Urtikaria und Angioödem: Akutversorgung, ACE-Hemmer-induziertes und arzneimittelinduziertes Angioödem

Zusammenfassung

Urtikaria bezeichnet Quaddeln (Nesselausschlag), Angioödeme oder beides. Nach der Dauer wird sie in akut (höchstens 6 Wochen) und chronisch (mehr als 6 Wochen) eingeteilt, nach dem Auslöser in eine spontane und eine induzierbare Form [1]. Die wichtigste Frage in der Akutphase ist der Mechanismus hinter einem Angioödem. Das histaminvermittelte Angioödem hat oft, aber nicht immer Quaddeln und Juckreiz, klingt innerhalb von ein bis zwei Tagen ab und spricht auf Antihistaminika, Kortikosteroide und Adrenalin an. Das bradykininvermittelte Angioödem (ACE-Hemmer, hereditärer oder erworbener C1-Inhibitor-Mangel) verläuft üblicherweise ohne Quaddeln, dauert 2-5 Tage und wird durch die Standardbehandlung nicht beeinflusst [3, 4].

Der Atemweg bestimmt die Versorgungsstufe. Schwellungen von Zunge, weichem Gaumen, Pharynx oder Larynx erfordern eine fiberoptische Beurteilung, frühzeitig einen Anästhesisten und Überwachung, und eine frühe kontrollierte Intubation ist sicherer als eine spät erforderliche Notfallintubation [4, 19]. Adrenalin 0,3-0,5 mg intramuskulär wird bei Anaphylaxie und bei bedrohtem Atemweg gegeben, auch wenn der Mechanismus unklar ist. Beim bradykininvermittelten Angioödem ist die Wirkung schlechter, Adrenalin ist jedoch nicht kontraindiziert [4, 45].

ACE-Hemmer verursachen bei 0,1-0,7 Prozent der Behandelten ein Angioödem [4, 7]. Alle ACE-Hemmer werden abgesetzt, und Neprilysinhemmer werden vermieden [41, 46]. Icatibant war in einer kleinen Studie besser als Prednisolon plus Clemastin (Median 8,0 gegenüber 27,1 Stunden, 27 Patienten) [14], in zwei späteren randomisierten Studien jedoch nicht besser als Placebo [15, 16], und die zugelassene Indikation des Präparats ist das hereditäre Angioödem [40]. Sartane (Angiotensinrezeptorblocker, ARB) haben ein geringeres Risiko als ACE-Hemmer, Rezidive kommen aber bei einem kleinen Anteil vor [12, 13].

Bei der chronischen spontanen Urtikaria bestehen die Stufen aus H1-Antihistaminika der zweiten Generation in Standarddosis, bis zur vierfachen Dosis, Omalizumab 300 mg subkutan alle 4 Wochen und anschließend Remibrutinib, Dupilumab oder Ciclosporin [1]. Kortison wird höchstens 10 Tage bei akuter Verschlechterung gegeben und nie als Langzeitbehandlung [1]. Die Krankheitsaktivität wird mit dem Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS7) und die Kontrolle mit dem Urtikaria-Kontrolltest (UCT) verfolgt, wobei 12 oder mehr von 16 Punkten eine gut kontrollierte Erkrankung bedeuten [1].

Hintergrund und Definitionen

Quaddel und Angioödem

Urtikaria ist definiert als das Auftreten von Quaddeln, Angioödemen oder beidem. Die Unterscheidung zwischen den beiden Hautbefunden ist klinisch nützlich, da sie widerspiegelt, welche Gewebeebene betroffen ist [1].

Unterschiede zwischen Quaddel und Angioödem, zusammengestellt nach der internationalen Urtikaria-Leitlinie [1] und dem Konsensusdokument zum Angioödem [4].

Das Angioödem ist nicht eindrückbar und vorübergehend, wodurch es sich vom gewöhnlichen Ödem unterscheidet, das eindrückbar, lageabhängig und persistierend ist [4]. Mehr als die Hälfte derjenigen, die jemals eine Urtikaria haben, geben auch ein Angioödem an [1].

Klassifikation

Die Urtikaria wird nach zwei Achsen klassifiziert: Dauer (akut oder chronisch) und danach, ob definierte Auslöser vorliegen (induzierbar oder spontan). Akute Urtikaria sind Quaddeln, Angioödeme oder beides über höchstens 6 Wochen. Chronische Urtikaria dauert mehr als 6 Wochen, entweder mit täglicher oder nahezu täglicher Aktivität oder mit wiederkehrenden Schüben [1]. Mehrere Subtypen können bei demselben Patienten vorkommen und sprechen dann manchmal unabhängig voneinander auf die Behandlung an [1].

Chronische Urtikaria nach der Leitlinie von 2026 [1].

Zustände, die Quaddeln oder Angioödeme verursachen können, aber nicht als Urtikaria gelten, sind die urtikarielle Vaskulitis, die kutane Mastozytose und die indolente systemische Mastozytose mit Hautbeteiligung, das Mastzellaktivierungssyndrom, autoinflammatorische Syndrome (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome, Schnitzler-Syndrom) und das bradykininvermittelte Angioödem [1]. Die urtikarielle Vaskulitis wird in Urtikarielle Vaskulitis: Diagnostik und Behandlung beschrieben und die Mastozytose in Mastozytose: Diagnostik und Behandlung.

Die internationale Leitlinie wurde 2022 veröffentlicht [2] und 2026 überarbeitet [1]. Der folgende Text folgt der Version von 2026, sofern nichts anderes angegeben ist.

Häufigkeit

Laut Leitlinie erkrankt bis zu jeder fünfte Mensch irgendwann im Leben an Urtikaria, und die Häufigkeit hat zugenommen [1]. Die Krankheitslast bei chronischer Urtikaria ist erheblich: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei CSU wurde als vergleichbar mit der bei rheumatoider Arthritis oder insulinbehandeltem Diabetes eingestuft, und Angst, Depression, Schlafstörungen und sexuelle Funktionsstörungen sind häufige Folgen [1]. Schwedische Inzidenzzahlen für Angioödem und Urtikaria fehlen in den Quellen, die diesem Artikel zugrunde liegen.

In der Akutmedizin ist das Angioödem eine häufige und ernste Präsentation. In zwei US-amerikanischen Materialien waren etwa 30 Prozent der erwachsenen Angioödem-Patienten in der Notaufnahme von einem ACE-Hemmer-induzierten Angioödem betroffen, und im einen Material wurden 11 Prozent von ihnen auf die Intensivstation (ITS) aufgenommen [4].

Pathophysiologie

Mastzellgetriebene Urtikaria und histaminvermitteltes Angioödem

Urtikaria ist im Wesentlichen eine mastzellgetriebene Erkrankung. Aktivierte Mastzellen setzen Histamin und Plättchen-aktivierenden Faktor frei, was Juckreiz durch sensorische Nervenstimulation, Vasodilatation (Rötung) und Chemotaxis von Entzündungszellen verursacht [1]. Die Auslöser sind heterogen. Neben der IgE-vermittelten Aktivierung können Mastzellen über andere Rezeptoren aktiviert werden, unter anderem den Mas-verwandten G-Protein-gekoppelten Rezeptor X2 (MRGPRX2), und T-Zellen, B-Zellen, Eosinophile, Neutrophile, Basophile und sensorische Nerven tragen zum Krankheitsbild bei [1]. MRGPRX2 wird von mehreren Arzneimitteln aktiviert (basische Sekretagoga) und erklärt einen Teil der pseudoallergischen Arzneimittelreaktionen [27].

Bei der CSU ist die Autoimmunität zentral: IgE-Autoantikörper gegen körpereigene Antigene (Typ I) oder mastzellgerichtete aktivierende IgG-Autoantikörper (Typ IIb). Typ IIb wird mit erhöhtem CRP, niedrigen Eosinophilen- und Basophilenwerten, niedrigem Gesamt-IgE und erhöhtem IgG gegen Thyreoperoxidase (TPO) in Verbindung gebracht, die diagnostische Genauigkeit dieser Marker ist jedoch nicht geprüft, und Grenzwerte können vorgeschlagen, aber für die Endotypisierung nicht empfohlen werden [1].

Bradykininvermitteltes Angioödem

Bradykinin ist ein vasoaktives Peptid, das von mehreren Enzymen abgebaut wird. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE, Kininase II) baut Bradykinin normalerweise ab, und die Hemmung von ACE führt zur Akkumulation von Bradykinin, was die Haupterklärung für das ACE-Hemmer-induzierte Angioödem ist [7]. Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) und Neprilysin sind ebenfalls am Abbau von Bradykinin und Substanz P beteiligt, und ihre Hemmung kann daher das Risiko erhöhen, insbesondere in Kombination mit ACE-Hemmern [21, 22]. Beim hereditären und erworbenen Angioödem mit C1-Inhibitor-Mangel ist die Bradykininbildung gesteigert, statt dass der Abbau vermindert ist [4]. Das Ödem ist daher nicht histaminvermittelt, und Antihistaminika, Kortikosteroide und Adrenalin haben keine vorhersagbare Wirkung [4].

Vergleich der beiden Mechanismen nach Konsensusdokumenten zum Angioödem [3, 4, 46].

Laut einigen Studien haben höchstens die Hälfte der Patienten mit histaminvermitteltem Angioödem gleichzeitig Quaddeln [4], sodass das Fehlen von Quaddeln die Mechanismen schlecht unterscheidet. Langsame Entwicklung, abdominelle Symptome, ACE-Hemmer in der Anamnese und ausbleibende Wirkung von Antihistaminika wiegen schwerer. Umgekehrt kann ein idiopathisches Angioödem, das gegen Antihistaminika refraktär ist, manchmal bradykininvermittelt sein, die Evidenz ist jedoch schwach, und eine für das hereditäre Angioödem vorgesehene Behandlung ist beim idiopathischen Angioödem nicht etabliert [4].

Klinisches Bild

Akute Urtikaria

Die akute Urtikaria ist selbstlimitierend und folgt oft auf einen Infekt der oberen Atemwege, einschließlich COVID-19. Ein Teil der Fälle geht in eine chronische spontane Urtikaria über [1]. Weitere Auslöser sind Nahrungsmittel bei Sensibilisierten und Arzneimittelüberempfindlichkeit (insbesondere NSAR). Verzögerte Reaktionen Stunden nach rotem Fleisch können Alpha-Gal sein, siehe Fleischallergie: Diagnostik und Management. In der Mehrzahl der Fälle bleibt die Ursache unbekannt [1].

Quaddeln, die länger als einen Tag an derselben Stelle bestehen, sollen den Verdacht auf eine urtikarielle Vaskulitis wecken [1]. Generalisierter Juckreiz ohne Hautveränderungen wird gemäß Juckreiz: Ursachen und Abklärung abgeklärt.

Chronische spontane Urtikaria

Die CSU verursacht Quaddeln, Angioödeme oder beides über mehr als 6 Wochen ohne definierten physikalischen Auslöser. Der Verlauf fluktuiert, und Schübe können nach Monaten oder Jahren der Remission wiederkehren [1]. Häufige Folgezustände und Komorbiditäten sind chronische induzierbare Urtikaria, Autoimmunerkrankungen, metabolisches Syndrom, Allergien, Angst und Depression, und spätere Studien haben einen Zusammenhang mit erhöhter Mortalität gezeigt, vor allem Suizid, der wahrscheinlich mit der Komorbidität zusammenhängt [1]. Vorhandensein eines Angioödems, erhöhtes CRP und gleichzeitige induzierbare Urtikaria sind mit längerer Krankheitsdauer und schlechterem Ansprechen auf Antihistaminika verbunden [1]. Bis zu einem Drittel erlebt Stress als verschlechternden Faktor [1].

ACE-Hemmer-induziertes Angioödem

Die Schwellung betrifft meist Lippen, Zunge, Gesicht und obere Atemwege und kann von einem intestinalen Ödem mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall begleitet sein [7, 41]. Der Anfall dauert üblicherweise 48-72 Stunden [7]. Quaddeln und Juckreiz fehlen typischerweise [46].

Der Beginn kann zu jedem Zeitpunkt erfolgen. Das Risiko ist früh am größten: In einer randomisierten Enalapril-Studie mit 12 557 Hypertonie-Patienten betrug die Inzidenz 3,6 pro 1 000 Patienten und Monat nach Beginn und sank auf 0,4 [8]. Ein Angioödem kann jedoch auch nach mehrjähriger Behandlung auftreten [8, 45, 46]. Die Häufigkeit variiert zwischen den Studien:

Die Inzidenz ist bei Herzinsuffizienz höher als bei Hypertonie oder koronarer Herzkrankheit ohne Herzinsuffizienz [10]. Risikofaktoren:

Risikofaktoren für das ACE-Hemmer-induzierte Angioödem. Die Odds Ratios (OR) stammen aus einer prospektiven randomisierten Studie mit adjudizierten Fällen [8].

Differenzialdiagnosen

Die Differenzialdiagnosen eines isolierten Angioödems ohne Quaddeln umfassen laut Leitlinie das durch ACE-Hemmer oder Gliptine verursachte bradykininvermittelte Angioödem und das hereditäre Angioödem [1]. Eine Hypothyreose kann eine myxödemartige Gesichtsschwellung verursachen, siehe Hypothyreose.

Abklärung

Akute Urtikaria

Die akute Urtikaria erfordert in der Regel keine Abklärung über eine sorgfältige Anamnese hinaus. Die Leitlinie rät ausdrücklich von routinemäßigen diagnostischen Maßnahmen ab [1]. Die Anamnese soll kürzliche Infekte, Arzneimittel (NSAR, Acetylsalicylsäure, ACE-Hemmer, ARB, Antibiotika, Naturheilmittel), Nahrungsmittel und Kofaktoren wie Alkohol, körperliche Anstrengung, NSAR, Stress und Infektion umfassen [1, 45]. Ausnahme ist der Verdacht auf eine Nahrungsmittelallergie bei Sensibilisierten oder eine Arzneimittelüberempfindlichkeit, vor allem gegen NSAR, wo Allergietests und Provokation den Kausalzusammenhang bestätigen und sichere Alternativen finden können [1]. Bei Infektverdacht sind CRP und Blutstatus angezeigt [45]. Siehe Allergiediagnostik.

Angioödem ohne Quaddeln

Es gibt keinen Akuttest, der das histamin- vom bradykininvermittelten Angioödem in Echtzeit unterscheidet. Das Ergebnis von C4 und Tryptase liegt erst nach dem Entscheidungsfenster vor, während einer Attacke entnommene Proben sind aber bei der Nachsorge wertvoll [4].

Das Akutlabor sollte die Behandlung nicht verzögern. Bei Patienten mit erster Angioödem-Attacke, ausbleibender Wirkung von Antihistaminika und Kortikosteroiden und familiärer Belastung ist die fachärztliche Nachsorge wichtig, da der Patient ein hereditäres Angioödem haben kann [4].

Tryptase

Tryptase ist der am häufigsten verwendete Biomarker bei Verdacht auf Anaphylaxie. Die EAACI schlägt vor, dass eine Blutprobe für Tryptase zur späteren Messung entnommen wird [5]. Die Probe wird 1-4 Stunden nach Symptombeginn entnommen und mit dem Basalwert verglichen, und die am häufigsten angewandte Interpretation ist 20 Prozent plus 2 µg/L über dem Basalniveau [6]. Basale Tryptase kann bei systemischer Mastozytose, hereditärer Alpha-Tryptasämie und myeloischen Erkrankungen erhöht sein und ist für sich weder ein Hinweis auf Mastzellaktivierung noch ein sicheres Risikomaß [6]. Siehe Anaphylaxie und akute allergische Reaktionen für das Probenentnahmeschema.

Abklärung bei chronischer spontaner Urtikaria

Ziel ist es, die Diagnose zu bestätigen und Differenzialdiagnosen auszuschließen, nach Ursachen und verschlechternden Faktoren zu suchen, Komorbidität und Folgen zu identifizieren, Prädiktoren für Verlauf und Therapieansprechen zu beurteilen sowie die Krankheitsaktivität zu verfolgen [1].

Von umfassendem Screening nach Ursachen wird abgeraten [1]. Persistierende Quaddeln ohne Angioödem sollen eine Abklärung hinsichtlich urtikarieller Vaskulitis und autoinflammatorischer Syndrome nach sich ziehen. Ein alleiniges Angioödem soll eine Abklärung hinsichtlich bradykininvermittelter Formen nach sich ziehen [1].

Messinstrumente

Die tägliche Dokumentation des UAS über einen Monat gibt Einblick in Fluktuationen und verschlechternde Faktoren wie NSAR-Einnahme [1]. Bei UCT 12-15 kann dennoch eine Aufwärtsanpassung der Behandlung nötig sein, und ein monatliches UAS-Tagebuch erfasst kurze Schübe auch bei bestandenem UCT [1]. Siehe den Rechner Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS).

Akutversorgung

flowchart TD
A["Urtikaria oder Angioödem<br>bei akuter Vorstellung"] --> B["Zeichen einer Anaphylaxie<br>oder bedrohter Atemweg?<br>Stridor, Heiserkeit, Dyspnoe,<br>Hypotonie, Zungenschwellung"]
B -->|Ja| C["Alarmieren, ABCDE,<br>Adrenalin 0,3-0,5 mg<br>intramuskulär bei<br>Anaphylaxie oder bedrohtem<br>Atemweg"]
B -->|Nein| D["Quaddeln oder Juckreiz<br>vorhanden?"]
D -->|Ja| E["Histaminvermittelt:<br>Antihistaminikum der zweiten<br>Generation, kurze<br>Kortisonkur erwägen"]
D -->|Nein| F["Angioödem ohne Quaddeln:<br>ACE-Hemmer, ARB,<br>Sacubitril, Gliptin<br>oder hereditäre Ursache?"]
F -->|Ja| G["Arzneimittel absetzen.<br>C4 und Tryptase abnehmen.<br>Adrenalin bei bedrohtem Atemweg<br>oder unklarer Ursache.<br>Icatibant außerhalb<br>der Zulassung erwägen"]
F -->|Nein| H["Unklare Ursache:<br>Adrenalin bei Zeichen von<br>Anaphylaxie oder Atemwegs-<br>beteiligung, Antihistaminikum<br>und Kortison als Ergänzung.<br>C4 abnehmen"]
C --> I["Zunge, weicher Gaumen,<br>Pharynx oder Larynx<br>betroffen?"]
E --> I
G --> I
H --> I
I -->|Ja| J["Fiberoptische Laryngoskopie,<br>Anästhesist,<br>Intensivmedizin, Wach-<br>intubation bei bedrohtem<br>Atemweg"]
I -->|Nein| K["Beobachtung über einige Stunden,<br>Absetzen des Arzneimittels,<br>Nachsorge"]

Abbildung: Akutversorgung bei Urtikaria und Angioödem. Anaphylaxie und Atemwegsbedrohung haben Vorrang vor der ätiologischen Abklärung [4, 5, 45].

Atemwegsbeurteilung

Das Atemwegsödem ist die führende Todesursache beim Angioödem, und daher bestimmt der Atemweg Versorgungsstufe und Tempo vor allem anderen [4]. Die Beurteilung beruht darauf, frühe Zeichen zu erfassen, vor allem Stimmveränderung, Heiserkeit und Stridor. Die Beteiligung verschiedener Schleimhäute kann zufällig und unzusammenhängend sein, sodass ein Lippen- oder Gesichtsödem eine Schwellung im Larynx nicht ausschließt [4]. Wer eine Schwellung von Lippen, Zunge, weichem Gaumen oder Pharynx oder Beschwerden der oberen Atemwege hat, profitiert von einer flexiblen fiberoptischen Laryngoskopie zur Beurteilung von Zungengrund und Larynx [4]. Die Radiologie trägt wenig bei und verzögert [4]. Pulsoxymetrie und Kapnographie fallen spät ab und dürfen bei Verdacht auf Atemwegsbedrohung nicht ausschlaggebend sein [4].

Das Risiko lässt sich grob nach Lokalisation mit Ishoos Stadieneinteilung abschätzen. Das System wurde retrospektiv entwickelt (93 Episoden bei 80 Patienten), ist nicht validiert und setzt eine Laryngoskopie voraus [4, 19].

Ishoos Stadieneinteilung des Atemwegsrisikos beim Angioödem [19].

Stadium I und II können laut Konsensusdokument in der Ambulanz oder auf der Normalstation überwacht werden. Eine Schwellung an mehr als drei von sechs Stellen (Lippen, vordere Zunge, Mundboden, weicher Gaumen, Zungengrund, Larynx) spricht gegen ambulante Versorgung, und wer Atembeschwerden hat oder einen Atemwegseingriff benötigt, wird auf der ITS versorgt [4]. Bei leichtem bis mäßigem Angioödem ist oft eine Entlassung innerhalb eines Tages möglich, für eine feste Beobachtungszeit fehlt jedoch die Evidenz [4].

Die Leitlinie zur Wachintubation begrenzt die Anzahl der Versuche auf drei, mit einem vierten durch einen erfahreneren Operateur, und empfiehlt eine zweistufige Kontrolle (sichtbarer Tubus durch die Stimmbänder oder trachealer Lumenverlauf sowie Kapnographie), bevor die Anästhesie eingeleitet wird [50].

Histaminvermitteltes Angioödem und akute Urtikaria

Die Erstlinienbehandlung ist ein H1-Antihistaminikum der zweiten Generation. Ältere sedierende Antihistaminika werden bei Urtikaria wegen Sedierung, anticholinerger Effekte und dokumentierter schwerwiegender Nebenwirkungen nicht als Erstwahl empfohlen und sollen bei Kindern im Allgemeinen nicht verwendet werden [1]. Kortikosteroide werden als kurze Kur bei akuter Urtikaria und akuter Verschlechterung einer chronischen Urtikaria gegeben, höchstens 10 Tage, randomisierte Studien fehlen jedoch [1]. Adrenalin ist die Erstlinienbehandlung bei Anaphylaxie, Atemwegsschwellung und Hypotonie [4, 5]. Adrenalin wird bei nicht lebensbedrohlichem Angioödem ohne Atemwegsbeteiligung nicht gegeben [4]. Ist die Ursache unklar, wird Adrenalin bei Zeichen von Anaphylaxie oder Atemwegsbeteiligung gegeben, mit Antihistaminikum und Kortikosteroid als Ergänzung [4].

Kortison kann Adrenalin nicht ersetzen, da die Wirkung erst nach Stunden eintritt [4]. H2-Blocker haben in der Akutphase begrenzte Unterstützung [4], und die Leitlinie kann eine Kombination aus H1- und H2-Antihistaminikum bei chronischer Urtikaria weder empfehlen noch davon abraten [1]. Von der Kombination verschiedener H1-Antihistaminika wird abgeraten, die Dosiserhöhung eines Präparats wird bevorzugt [1]. Siehe Glukokortikoide bei Erwachsenen für Nebenwirkungen und Kurzzeitbehandlung.

Bradykininvermitteltes Angioödem

Die Behandlung hat drei Teile: den Atemweg sichern, die Ursache beseitigen und Arzneimittel gegen die Bradykininwirkung geben. Antihistaminika, Kortikosteroide und Adrenalin sind unzureichend, aber nicht schädlich, und wenn die Ursache unklar ist, wird bei Zeichen von Anaphylaxie oder Atemwegsbeteiligung Adrenalin gegeben, gefolgt von Antihistaminikum und Kortikosteroid, da eine Anaphylaxie nicht ausgeschlossen werden kann [4]. Siehe Anaphylaxie: Kurzanleitung zur Akutversorgung. Bei Verdacht auf hereditäres Angioödem oder erworbenen C1-Inhibitor-Mangel, wo die Fehldiagnose das größte Risiko ist, werden C1-Inhibitor oder Icatibant gemäß der Leitlinie zum hereditären Angioödem gegeben [36, 40], und ACE-Hemmer sind kontraindiziert [40].

Icatibant (Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist) ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung akuter Attacken des hereditären Angioödems mit C1-Inhibitor-Mangel: 30 mg als eine subkutane Injektion, bei unzureichender Wirkung eine zweite Injektion nach 6 Stunden, höchstens drei Injektionen pro 24 Stunden [40]. Die Fachinformation nennt das ACE-Hemmer-induzierte Angioödem nicht als Indikation und gibt an, dass ACE-Hemmer beim hereditären Angioödem kontraindiziert sind [40]. Das Behandlungshandbuch der Region Stockholm nennt Icatibant 30 mg subkutan als mögliche Behandlung [45].

Randomisierte Studien zu Icatibant beim ACE-Hemmer-induzierten Angioödem. Die Endpunkte unterscheiden sich, und die Studien sind nicht direkt vergleichbar.

Eine Metaanalyse von drei randomisierten Studien (179 Patienten) fand eine mittlere Differenz von minus 7,77 Stunden für die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung (95-%-Konfidenzintervall minus 25,18 bis plus 9,63) und keinen signifikanten Unterschied [18]. Die Unterschiede zwischen den Studien können auf den Komparator (in der Baş-Studie erhielt die Kontrollgruppe eine hohe Kortisondosis ohne bekannte Wirkung, während Placebo in der CAMEO-Studie bedeutete, dass alle die Standardversorgung erhielten), auf die Zeit vom Beginn bis zur Behandlung und auf die Patientenpopulation zurückzuführen sein. Es wurde vorgeschlagen, dass die Wirkung bei weißen besser sein könnte als bei schwarzen Patienten [7]. Aufgrund der verfügbaren Evidenz kann Icatibant in Einzelfällen mit bedrohtem Atemweg als Behandlung außerhalb der zugelassenen Indikation in Absprache mit einem Spezialisten erwogen werden, eine sichere Unterstützung für die routinemäßige Anwendung gibt es jedoch nicht. Die Maßnahme darf Atemwegsmaßnahmen nie verzögern.

Nach der Akutphase

Bei Patienten mit ACE-Hemmer-induziertem Angioödem soll der ACE-Hemmer abgesetzt und die Patientenakte mit einem Warnhinweis versehen werden [46]. Wenn die Ursache unklar ist und die erste Attacke schlecht auf Antihistaminikum und Kortikosteroid ansprach, soll der Patient fachärztlich nachverfolgt werden [4]. Bei der Entlassung sollte der Patient Zugang zu einer Behandlung bei Rezidiv haben. Bei Angioödem unklarer Ursache schlägt das Konsensusdokument einen Adrenalin-Autoinjektor vor, bis ein Spezialist die Diagnose gestellt hat [4]. Bei gesicherter ACE-Hemmer-Ursache ist das Absetzen die Hauptmaßnahme [4]. Eine vermutete Arzneimittelnebenwirkung, zum Beispiel ein ACE-Hemmer-induziertes Angioödem, wird gemäß der Aufforderung in den Fachinformationen an die schwedische Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) gemeldet [38, 47]. Das Handbuch der Region Stockholm nennt die Überweisung an die Hausarztpraxis (vårdcentral) zur Nachsorge, an einen Allergologen bei Verdacht auf Arzneimittel-, Nahrungsmittel- oder Insektengiftallergie und an einen Dermatologen bei chronischer Urtikaria [45].

ACE-Hemmer-induziertes Angioödem: Maßnahmen nach der Episode

Absetzen und Rezidivrisiko

Alle ACE-Hemmer (Enalapril, Ramipril und übrige) werden abgesetzt [4, 46]. Eine Fortsetzung der Behandlung ist mit hohem Rezidivrisiko verbunden: In einer Kohorte aus Tennessee Medicaid lag die Rezidivrate bei 18,7 pro 100 Patientenjahre bei fortgesetztem ACE-Hemmer gegenüber 1,8 pro 100 Patientenjahre nach Absetzen (P = 0,001), und Ärzte führten wiederholte Attacken trotz mehrerer Rezidive auf andere Ursachen zurück [11]. Ein Angioödem kann noch Wochen nach dem Absetzen wiederkehren, da ACE im Gewebe noch eine Zeit lang nach Absetzen des Arzneimittels gehemmt sein kann [46], und das Konsensusdokument gibt an, dass das Risiko für ein erneutes Angioödem viele Wochen bestehen bleibt [4]. In der dänischen Kohorte hatte die fortgesetzte ACE-Hemmer-Anwendung ein adjustiertes Risikoverhältnis von 1,45 (95-%-Konfidenzintervall 1,19-1,78) für ein Rezidiv [12].

Sartane und andere Alternativen

ARB beeinflussen ACE nicht direkt, und der Mechanismus hinter dem Angioödem bei ARB ist unklar [4]. Die Datenlage ist trotzdem relativ beruhigend.

Praktisch geht es bei der Wahl um die Grundindikation. Bei Hypertonie gibt es Alternativen wie Kalziumantagonisten (Amlodipin), siehe Hypertonie. Bei Herzinsuffizienz, diabetischer Nephropathie oder Proteinurie ist die RAAS-Hemmung von großem Wert, und ein Versuch mit ARB (Candesartan, Losartan) kann nach Abklingen der Episode erwogen werden, mit informierter Einwilligung und Nachsorge. Die Entscheidung sollte mit einem Spezialisten und nicht während einer laufenden akuten Episode getroffen werden. Da das Handbuch der Region Stockholm angibt, dass in der Akutphase sowohl ACE-Hemmer als auch ARB abgesetzt werden, und andere Quellen einen Wechsel danach zulassen, besteht hier eine Wissenslücke, die unter den strittigen Punkten beschrieben wird.

Sacubitril/Valsartan, Aliskiren und Gliptine

Sacubitril/Valsartan ist bei bekanntem früherem Angioödem im Zusammenhang mit ACE-Hemmer oder ARB sowie bei hereditärem und idiopathischem Angioödem kontraindiziert, und die Kombination mit ACE-Hemmer ist kontraindiziert. Die Behandlung darf erst 36 Stunden nach der letzten ACE-Hemmer-Dosis begonnen werden [41]. In PARADIGM-HF wurde ein Angioödem bei 0,5 Prozent unter Sacubitril/Valsartan und 0,2 Prozent unter Enalapril berichtet, und bei schwarzen Patienten 2,4 bzw. 0,5 Prozent [41]. Adjudizierte bestätigte Fälle in der Doppelblindphase waren 19 (0,45 Prozent) unter Sacubitril/Valsartan und 10 (0,24 Prozent) unter Enalapril, die meisten leicht, fünf wurden stationär aufgenommen und keiner benötigte mechanische Atemwegsunterstützung [20]. Eine Metaanalyse von fünf randomisierten Studien (14 841 Patienten) fand OR 1,35 (0,45-4,1) [21]. Siehe Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz.

Direkte Renininhibitoren (Aliskiren) hatten in einer Kohorte ein Risikoverhältnis von 2,85 (1,34-6,04) im Vergleich zu Betablockern, jedoch mit sehr wenigen Ereignissen (sieben) [9].

DPP-4-Hemmer (Sitagliptin, Linagliptin und übrige) erhöhen das Risiko als Monotherapie wahrscheinlich nicht: In einer südkoreanischen Kohorte mit 1,4 Millionen Neuanwendern lag das Risikoverhältnis gegenüber anderen oralen Antidiabetika bei 0,99 (0,89-1,12), aber 99,1 Prozent verwendeten keinen ACE-Hemmer [23]. Eine Übersichtsarbeit gibt eine erhöhte Empfindlichkeit bei gleichzeitigem ACE-Hemmer an [24]. Bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmer und Gliptin sollte daher Vorsicht walten, siehe Antidiabetika außer Insulin.

Thrombolyse und ACE-Hemmer

Orolinguales Angioödem ist eine bekannte Komplikation von Alteplase beim ischämischen Schlaganfall und trat in einer spanischen Kohorte bei 7 von 512 Patienten (1,37 Prozent) auf [25]. Die Vorbehandlung mit ACE-Hemmer ist der wichtigste Risikofaktor, mit relativem Risiko 5,33 (95-%-Konfidenzintervall 3,07-9,26) in einer Metaanalyse, und weibliches Geschlecht, Hypertonie und Diabetes sind assoziiert [25]. Bereitschaft für Atemwegsmaßnahmen und schnelle Behandlung der Schwellung gehören daher zur Überwachung nach Thrombolyse, siehe Akuter Schlaganfall und Thrombolyse.

Arzneimittelinduzierte Urtikaria und Angioödem mit Histaminmechanismus

Arzneimittel verursachen Urtikaria und Angioödem über mehrere Mechanismen, mit unterschiedlichen Konsequenzen für Prognose und Wahl von Alternativen [1].

NSAR sind die häufigsten Arzneimittel, die die CSU verschlechtern: Bis zu einem Viertel der Patienten verschlechtert sich. Paracetamol und COX-2-Hemmer gelten als sicherer [1]. Das Karolinska Arzneimittelinformationszentrum beschreibt drei Reaktionstypen mit Angioödem, im Einklang mit der EAACI [26, 46]:

Der Bedarf an niedrig dosierter Acetylsalicylsäure als antithrombotische Behandlung muss nicht bedeuten, dass sie vermieden werden muss. Bei Patienten mit CSU, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure benötigen, schlägt die Leitlinie einen vierwöchigen Wechsel auf ein anderes antithrombotisches Mittel vor, um den Kausalzusammenhang zu beurteilen, mit Wiederaufnahme, falls die Symptome bestehen bleiben [1]. Eine routinemäßige Provokation erfolgt nicht, wenn die Anamnese eindeutig ist [1]. Bei Patienten ohne bekannte CSU, bei denen die Reaktion NSAR-induziert ist, gibt das Karolinska Arzneimittelinformationszentrum an, dass bei starker Indikation für niedrig dosierte Acetylsalicylsäure eine überwachte perorale Provokation oder Desensibilisierung erwogen werden kann, abgewogen gegen die Schwere der Reaktion und andere Behandlungsalternativen [46]. Siehe Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac und Paracetamol sowie Arzneimittelinduzierte Hautreaktionen für übrige Arzneimittelreaktionen der Haut.

Weitere häufige Auslöser in der Praxis

Die Patientenakte wird mit Arzneimittel, Reaktionstyp und zeitlichem Verlauf markiert, und bei Verdacht auf eine IgE-vermittelte oder unklare Reaktion erfolgt eine Überweisung an einen Allergologen, da Allergietests und Provokation den Kausalzusammenhang bestätigen und sichere Alternativen finden können [1].

Chronische spontane Urtikaria: Behandlung

Behandlungsziel und Prinzip

Ziel ist es, die Erkrankung zu behandeln, bis sie verschwunden ist, so wirksam und sicher wie möglich, mit fortlaufender vollständiger Kontrolle (UAS 0, UCT 16) und normalisierter Lebensqualität [1]. Das Prinzip lautet, so viel wie nötig und so wenig wie möglich zu behandeln, mit Auf- und Abwärtsanpassung je nach Verlauf und Neubewertung des Bedarfs an fortgesetzter oder anderer Behandlung alle 3 bis 6 Monate [1]. Auslöser und verschlechternde Faktoren werden angegangen, wo es möglich ist: NSAR werden bei denjenigen vermieden, die darauf reagieren, Stress wird thematisiert, chronische Infektionen werden behandelt, falls vorhanden (Helicobacter pylori sollte aus anderen Gründen behandelt werden, auch wenn die Wirkung auf die Urtikaria unsicher ist) [1]. Diagnostische Diäten (pseudoallergenarm oder histaminarm) dürfen 2-3 Wochen eingehalten werden und sollen eine wirksame Behandlung nicht verzögern, und eine Überdiagnostik der Histaminintoleranz sollte vermieden werden [1]. Siehe Dyspepsie, Ulkuskrankheit und Helicobacter-pylori-Infektion.

flowchart TD
A["Chronische spontane Urtikaria<br>UAS7 und UCT zu Beginn"] --> B["Stufe 1: H1-Antihistaminikum<br>der zweiten Generation in<br>Standarddosis täglich"]
B --> C["Unzureichende Kontrolle<br>nach etwa 2 Wochen?"]
C -->|Ja| D["Stufe 2: Dosiserhöhung bis zur<br>vierfachen Standarddosis"]
C -->|Nein| H["Fortsetzen. Neubewertung<br>alle 3 bis 6 Monate"]
D --> E["Unzureichende Kontrolle?"]
E -->|Ja| F["Stufe 3: Omalizumab 300 mg<br>subkutan alle 4 Wochen"]
E -->|Nein| H
F --> G["Unzureichende Kontrolle?"]
G -->|Ja| I["Stufe 4: Remibrutinib,<br>Dupilumab oder Ciclosporin<br>bei Facharztindikation"]
G -->|Nein| H

Abbildung: Behandlungsalgorithmus bei chronischer spontaner Urtikaria nach der internationalen Leitlinie [1].

Stufe 1 und 2: H1-Antihistaminika der zweiten Generation

Empfohlen wird als Erstlinienbehandlung bei allen Formen der Urtikaria ein modernes H1-Antihistaminikum der zweiten Generation, das bei CSU regelmäßig und nicht bei Bedarf eingenommen werden soll [1]. Bilastin, Cetirizin, Desloratadin, Ebastin, Fexofenadin, Levocetirizin, Loratadin, Mizolastin und Rupatadin wurden bei Urtikaria untersucht, und die Leitlinie kann kein einzelnes Präparat gegenüber anderen empfehlen [1]. Die antihistaminerge Wirkung wird innerhalb einer Woche erreicht, und weiterer Nutzen ist danach bei gleichbleibender Dosis nicht zu erwarten [1]. Die Omalizumab-Studien verlangten mindestens 2 Wochen vorherige Antihistaminika-Behandlung [37].

Bei unzureichender Kontrolle wird vor anderen Arzneimitteln eine Dosiserhöhung bis zur vierfachen Standarddosis empfohlen, was außerhalb der zugelassenen Dosierung liegt und dem Patienten erklärt werden soll [1]. Von mehr als der vierfachen Dosis wird abgeraten, da dies nicht geprüft ist [1]. Die Dosiserhöhung eines Präparats wird der Kombination mehrerer vorgezogen [1]. In einer randomisierten Studie mit 80 Patienten mit schwer behandelbarer chronischer Urtikaria wurden 13 unter 5 mg symptomfrei, und die Dosiserhöhung auf 10 und 20 mg Levocetirizin oder Desloratadin ergab zusätzliche Besserung, ohne vermehrte Sedierung. Ungefähr 75 Prozent sprachen auf höhere als konventionelle Dosen an [29].

Standarddosen nach der jeweiligen Fachinformation oder Studie. Die vierfache Dosis ist als das Vierfache der Standarddosis berechnet [1]. Die Dosis wird bei eingeschränkter Nierenfunktion angepasst, siehe Fachinformation.

Ältere sedierende Antihistaminika sollen nicht als Standardbehandlung verwendet werden [1]. Die Leitlinie vermerkt einen Signalbefund zum Demenzrisiko mit kumulativer Dosis von Antihistaminika in einer taiwanesischen Registerstudie, beurteilt aber, dass dies die Nutzen-Risiko-Bewertung für Antihistaminika der zweiten Generation bei CSU nicht ändert [1].

Stufe 3: Omalizumab

Omalizumab (Anti-IgE) war lange das einzige zugelassene Zusatzmedikament bei antihistaminrefraktärer CSU. Remibrutinib (Erwachsene) und Dupilumab (Anti-IgE-naiv, ab 2 Jahren) haben nun eine EU-Zulassung [38, 39], während Omalizumab dasjenige ist, das ab 12 Jahren unabhängig von vorheriger Anti-IgE-Behandlung eine Indikation hat [37, 39]. Die Indikation ist die Zusatzbehandlung bei CSU bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf H1-Antihistaminika. Die Dosis beträgt 300 mg subkutan alle 4 Wochen, als eine Injektion zu 300 mg oder zwei zu 150 mg, unabhängig von IgE und Körpergewicht [1, 37]. Der Bedarf an fortgesetzter Behandlung soll regelmäßig überprüft werden [37]. Die Behandlung soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Zustands begonnen werden [37].

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren in den Studien selten, anaphylaktische Reaktionen können jedoch auch nach langer Behandlungsdauer auftreten. Die meisten entstehen innerhalb von 2 Stunden nach der Injektion, einige später als 2 und sogar später als 24 Stunden, und die Mehrzahl trat innerhalb der ersten drei Dosen auf. Die ersten drei Dosen sollen daher von medizinischem Personal oder unter dessen Aufsicht gegeben werden. Patienten ohne bekannte Anaphylaxie können ab der vierten Dosis die Injektion selbst oder durch eine nahestehende Person erhalten, wenn der Arzt dies für angemessen hält [37]. Schwangerschaftsdaten (300-1 000 Schwangerschaften) zeigen keine Hinweise auf Fehlbildungen oder fetale und neonatale Toxizität, und die Behandlung kann in der Schwangerschaft erwogen werden, wenn klinisch notwendig [37]. Die Leitlinie gibt an, dass die Dosiserhöhung auf 600 mg oder ein 2-Wochen-Intervall durch Studien gestützt wird, aber außerhalb der zugelassenen Dosierung liegt, und dass nach 3 Monaten vollständiger Kontrolle das Intervall verlängert werden kann, bis die ersten Quaddeln wiederkehren [1].

Stufe 4: Remibrutinib, Dupilumab und Ciclosporin

Die Leitlinie schlägt Remibrutinib als Zusatz bei CSU vor, die auf hohe Antihistaminika-Dosen nicht anspricht, besonders wenn weder vierfaches Antihistaminikum noch Omalizumab geholfen haben, und schlägt Dupilumab in gleicher Weise vor (beide mit schwacher Empfehlung) [1]. Remibrutinib wurde im September 2025 von der FDA zugelassen [1], und das Arzneimittel hat auch eine EU-Zulassung [38]. Ciclosporin hat trotz der Nebenwirkungen eine bessere Nutzen-Risiko-Bilanz als eine Langzeitbehandlung mit Kortison [1]. Verfügbarkeit und Erstattung von Omalizumab, Remibrutinib und Dupilumab in Schweden ändern sich oft; der aktuelle Status ist bei TLV, bei der schwedischen Arzneimittelbehörde Läkemedelsverket und bei der Arzneimittelkommission der Region zu prüfen.

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Anteil mit gut kontrollierter Erkrankung (UAS7 6 oder niedriger) in Woche 12. Die Studien haben unterschiedliche Populationen und Hintergrundbehandlung und sind nicht direkt vergleichbar: ASTERIA I schloss Patienten ein, die unter zugelassener Antihistaminika-Dosis symptomatisch waren, die REMIX-Studien Patienten, die nach Antihistaminika der zweiten Generation symptomatisch waren [31, 33].

Übrige Behandlungen

Leukotrienantagonisten haben eine niedrige Evidenzlage, und vor Montelukast wurde wegen neuropsychiatrischer Nebenwirkungen gewarnt, vor allem in den ersten Tagen bis Wochen (Montelukast) [1]. Topische Kortikosteroide sind bei Urtikaria nicht nützlich [1]. H2-Antagonisten, Hydroxychloroquin, Methotrexat und Dapson sind im Algorithmus der Leitlinie nicht mehr enthalten, können aber dort eine Rolle haben, wo Kostengründe einschränken [1]. Tranexamsäure (Tranexamsäure), Natriumcromoglicat, Nifedipin bei Dermographismus, Colchicin und Indometacin bei verzögerter Druckurtikaria haben sich in doppelblinden placebokontrollierten Studien als unwirksam erwiesen und werden nicht empfohlen [1]. Plasmapherese kann bei schwer kranken autoantikörperpositiven Patienten eine vorübergehende Wirkung haben [1]. UV-Behandlung kann bei CSU und symptomatischem Dermographismus zusätzlich zum Antihistaminikum erfolgen, unter Berücksichtigung der Karzinogenität [1].

Systemische Kortikosteroide werden als Rescue-Behandlung bei akutem Schub eingesetzt, 20-50 mg Prednisonäquivalent täglich, höchstens 10 Tage [1]. Von einer Langzeitanwendung wird dringend abgeraten, da Dosen dieser Größenordnung Nebenwirkungen verursachen [1].

Kinder und Schwangerschaft

Bei Kindern wird derselbe Algorithmus mit Vorsicht empfohlen, ausgehend von Zulassung, Erfahrung sowie gewichts- und altersangepasster Dosierung. Antihistaminika der zweiten Generation sind die Erstwahl. Bilastin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin, Levocetirizin, Loratadin und Rupatadin haben dokumentierte Wirkung und Sicherheit in der pädiatrischen Population, während ältere Antihistaminika nicht als Erstlinienbehandlung empfohlen werden [1]. Omalizumab ist ab 12 Jahren zugelassen [37], und Dupilumab hat eine EU-Zulassung ab 2 Jahren [39]. Bei Anaphylaxie oder bedrohtem Atemweg ist die Adrenalindosis gewichtsbasiert, 0,01 mg/kg intramuskulär und höchstens 0,5 mg [4].

In Schwangerschaft und Stillzeit gelten dieselben Prinzipien. Die Leitlinie schlägt Loratadin (mit möglicher Extrapolation auf Desloratadin) und Cetirizin (mit möglicher Extrapolation auf Levocetirizin) als bevorzugt vor und rät von älteren Antihistaminika ab [1]. Eine Dosiserhöhung kann nur mit Vorsicht vorgeschlagen werden. Omalizumab wurde als sicher ohne Hinweise auf Teratogenität berichtet [1, 37]. Ciclosporin ist nicht teratogen, aber in Tiermodellen embryotoxisch und mit Frühgeburt und niedrigem Geburtsgewicht assoziiert [1].

Besondere Situationen

Nachsorge und Prognose

Die akute Urtikaria geht von selbst zurück, und die Erkrankung wird erst nach 6 Wochen als chronisch bezeichnet [1]. Bei CSU kann eine spontane Remission jederzeit eintreten, Schübe können aber nach Monaten oder Jahren wiederkehren [1]. Der Behandlungsbedarf wird alle 3 bis 6 Monate neu bewertet [1], und Schritte nach unten werden unter Berücksichtigung der Kosten unternommen [1]. Bei Omalizumab kann das Intervall verlängert werden, wenn drei Monate vollständige Kontrolle erreicht sind [1].

Fortbestehende Quaddeln nach 6 Wochen, Bedarf an Dosiserhöhung oder ein Angioödem geben Anlass zu einer dermatologischen oder allergologischen Beurteilung [45]. Patienten mit ACE-Hemmer-induziertem Angioödem sollen schriftliche Information erhalten, und das Arzneimittel soll in der Patientenakte mit einem Warnhinweis versehen werden [45, 46].

Strittige Punkte und Wissenslücken

• Icatibant beim ACE-Hemmer-induzierten Angioödem. Drei randomisierte Studien ergeben widersprüchliche Ergebnisse [14, 15, 16], und die Metaanalyse ist negativ [18]. Unterschiede bei Komparator, Zeit bis zur Behandlung und Ethnizität wurden diskutiert [7]. Das Präparat hat keine Indikation [40].
• ARB nach ACE-Hemmer-Angioödem. Dänische Registerdaten sind beruhigend [12], während ältere Metaanalysen 2-17 Prozent Rezidive angeben [13] und das Handbuch der Region Stockholm angibt, dass ACE-Hemmer und ARB abgesetzt werden [45]. Eine Abwägung gegenüber der Grundindikation ist erforderlich.
• Kortikosteroid und Antihistaminikum beim bradykininvermittelten Angioödem. Keine gezeigte Wirkung [7, 17], aber Standardmaßnahme, wenn die Ursache unklar ist [4].
• H2-Antagonisten. Die Leitlinie kann weder empfehlen noch abraten [1].
• Beobachtungszeit. Keine feste Zeit ist dokumentiert [4].
• Diät. Pseudoallergen- und histaminarme Kost hat keine verblindeten Studien [1].
• Platzierung von Remibrutinib und Dupilumab. Neu im Algorithmus mit kurzer Langzeitbeobachtung. Die Leitlinie vermerkt, dass für Dupilumab urtikariaspezifische Langzeitsicherheitsdaten fehlen [1].
• Schwedische Epidemiologie. Die Inzidenz von ACE-Hemmer-Angioödem und Urtikaria in der schwedischen Bevölkerung fehlt in den Quellen, die diesem Artikel zugrunde liegen.

Verfügbarkeit in Schweden

Icatibant (Firazyr) ist zugelassen für das hereditäre Angioödem mit C1-Inhibitor-Mangel, und die Anwendung beim ACE-Hemmer-Angioödem liegt außerhalb der zugelassenen Indikation [40]. Omalizumab (Xolair) ist für CSU ab 12 Jahren zugelassen [37], Remibrutinib (Rhapsido) für Erwachsene [38] und Dupilumab (Dupixent) für mäßige bis schwere CSU ab 2 Jahren bei Anti-IgE-naiven Patienten [39]. Sacubitril/Valsartan hat eine Kontraindikation bei früherem Angioödem im Zusammenhang mit ACE-Hemmer oder ARB [41]. Nationale und regionale Verordnungsanforderungen, Erstattung und Verfügbarkeit ändern sich oft, und der aktuelle Status wird bei TLV, bei der schwedischen Arzneimittelbehörde Läkemedelsverket und bei der Arzneimittelkommission der eigenen Region geprüft.

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