HIV: antiretrovirale Therapie

Zusammenfassung

Eine antiretrovirale Therapie (ART) wird allen Menschen mit HIV empfohlen, unabhängig von CD4-Zellzahl, Symptomen und Viruslast. Die Therapie sollte so bald wie möglich nach der Diagnose begonnen werden, häufig noch am selben Tag oder innerhalb einer Woche. Gleichzeitig müssen klinische Untersuchung und Labordiagnostik jedoch opportunistische Infektionen, Arzneimittelinteraktionen, eine Nierenfunktionseinschränkung, eine Schwangerschaft und eine begleitende Hepatitis B erfassen [1,2]. Für die meisten Erwachsenen ist die Erstlinientherapie ein Integrasehemmer der zweiten Generation, Bictegravir oder Dolutegravir, kombiniert mit zwei Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga. Dolutegravir plus Lamivudin ist eine Alternative für ausgewählte Patienten ohne Hepatitis B, relevante Resistenzen, sehr hohe Viruslast oder floride opportunistische Infektion.

Ziel ist eine HIV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze des Assays, in der Regel <50 Kopien/ml. Bei stabiler Viruslast <200 Kopien/ml ist das Risiko einer sexuellen Übertragung praktisch null, zusammengefasst als U = U, nicht nachweisbar gleich nicht übertragbar [3]. Eine bestätigte HIV-RNA >200 Kopien/ml unter Therapie ist hinsichtlich Adhärenz, Interaktionen, Resorption und Resistenz abzuklären, bevor die Therapie umgestellt wird. Ein neues Regime bei virologischem Versagen sollte nach Möglichkeit mindestens zwei voll wirksame Substanzen enthalten, davon mindestens eine mit hoher Resistenzbarriere.

Therapieziele und Grundsätze

Die antiretrovirale Therapie hemmt die Virusreplikation, eliminiert jedoch nicht das latente Virusreservoir. Die Behandlung ist daher lebenslang. Die wichtigsten Ziele sind:

• eine HIV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zu erreichen und zu erhalten
• die Immunfunktion wiederherzustellen und zu bewahren
• AIDS, opportunistische Infektionen, Malignome und andere HIV-assoziierte Morbidität zu verhindern
• Arzneimitteltoxizität und Interaktionen zu minimieren
• sexuelle und vertikale Übertragung zu verhindern
• ein langfristig umsetzbares Therapiekonzept zu schaffen

In der START-Studie wurden 4 685 unbehandelte Erwachsene mit einer CD4-Zellzahl >500 Zellen/µl zu sofortiger oder aufgeschobener Therapie randomisiert. Ein schwerwiegendes AIDS-assoziiertes oder nicht AIDS-assoziiertes Ereignis oder Tod trat bei 1,8 Prozent bzw. 4,1 Prozent auf (Hazard Ratio 0,43; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,30 bis 0,62). Der Nutzen zeigte sich trotz hoher CD4-Zellzahlen und ohne Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen [4]. Die CD4-Zellzahl wird daher nicht mehr als Schwellenwert für den Therapiebeginn herangezogen.

Die PARTNER-Studien zeigten keine phylogenetisch verknüpften sexuellen Übertragungen, wenn die Person mit HIV eine HIV-RNA <200 Kopien/ml aufwies. In PARTNER2 umfasste die Beobachtung 1 593 Paarjahre und etwa 76 000 kondomlose Analverkehre [3]. U = U gilt bei anhaltender Viruslast <200 Kopien/ml, schützt jedoch nicht vor anderen sexuell übertragbaren Infektionen oder einer Schwangerschaft.

Vor Therapiebeginn

Klinische Beurteilung

Der Therapiebeginn sollte nicht bis zum Vorliegen sämtlicher Befunde verzögert werden, wenn ein robustes Regime gewählt werden kann, das wahrscheinliche Resistenzmuster und eine Hepatitis B abdeckt. Vor oder unmittelbar bei Therapiebeginn sollte Folgendes dokumentiert werden:

• frühere antiretrovirale Exposition, einschließlich Postexpositionsprophylaxe und Präexpositionsprophylaxe
• Komorbiditäten, insbesondere renale, hepatische, kardiovaskuläre, psychiatrische und metabolische Erkrankungen
• Schwangerschaft, Kinderwunsch und Kontrazeption
• Tuberkulose oder andere opportunistische Infektionen
• aktuelle Medikation, Phytopharmaka, Antazida, Mineralstoffpräparate und Nahrungsergänzungsmittel
• Voraussetzungen für die Adhärenz, einschließlich Wohnsituation, psychischer Gesundheit, Substanzkonsum, Bedarf an Vertraulichkeit und Arzneimittelkosten
• früheres virologisches Versagen und alle verfügbaren Resistenzbefunde

Ein einfaches Therapieschema ist wertvoll, eine Kombinationstablette ist jedoch an sich nicht antiviral wirksamer als die entsprechenden Einzelkomponenten. In einer Metaanalyse waren Single-Tablet-Regime mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Adhärenz von mindestens 95 Prozent assoziiert als Multi-Tablet-Regime (Odds Ratio 1,63), der direkte Effekt auf die virologische Suppression war jedoch weniger eindeutig [5].

Ausgangsuntersuchungen

Folgende Untersuchungen sind in der Regel relevant:

Bei klinischem Verdacht auf AIDS oder eine opportunistische Infektion ist vor oder parallel zum Therapiebeginn eine gezielte Diagnostik erforderlich. Eine sehr niedrige CD4-Zellzahl ist kein Grund, auf eine Therapie zu verzichten, beeinflusst aber Zeitpunkt, Prophylaxe und den Bedarf an Überwachung auf ein Immunrekonstitutionssyndrom.

flowchart TD
A["Gesicherte HIV-Diagnose"] --> B["Klinische Beurteilung<br>und Ausgangsuntersuchungen"]
B --> C["Verdacht auf ZNS-Infektion<br>oder andere schwere opportunistische Infektion?"]
C -->|"Nein"| D["ART am selben Tag<br>oder innerhalb einer Woche beginnen"]
C -->|"Ja"| E["Infektion abklären und behandeln<br>ART-Zeitpunkt planen"]
D --> F["Kontrolle der HIV-RNA<br>nach 4 bis 6 Wochen"]
E --> F
F --> G["Sinkt die HIV-RNA adäquat?"]
G -->|"Ja"| H["Therapie fortsetzen<br>bis HIV-RNA <50"]
G -->|"Nein"| I["Adhärenz, Interaktionen<br>und Resistenz prüfen"]
H --> J["Langzeitverlaufskontrolle<br>alle 3 bis 6 Monate"]
I --> K["Optimieren oder umstellen<br>auf voll wirksames Regime"]

Initiale antiretrovirale Therapie

Empfohlene Regime

Europäische und internationale Leitlinien empfehlen in erster Linie Bictegravir oder Dolutegravir mit zwei Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga, und die EACS-Leitlinie 2025 nennt zusätzlich Doravirin mit zwei solchen Analoga als empfohlene Erstlinientherapie. Alternativen sind Dolutegravir plus Lamivudin für sorgfältig ausgewählte Patienten oder in bestimmten Situationen Dolutegravir mit Abacavir und Lamivudin [1,2,6].

In zwei randomisierten GEMINI-Studien war Dolutegravir plus Lamivudin nach 144 Wochen Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin nicht unterlegen. Eine HIV-RNA <50 Kopien/ml wurde bei 82 bzw. 84 Prozent erreicht. Die Studien schlossen beim Screening eine HIV-RNA >500 000 Kopien/ml und Hepatitis B aus. Nur wenige Teilnehmende hatten eine CD4-Zellzahl ≤200 Zellen/µl, weshalb bei ausgeprägtem Immundefekt in der Regel eine Dreifachtherapie bevorzugt wird [7].

Die Langzeitnachbeobachtung von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zeigte nach fünf Jahren eine HIV-RNA <50 Kopien/ml bei 98,6 Prozent der Teilnehmenden mit verfügbaren Daten. Es wurde keine unter Therapie entstandene Resistenz nachgewiesen. Nebenwirkungen führten bei 1,6 Prozent zum Therapieabbruch [8].

Dosierungen

Die Tabelle gibt die Standarddosis für Erwachsene mit normaler Organfunktion an. Bei Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung kann eine Dosisreduktion oder die Wahl von Einzelkomponenten erforderlich sein. Stets die aktuelle Fachinformation prüfen, da die verfügbaren Kombinationstabletten und nationale Erstattungsbeschränkungen sich ändern können.

Tenofoviralafenamid oder Tenofovirdisoproxil

Tenofoviralafenamid führt zu einer geringeren systemischen Tenofovirexposition und einer geringeren Beeinträchtigung der Nierentubuli und der Knochendichte als Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil hingegen geht häufig mit niedrigeren Blutfetten und geringerer Gewichtszunahme einher. Die Unterschiede in der renalen und ossären Toxizität sind am größten, wenn Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir oder Cobicistat kombiniert wird [6,9].

Tenofovirdisoproxil kann bei normaler Nierenfunktion, niedrigem Frakturrisiko, Hyperlipidämie oder ausgeprägtem Risiko einer Gewichtszunahme geeignet sein. Tenofoviralafenamid wird häufig bei Osteoporose, früherer Tenofovirtoxizität oder eingeschränkter Nierenfunktion bevorzugt, innerhalb der jeweils zugelassenen renalen Grenzwerte des Präparats.

Besondere Situationen

Begleitende Hepatitis B

Bei HBsAg-positiver Hepatitis B muss das antiretrovirale Regime zwei gegen Hepatitis B wirksame Substanzen enthalten, in der Regel Tenofoviralafenamid oder Tenofovirdisoproxil zusammen mit Emtricitabin oder Lamivudin. Lamivudin oder Emtricitabin als einzige gegen Hepatitis B wirksame Substanz ist wegen rascher Resistenzentwicklung zu vermeiden.

Dolutegravir/Lamivudin, Dolutegravir/Rilpivirin und Cabotegravir plus Rilpivirin sind keine vollständigen Therapien der Hepatitis B. Wird Tenofovir bei einer Person mit Hepatitis B abgesetzt, können eine Hepatitis-Reaktivierung und ein schwerer ALT-Anstieg auftreten. Leberwerte und HBV-DNA müssen dann verfolgt werden, und eine separate Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein [10].

Schwangerschaft

Die antiretrovirale Therapie ist während der Schwangerschaft fortzuführen und bei messbarer Viruslast zügig zu optimieren. Für Dolutegravir mit Tenofovir und Emtricitabin oder Lamivudin liegen umfangreiche Wirksamkeitsdaten vor, und es wird international auch zum Zeitpunkt der Konzeption und in der Schwangerschaft empfohlen. Das anfängliche Signal für Neuralrohrdefekte bei Dolutegravir-Exposition um den Zeitpunkt der Konzeption hat sich mit größeren Datenmengen abgeschwächt und rechtfertigt nicht, eine wirksame Therapie vorzuenthalten [6].

Eine Schwangerschaft geht mit einer veränderten Pharmakokinetik einher. Cobicistat-geboosterte Regime bergen das Risiko einer unzureichenden Exposition und sollten in der Regel vermieden werden. Darunavir mit Ritonavir muss bei Anwendung in der Schwangerschaft in der Regel zweimal täglich gegeben werden. Für langwirksames Cabotegravir plus Rilpivirin liegen nur begrenzte Schwangerschaftsdaten vor.

Menschen mit HIV haben auch unter Therapie ein höheres Risiko unter anderem für Frühgeburtlichkeit und Wachstumsretardierung als Menschen ohne HIV. In einer Metaanalyse war die Risikoerhöhung, gemessen an den Punktschätzern, bei integrasehemmerbasierten Regimen geringer als bei proteasehemmerbasierter Therapie, die Datenlage für einzelne Integrasehemmer war jedoch begrenzt [11]. Die Behandlung in der Schwangerschaft sollte daher gemeinsam von HIV-Spezialisten und spezialisierter Schwangerenvorsorge erfolgen.

Opportunistische Infektionen

Bei den meisten opportunistischen Infektionen wird die antiretrovirale Therapie innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Infektionsbehandlung begonnen. Wichtige Ausnahmen und Anpassungen sind:

• Kryptokokkenmeningitis: Beginn in der Regel nach 4 bis 6 Wochen wirksamer antimykotischer Therapie, da ein zu früher Beginn das Risiko einer tödlichen inflammatorischen Komplikation erhöht.
• Tuberkulose ohne Meningitis und CD4 <50 Zellen/µl: Beginn innerhalb von zwei Wochen nach Start der Tuberkulosetherapie.
• Tuberkulose ohne Meningitis und CD4 ≥50 Zellen/µl: Beginn in der Regel innerhalb von 2 bis 8 Wochen.
• Tuberkulöse Meningitis: individualisierter späterer Beginn und engmaschige Überwachung erforderlich wegen des Risikos eines intrakraniellen Immunrekonstitutionssyndroms.

Rifampicin ist ein potenter Enzyminduktor. Bictegravir, Cabotegravir, Rilpivirin und geboosterte Proteasehemmer sollten in der Regel nicht mit Rifampicin kombiniert werden. Dolutegravir wird unter Rifampicintherapie in der Regel mit 50 mg zweimal täglich gegeben [6].

Arzneimittelinteraktionen

Integrasehemmer bilden Chelatkomplexe mit polyvalenten Kationen. Präparate mit Magnesium, Aluminium, Calcium oder Eisen können daher die Resorption vermindern. Zeitlicher Abstand der Einnahme oder gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit richten sich nach der jeweiligen Fachinformation.

Starke Enzyminduktoren, beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut, können zu subtherapeutischen Konzentrationen führen. Ritonavir und Cobicistat hemmen CYP3A und können schwerwiegende Interaktionen unter anderem mit Antiarrhythmika, Antikoagulanzien, Immunsuppressiva, bestimmten Statinen und Glukokortikoiden verursachen. Bei jeder neuen Verordnung ist eine strukturierte Interaktionsprüfung durchzuführen.

Langwirksame Injektionstherapie

Cabotegravir plus Rilpivirin kann als vollständige Erhaltungstherapie bei virologisch supprimierten Patienten ohne bekannte oder vermutete Resistenz gegen Integrasehemmer oder Rilpivirin und ohne unbehandelte Hepatitis B eingesetzt werden. Früheres virologisches Versagen, Rilpivirinresistenz, unsichere Möglichkeit zur Wahrnehmung der Injektionstermine und interagierende Arzneimittel sprechen gegen diese Therapie.

Die Injektionen werden gluteal als zwei separate intramuskuläre Injektionen verabreicht. Versäumte Dosen sind besonders problematisch, da die lange pharmakokinetische Nachlaufphase zu einer funktionellen Monotherapie führen und Resistenzen selektieren kann. Bei Unterbrechungen ist eine geplante orale Überbrückung oder ein rascher Wechsel auf eine voll suppressive orale Therapie erforderlich.

Lokalreaktionen sind häufig, aber meist leicht. In gepoolten Studiendaten waren 99 Prozent der Reaktionen Grad 1 oder 2, die mediane Dauer betrug drei Tage, und 2 Prozent beendeten die Therapie wegen injektionsbedingter Beschwerden [12]. Bei einem BMI ≥30 kg/m² kann eine lange Nadel erforderlich sein, um eine intramuskuläre Applikation sicherzustellen.

Verlaufskontrolle

Virologische und immunologische Kontrolle

Die HIV-RNA wird in der Regel 4 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn oder Therapieumstellung und danach bis zu einer Viruslast <50 Kopien/ml kontrolliert. Bei stabil supprimierten Patienten kann das Intervall auf 3 bis 6 Monate verlängert werden, in ausgewählten Fällen gemäß lokaler Praxis auch länger.

Ein wirksames Regime führt häufig innerhalb der ersten Wochen zu einem Abfall der HIV-RNA um mindestens 1 log10. Die Zeit bis zur vollständigen Suppression hängt von Ausgangswert, Adhärenz und Regime ab. Bleibt der erwartete Abfall aus, ist die Ursache frühzeitig abzuklären.

Die CD4-Zellzahl wird bei niedrigen Werten, opportunistischer Infektion oder messbarer Viruslast engmaschiger kontrolliert. Wenn die HIV-RNA stabil supprimiert ist und die CD4-Zellzahl dauerhaft >500 Zellen/µl liegt, liefern engmaschige CD4-Kontrollen nur begrenzte klinische Information.

Sicherheitskontrollen

Die Kontrollen werden an Regime und Komorbiditäten angepasst:

• Kreatinin und eGFR, unter Tenofovirdisoproxil auch Urinuntersuchung und bei Bedarf Phosphat
• ALT, AST und Bilirubin
• Blutbild bei klinischer Indikation
• Gewicht, BMI und Blutdruck
• Blutfette und Glukose oder HbA1c
• Knochendichtemessung bei Frakturrisiko, langjähriger Tenofovirdisoproxil-Exposition oder klinischer Osteoporose
• psychische Gesundheit, Substanzkonsum, sexuelle Gesundheit und Adhärenz

Bictegravir und Dolutegravir können das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Kreatininsekretion erhöhen, ohne dass sich die tatsächliche glomeruläre Filtration verschlechtert. Ein früher, geringer und anschließend stabiler Kreatininanstieg ist von einer progredienten Nierenschädigung abzugrenzen.

Gewicht und metabolische Effekte

Eine Gewichtszunahme nach Therapiebeginn kann teilweise eine Erholung von der Katabolie darstellen, Integrasehemmer und Tenofoviralafenamid sind jedoch mit einer stärkeren Gewichtszunahme assoziiert als Efavirenz und Tenofovirdisoproxil. In der ADVANCE-Studie betrug die mittlere Gewichtszunahme nach 192 Wochen 8,9 kg unter Dolutegravir, Tenofoviralafenamid und Emtricitabin, 5,9 kg unter Dolutegravir, Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin und 3,2 kg unter einem Efavirenz-Regime. Die Zunahme war am größten bei Frauen, bei Personen mit niedriger CD4-Zellzahl und bei Personen, die Tenofoviralafenamid erhielten [13].

Gewicht, Taillenumfang, Blutdruck, Lipide und Glukose sollten verfolgt werden. Lebensstilintervention und die übliche Adipositastherapie sind anzubieten. Eine Umstellung des antiretroviralen Regimes allein zur Gewichtsreduktion hat einen unsicheren Effekt und darf die Viruskontrolle nicht gefährden.

Menschen mit HIV haben auch bei Suppression ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. In REPRIEVE senkte Pitavastatin 4 mg täglich schwere kardiovaskuläre Ereignisse bei antiretroviral behandelten Menschen mit HIV und niedrigem bis mittlerem berechnetem Risiko (Hazard Ratio 0,65). Muskelbeschwerden und Diabetes traten unter Pitavastatin etwas häufiger auf [14]. Statinwahl und Dosis müssen an antiretrovirale Interaktionen und nationale Empfehlungen angepasst werden.

Messbare Viruslast und virologisches Versagen

Definitionen

Virologisches Versagen beruht häufiger auf unzureichender Exposition als auf mangelnder intrinsischer Wirksamkeit der Arzneimittel. Häufige Ursachen sind vergessene Dosen, psychosoziale Hindernisse, Interaktionen, falsche Dosierung, Anforderungen an die Nahrungsaufnahme, Malabsorption und zuvor unbekannte Resistenzen [15].

Vorgehen

1. Viruslast durch eine erneute Probe bestätigen.
2. Jede Dosis, Einnahmezeitpunkt, Nahrungsaufnahme und etwaige Unterbrechungen ohne Schuldzuweisung durchgehen.
3. Sämtliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel überprüfen.
4. Frühere Therapieanamnese und alle Resistenzbefunde sichten.
5. Genotypische Resistenztestung unter laufender Therapie oder so bald wie möglich nach dem Absetzen durchführen.
6. Vermeiden, einem versagenden Regime eine einzelne wirksame Substanz hinzuzufügen.
7. Ein neues Regime mit mindestens zwei voll wirksamen Substanzen zusammenstellen, vorzugsweise einschließlich Dolutegravir, Bictegravir oder geboostertem Darunavir, sofern das Resistenzprofil dies zulässt.
8. Bei ausgedehnter Multiklassenresistenz sollte ein spezialisiertes Zentrum hinzugezogen werden. Neuere Substanzen wie Fostemsavir, Ibalizumab und der Kapsidinhibitor Lenacapavir können Bestandteil individualisierter Salvage-Regime sein.

Bei niedriggradiger Virämie ohne nachweisbare Resistenz können eine verbesserte Adhärenz und die Korrektur von Interaktionen ausreichen. Bei Resistenz gegen Integrasehemmer der ersten Generation ist vor dem Einsatz von Dolutegravir oder Bictegravir eine gesonderte Beurteilung der Kreuzresistenz erforderlich.

Umstellung bei anhaltender Suppression

Ein suppressives Regime kann umgestellt werden, um Toxizität, Interaktionen oder Tablettenlast zu verringern, eine Schwangerschaft zu erleichtern oder die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Vor einer Umstellung müssen jedes frühere virologische Versagen und archivierte Resistenzen berücksichtigt werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn ein Regime mit hoher Resistenzbarriere auf eine Zweifachtherapie umgestellt wird. Dolutegravir/Lamivudin, Dolutegravir/Rilpivirin und Cabotegravir plus Rilpivirin setzen in der Regel eine stabile Suppression, das Fehlen relevanter Resistenzen und keine unbehandelte Hepatitis B voraus. Nach der Umstellung wird die HIV-RNA innerhalb von 4 bis 8 Wochen kontrolliert.

Eine Therapie mit Tenofovirdisoproxil sollte bei proximaler Tubulopathie, progredienter Nierenfunktionseinschränkung oder Osteoporose überdacht werden. Geboosterte Regime sollten nach Möglichkeit ersetzt werden, wenn Polypharmazie oder schwer beherrschbare Interaktionen vorliegen. Eine wirksame und gut verträgliche Therapie sollte hingegen nicht allein deshalb umgestellt werden, weil sie älter ist, wenn die Umstellung eine niedrigere Resistenzbarriere oder eine unsichere Verfügbarkeit bedeutet.

Prognose

Menschen, die früh diagnostiziert werden, eine Therapie beginnen und eine virologische Suppression aufrechterhalten, können mit einem langen Überleben und häufig einer nahezu normalen Lebenserwartung rechnen. Die Prognose wird weiterhin beeinflusst durch eine spät gestellte Diagnose, einen niedrigen tiefsten gemessenen CD4-Wert (CD4-Nadir), Rauchen, Hepatitis, Substanzkonsum, kardiovaskuläre Erkrankungen, Malignome und ungleichen Zugang zu kontinuierlicher Versorgung.

Therapieerfolg ist nicht nur eine pharmakologische Frage. Ein dauerhaftes Ergebnis erfordert eine gut erreichbare Ambulanz, respektvolle Kommunikation, regelmäßige Interaktionsprüfung und eine aktive Behandlung psychischer und somatischer Komorbiditäten. Versäumte Termine und Therapieunterbrechungen sollten zu rascher Kontaktaufnahme und Unterstützung führen, nicht zur administrativen Entlassung aus der Versorgung.

Quellen

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3. Rodger AJ et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy: final results of the PARTNER study. Lancet 2019. PMID: 31056293
4. INSIGHT START Study Group et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26192873
5. Altice F et al. Adherence to HIV treatment regimens: systematic literature review and meta-analysis. Patient Preference and Adherence 2019. PMID: 31040651
6. Saag MS et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2020. PMID: 33052386
7. Cahn P et al. Three-year durable efficacy of dolutegravir plus lamivudine in antiretroviral therapy-naive adults with HIV-1 infection. AIDS 2022. PMID: 34534138
8. Sax PE et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide as initial treatment for HIV-1: five-year follow-up from two randomized trials. EClinicalMedicine 2023. PMID: 37200995
9. Tao X et al. Efficacy and safety of the regimens containing tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in fixed-dose single-tablet regimens for initial treatment of HIV-1 infection: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Infectious Diseases 2020. PMID: 31988012
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