Lungenkarzinom

Zusammenfassung

Das Lungenkarzinom ist eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen, die in das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (etwa 85 Prozent) und das kleinzellige Lungenkarzinom unterteilt wird. Histologischer Subtyp, Stadium, Allgemeinzustand, Lungenfunktion, Komorbidität und das molekulare Profil des Tumors bestimmen die Therapie. Tabakrauchen ist der wichtigste Risikofaktor, doch 15 bis 20 Prozent der Fälle weltweit treten bei Personen auf, die nie geraucht haben [1,2].

Häufige Symptome sind neu aufgetretener oder veränderter Husten, Hämoptysen, Dyspnoe, Thoraxschmerzen, rezidivierende Pneumonien, Heiserkeit, Gewichtsverlust und Fatigue. Kopfschmerzen, fokalneurologische Symptome und Knochenschmerzen können durch Metastasen bedingt sein. Ein Lungenkarzinom kann auch als asymptomatischer Befund in der Computertomographie entdeckt werden.

Die Basisdiagnostik umfasst eine kontrastverstärkte Computertomographie von Thorax und Oberbauch, eine histologische oder zytologische Sicherung, das Staging und die Beurteilung des Funktionsstatus des Patienten. Die PET-CT wird vor einer potenziell kurativen Therapie sowie zur Beurteilung von Fernmetastasen und mediastinalen Lymphknoten eingesetzt. Die PET-CT allein kann das mediastinale Lymphknotenstadium nicht sicher festlegen, weshalb therapierelevante Befunde häufig mittels endobronchialem Ultraschall und Nadelbiopsie oder einer anderen invasiven Probenentnahme verifiziert werden müssen [3].

Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom sind vor der Wahl der systemischen Therapie eine breite molekulare Diagnostik und eine PD-L1-Bestimmung erforderlich. Zu den therapeutisch angreifbaren Alterationen gehören unter anderem EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, KRAS G12C, MET Exon 14, RET, NTRK und HER2 [4,5]. Die Plasmaanalyse zirkulierender Tumor-DNA kann die Gewebeanalyse ergänzen, ein negativer Plasmabefund schließt eine Tumormutation jedoch nicht aus [6].

Das potenziell kurable nicht-kleinzellige Lungenkarzinom wird in der Regel mit Operation, stereotaktischer Strahlentherapie oder multimodaler Therapie behandelt. Perioperative Chemotherapie, Immuntherapie und zielgerichtete Therapie haben eine zunehmend größere Rolle erhalten [7,8]. Das nicht resektable Stadium III wird üblicherweise mit simultaner Radiochemotherapie, gefolgt von einer konsolidierenden Immuntherapie bei geeigneten Patienten, behandelt. Die metastasierte Erkrankung wird bei relevanter genomischer Alteration zielgerichtet behandelt, andernfalls mit Immuntherapie, Chemotherapie oder einer Kombination.

Das kleinzellige Lungenkarzinom im Stadium limited disease wird in der Regel mit simultaner platin- und etoposidbasierter Chemotherapie sowie thorakaler Strahlentherapie behandelt. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium extensive disease sind Platin und Etoposid in Kombination mit einem PD-L1-Inhibitor die etablierte Erstlinientherapie für Patienten, die diese tolerieren können [9,10].

Die frühe Integration der Palliativversorgung verbessert bei fortgeschrittener Erkrankung Symptomkontrolle, Lebensqualität und Behandlungsplanung [11]. Ein Rauchstopp soll auch nach der Diagnose angeboten werden, da fortgesetztes Rauchen die Behandlungsergebnisse verschlechtert und das Komplikationsrisiko erhöht. Beratung in Kombination mit medikamentöser Therapie ist am wirksamsten [12].

Hintergrund und Epidemiologie

Das Lungenkarzinom gehört weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen und ist die häufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Für 2022 wurden weltweit schätzungsweise etwa 2,5 Millionen Neuerkrankungen und 1,8 Millionen Todesfälle angenommen [13]. Die Erkrankung wird überwiegend bei älteren Menschen diagnostiziert, kommt aber auch bei jüngeren Personen vor. Das Lungenkarzinom bei Jugendlichen und jüngeren Erwachsenen ist selten und weist häufiger eine Adenokarzinomhistologie sowie Alterationen in EGFR, ALK oder ROS1 auf als das Lungenkarzinom bei Älteren [13].

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom macht etwa 85 Prozent der Fälle aus. Die wichtigsten Untergruppen sind:

• Adenokarzinom
• Plattenepithelkarzinom
• Großzelliges und andere niedrig differenzierte Karzinome
• Sarkomatoide und andere seltene Varianten

Das kleinzellige Lungenkarzinom macht etwa 13 bis 15 Prozent aus. Es ist gekennzeichnet durch rasches Wachstum, frühe hämatogene Streuung und eine initial hohe Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie und Strahlentherapie. Gleichzeitig ist das Rezidivrisiko sehr hoch [9].

Risikofaktoren

Tabakrauchen ist der dominierende Risikofaktor. Das Risiko steigt mit der kumulativen Exposition, die üblicherweise in Packungsjahren angegeben wird. Ein Packungsjahr entspricht 20 Zigaretten täglich über ein Jahr. Das Risiko sinkt nach einem Rauchstopp, bleibt aber über lange Zeit erhöht.

Weitere gesicherte oder wahrscheinliche Risikofaktoren sind:

• Passivrauchen
• Radon
• Asbest
• Quarzstaub und bestimmte andere berufliche Expositionen
• Luftverschmutzung
• Frühere Strahlentherapie des Thorax
• Lungenfibrose und bestimmte andere chronische Lungenerkrankungen
• Erbliche Prädisposition und Lungenkarzinom bei einem Verwandten ersten Grades

Rauchen und Asbest wirken mehr als additiv risikosteigernd. Die Berufsanamnese ist daher wichtig, auch lange nach Ende der Exposition.

Lungenkarzinom bei Nie-Rauchern

Personen, die im Leben weniger als 100 Zigaretten geraucht haben, werden in epidemiologischen Studien üblicherweise als Nie-Raucher klassifiziert. Das Lungenkarzinom in dieser Gruppe macht schätzungsweise 15 bis 20 Prozent aller Fälle aus. Die Mehrheit sind Adenokarzinome. EGFR-Mutationen und ALK-Fusionen sind deutlich häufiger als bei Personen mit Raucheranamnese, während die Tumormutationslast oft geringer ist [2].

Das Fehlen einer Raucheranamnese darf daher nicht dazu führen, dass relevante Symptome oder radiologische Befunde abgetan werden. Ein Screening mit Low-Dose-CT ist dagegen für Nie-Raucher ohne andere ausgeprägte Risikofaktoren nicht etabliert.

Prävention und Screening

Die wichtigste präventive Maßnahme ist, den Einstieg in den Tabakkonsum zu verhindern und den Rauchstopp zu unterstützen. Die Exposition gegenüber Radon, Asbest und anderen Lungenkarzinogenen soll minimiert werden.

Ein Screening mit Low-Dose-CT senkt die lungenkrebsspezifische Mortalität in Hochrisikopopulationen mit erheblicher Raucheranamnese. Ein Cochrane-Review mit 11 randomisierten Studien und 94 445 Teilnehmenden fand eine relative Reduktion der Lungenkrebsmortalität um 21 Prozent, RR 0,79 mit 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,72 bis 0,87. Die Gesamtmortalität sank um 5 Prozent. Die Anzahl der zu Screenenden, um einen Lungenkrebstodesfall zu verhindern, wurde auf 226 geschätzt [14].

Das Screening bringt zugleich mit sich:

• Falsch-positive Befunde
• Wiederholte Computertomographien
• Mehr invasive Untersuchungen
• Strahlenexposition
• Zufallsbefunde
• Risiko der Überdiagnose

In derselben Übersicht waren invasive Untersuchungen in der Screeninggruppe 2,6-mal häufiger. Die geschätzte Überdiagnose lag bei 18 Prozent, allerdings mit großer Unsicherheit [14]. Das Screening soll daher als organisiertes Programm mit standardisiertem Rundherdmanagement, Qualitätssicherung und Zugang zur Rauchentwöhnung durchgeführt werden. Genaue schwedische Einschlusskriterien und Intervalle sollen dem aktuellen schwedischen nationalen Programm folgen, da Einführung und Kriterien von internationalen Leitlinien abweichen können.

Klinisches Bild

Frühe Tumoren sind oft asymptomatisch. Das Beschwerdebild hängt von der zentralen oder peripheren Lage des Tumors, der regionalen Ausbreitung, Fernmetastasen und paraneoplastischen Effekten ab.

Lokale und intrathorakale Symptome

Häufige Symptome sind:

• Neu aufgetretener Husten
• Veränderter Charakter eines chronischen Hustens
• Hämoptysen
• Dyspnoe
• Thoraxschmerzen
• Giemen oder einseitige Rhonchi
• Rezidivierende oder therapierefraktäre Pneumonie
• Atelektase
• Heiserkeit infolge Rekurrensparese
• Dysphagie
• Pleuritische Schmerzen oder Pleuraerguss
• Einseitige Zwerchfellparese

Hämoptysen bei einer Person mit Risikofaktoren für ein Lungenkarzinom sollen zügig abgeklärt werden, auch wenn die Thoraxröntgenaufnahme unauffällig ist. Eine massive Hämoptyse ist ein akut lebensbedrohlicher Zustand.

Ein Pancoast-Tumor in der Lungenspitze kann Schulter- und Armschmerzen, Muskelschwäche oder Sensibilitätsstörungen vor allem im Bereich C8 bis T2 sowie ein Horner-Syndrom mit Ptosis, Miosis und verminderter Schweißsekretion verursachen.

Allgemeinsymptome

Unspezifische Symptome sind häufig:

• Ungewollter Gewichtsverlust
• Appetitlosigkeit
• Fatigue
• Verminderte körperliche Leistungsfähigkeit
• Fieber oder Nachtschweiß
• Muskelabbau und Kachexie

Eine Entzündungsreaktion, verminderte Nahrungsaufnahme und ein veränderter Stoffwechsel können zusammen einen raschen Verlust an Muskelmasse verursachen. Gewicht und Ernährungsstatus sollten bereits bei Diagnosestellung dokumentiert werden.

Symptome durch Metastasen

Häufige Metastasenlokalisationen sind Gehirn, Skelett, Leber, Nebennieren und kontralaterale Lunge.

Hirnmetastasen können verursachen:

• Kopfschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Kognitive Veränderungen oder Persönlichkeitsveränderungen
• Fokalneurologische Ausfälle
• Epileptische Anfälle
• Gleichgewichtsstörungen
• Bewusstseinsminderung

Skelettmetastasen verursachen häufig fokale Schmerzen und können zu pathologischen Frakturen, Rückenmarkkompression oder Hyperkalzämie führen. Neu aufgetretene Rückenschmerzen zusammen mit Schwäche, Sensibilitätsminderung oder Blasenfunktionsstörung sollen als Verdacht auf metastatische Rückenmarkkompression behandelt werden.

Lebermetastasen können Bauchschmerzen, Hepatomegalie, steigende Leberwerte oder Ikterus verursachen, sind aber oft asymptomatisch.

Paraneoplastische Syndrome

Das kleinzellige Lungenkarzinom ist besonders assoziiert mit:

• SIADH mit Hyponatriämie
• Ektoper ACTH-Produktion und Cushing-Syndrom
• Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
• Paraneoplastischer Enzephalomyelitis oder sensorischer Neuropathie

Das Lambert-Eaton-Syndrom verursacht vor allem eine proximale Muskelschwäche, autonome Symptome und abgeschwächte Reflexe. Neurologische paraneoplastische Symptome können der Krebsdiagnose vorausgehen [9].

Das Plattenepithelkarzinom kann eine PTHrP-vermittelte Hyperkalzämie verursachen. Eine hypertrophe Osteoarthropathie mit Trommelschlegelfingern, Periostitis und Gelenkschmerzen tritt vor allem beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom auf.

Vena-cava-superior-Syndrom

Eine Obstruktion der Vena cava superior kann durch Tumorkompression, Gefäßinfiltration oder Thrombose bedingt sein. Symptome sind Schwellung von Gesicht, Hals und Armen, erweiterte Venen über dem Thorax, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Orthopnoe. Die meisten Fälle entwickeln sich allmählich, doch Stridor, zerebrale Beeinträchtigung oder hämodynamische Instabilität erfordern akutes Handeln. Ein endovaskuläres Stenting kann eine rasche Symptomlinderung bewirken, während die tumorspezifische Therapie nach Histologie und klinischer Situation gewählt wird [15].

Differenzialdiagnosen

Die Differenzialdiagnostik hängt davon ab, ob der Patient wegen Symptomen, eines Lungenrundherds, einer zentralen Lungenraumforderung, einer Lymphadenopathie oder eines Pleuraergusses vorstellig wird.

Eine radiologische Besserung nach Antibiotikatherapie spricht für eine Infektion, schließt aber einen zugrunde liegenden obstruierenden Tumor nicht aus. Persistierende Infiltrate, insbesondere bei Älteren oder Rauchern, sollen kontrolliert werden, bis eine vollständige Rückbildung oder eine andere Erklärung dokumentiert ist.

Diagnostik

Die Diagnostik soll gleichzeitig vier Fragen beantworten:

1. Ist die Veränderung maligne?
2. Welcher histologische und molekulare Typ liegt vor?
3. Welches Stadium hat die Erkrankung?
4. Welche Therapie kann der Patient tolerieren und von welcher profitiert er?

Die Diagnostik sollte multidisziplinär koordiniert werden, damit die Probenentnahme ausreichend Material liefert, ohne unnötige oder wiederholte invasive Eingriffe.

Anamnese und klinischer Befund

Die Anamnese soll umfassen:

• Symptome und Symptomdauer
• Hämoptysen und Infektanamnese
• Aktueller und früherer Tabakkonsum
• Packungsjahre und Zeit seit dem Rauchstopp
• Passivrauchen
• Berufliche Exposition gegenüber Asbest, Quarz, Dieselabgasen und anderen Karzinogenen
• Radonexposition
• Frühere Krebserkrankungen und Krebstherapien
• Komorbidität, insbesondere Herz- und Lungenerkrankungen
• Autoimmunerkrankung, Transplantation oder Immunsuppression
• Medikamente, einschließlich Antikoagulanzien
• Gewichtsverlust und Ernährungsstatus
• Funktionsstatus nach ECOG oder WHO
• Wünsche des Patienten und soziale Voraussetzungen

Der klinische Befund sollte Allgemeinzustand, Gewicht, Sauerstoffsättigung, Lungen- und Herzauskultation, Lymphknotenstationen, Zeichen eines Pleuraergusses, neurologischen Status, Knochenklopfschmerz, Lebervergrößerung, Trommelschlegelfinger und Zeichen eines Vena-cava-superior-Syndroms umfassen.

Laboruntersuchungen

Die Laboruntersuchungen werden an die Klinik angepasst, umfassen aber in der Regel:

• Blutbild
• Elektrolyte, einschließlich Natrium und Calcium
• Kreatinin und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• Leberwerte
• Albumin
• CRP
• Glukose
• Gerinnungsparameter vor invasiver Diagnostik

Die LDH kann beim kleinzelligen Lungenkarzinom prognostische Information liefern, ist aber unspezifisch. Serumtumormarker haben keine ausreichende diagnostische Genauigkeit, um ein Lungenkarzinom zu bestätigen oder auszuschließen, und sollen Bildgebung oder Gewebeprobe nicht ersetzen.

Bildgebung

Thoraxröntgen

Die Thoraxröntgenaufnahme kann Tumor, Hilusvergrößerung, Atelektase oder Pleuraerguss zeigen, hat aber eine unzureichende Sensitivität, um ein Lungenkarzinom auszuschließen. Bei fortbestehendem klinischem Verdacht soll auch bei unauffälliger Thoraxröntgenaufnahme eine Computertomographie durchgeführt werden.

Computertomographie

Die kontrastverstärkte CT von Thorax und Oberbauch ist Standard. Die Untersuchung soll beurteilen:

• Größe und Lokalisation des Primärtumors
• Beziehung zu Bronchien, Gefäßen, Pleura, Zwerchfell und Mediastinum
• Separate Lungenrundherde
• Hiläre und mediastinale Lymphknoten
• Pleuraerguss oder pleurale Metastasen
• Leber und Nebennieren
• Skelettveränderungen im untersuchten Bereich

PET-CT

Die FDG-PET-CT wird hauptsächlich bei potenziell kurativem Therapiekonzept und bei unklarem Metastasenverdacht eingesetzt. Die Methode kann unerwartete Metastasen erkennen und bei der Wahl einer geeigneten Biopsiestelle helfen.

Entzündung und Infektion können eine falsch-positive Anreicherung verursachen. Kleine Tumoren, subsolide Rundherde, muzinöse Adenokarzinome und Karzinoide können ein falsch-negatives Ergebnis liefern. Die PET-CT hat zudem eine begrenzte Auflösung bei Rundherden mit einer soliden Komponente von weniger als etwa 8 mm [16].

Die Genauigkeit der PET-CT reicht nicht aus, um allein das mediastinale Lymphknotenstadium festzulegen. In einer systematischen Übersicht lag die Sensitivität je nach Kriterium bei etwa 77 bis 81 Prozent und die Spezifität bei etwa 79 bis 90 Prozent, bei erheblicher Heterogenität zwischen den Studien [3].

Bildgebung des Gehirns

Die MRT des Gehirns mit Kontrastmittel ist für kleine Hirnmetastasen sensitiver als die CT. Sie sollte bei neurologischen Symptomen, beim kleinzelligen Lungenkarzinom, beim lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und dann durchgeführt werden, wenn der Befund die kurative oder systemische Therapie ändern kann. Bei Kontraindikation wird eine kontrastverstärkte CT eingesetzt.

Management des Lungenrundherds

Ein solitärer Lungenrundherd ist eine rundliche Veränderung bis 30 mm, die von Lungenparenchym umgeben ist. Größere Veränderungen werden als Lungenraumforderungen klassifiziert und haben eine höhere Malignitätswahrscheinlichkeit.

Das Malignitätsrisiko wird beeinflusst durch:

• Alter
• Rauchen und andere Karzinogenexposition
• Frühere Krebserkrankung
• Familienanamnese
• Emphysem oder Lungenfibrose
• Durchmesser und Volumen des Rundherds
• Wachstum im Zeitverlauf
• Spikulierte oder lobulierte Kontur
• Oberlappenlokalisation
• Solider, teilsolider oder milchglasartiger Charakter
• Größe und Wachstum der soliden Komponente

Die Größe ist ein starker Risikomarker. In einer aktuellen Übersicht wurde das Malignitätsrisiko mit weniger als 1 Prozent bei Rundherden unter 5 mm angegeben, 2 bis 6 Prozent bei 5 bis 9 mm, etwa 18 Prozent bei 8 bis 20 mm und mehr als 50 Prozent bei mindestens 20 mm. Diese Schätzungen variieren jedoch mit der Population und den übrigen Risikofaktoren [16].

Voraufnahmen sollen immer angefordert werden. Wachstum eines soliden Rundherds wird häufig als Durchmesserzunahme um mindestens 2 mm definiert. Bei subsoliden Rundherden sind auch eine zunehmende Dichte oder das Auftreten einer soliden Komponente bedeutsam. Validierte Modelle, beispielsweise das Brock-Modell, können die klinische Beurteilung unterstützen, aber nicht ersetzen [16,17].

Rundherde mit niedrigem Risiko werden mittels CT nach standardisiertem Protokoll verlaufskontrolliert. Bei intermediärem Risiko werden PET-CT, Gewebeprobe oder eine kürzere radiologische Verlaufskontrolle erwogen. Bei hohem Risiko und operablem Patienten kann eine diagnostische Resektion angemessen sein, auch wenn eine vorausgegangene Biopsie nicht diagnostisch war.

Gewebediagnostik

Die Probenentnahme wird nach Tumorlokalisation, vermutetem Stadium, Sicherheit und Bedarf an Material für Histologie und molekulare Analysen gewählt.

Bronchoskopie

Die Bronchoskopie eignet sich bei zentralen Tumoren, endobronchialen Veränderungen, Atelektase oder wenn eine mediastinale Probenentnahme erforderlich ist. Biopsie, Bürstenabstrich und Lavage können kombiniert werden. Kleine zytologische Proben können diagnostisch sein, liefern aber mitunter unzureichendes Material für eine vollständige molekulare Analyse.

EBUS und EUS

Der endobronchiale Ultraschall mit transbronchialer Nadelaspiration, EBUS-TBNA, wird zur Probenentnahme aus mediastinalen und hilären Lymphknoten eingesetzt. Der endoskopische Ultraschall über den Ösophagus kann ergänzende Lymphknotenstationen und bestimmte linksseitige Nebennierenveränderungen erreichen.

Bei negativer endoskopischer Probenentnahme, aber fortbestehendem hohem Verdacht auf eine mediastinale Metastasierung, kann eine Mediastinoskopie oder chirurgische Probenentnahme erforderlich sein, insbesondere wenn das Ergebnis über eine Operation entscheidet.

Transthorakale Biopsie

Die CT-gesteuerte transthorakale Nadelbiopsie ist besonders bei peripheren Tumoren nützlich. Diagnostische Sensitivität und Spezifität sind hoch, der Pneumothorax ist jedoch eine häufige Komplikation. Eine Drainage ist in Übersichten in etwa 7 Prozent erforderlich, mit höherem Risiko bei Emphysem, langem Nadelweg und wiederholten Punktionen [16].

Pleuradiagnostik

Bei Pleuraerguss wird eine ultraschallgesteuerte Thorakozentese zur Zytologie und üblichen Pleuraergussanalyse durchgeführt. Eine negative Zytologie schließt einen malignen Pleuraerguss nicht aus. Eine wiederholte Probenentnahme, Pleurabiopsie oder internistische Thorakoskopie kann dann erforderlich sein.

Biopsie einer Metastase

Ein oberflächlicher Lymphknoten, eine Lebermetastase, eine Skelettmetastase oder eine andere leicht zugängliche Läsion kann die sicherste Entnahmestelle sein. Eine Biopsie aus einer Metastase kann gleichzeitig das Stadium IV bestätigen, sofern der Befund repräsentativ ist und kein Verdacht auf einen anderen Primärtumor besteht.

Pathologie und molekulare Diagnostik

Die WHO-Klassifikation basiert auf der Morphologie, ergänzt durch Immunhistochemie und molekulare Diagnostik. Kleine Proben sollen sparsam bearbeitet werden, damit ausreichend Material für prädiktive Analysen erhalten bleibt [18].

Häufige immunhistochemische Marker sind:

Beim fortgeschrittenen nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wird eine breite genomische Profilierung empfohlen. Next-Generation-Sequencing ist oft effizienter und gewebeschonender als die Analyse jeweils eines einzelnen Gens [4].

Die Analyse sollte an die aktuellen Therapiemöglichkeiten angepasst werden und relevante Alterationen unter anderem in folgenden Genen umfassen:

• EGFR
• ALK
• ROS1
• BRAF
• KRAS
• MET
• RET
• NTRK
• HER2

PD-L1 wird immunhistochemisch bestimmt und zusammen mit Histologie, Tumorlast, Kontraindikationen und molekularen Befunden zur Auswahl der Immuntherapie herangezogen.

Die Plasmaanalyse zirkulierender Tumor-DNA ist nützlich, wenn kein Gewebe vorliegt, die Probenentnahme riskant ist oder ein rasches Ergebnis benötigt wird. Positive Befunde können therapiebegründend sein, wenn die Methode validiert ist. Ein negativer Befund muss dagegen, sofern klinisch möglich, von einer Gewebeanalyse gefolgt werden, da die Menge an Tumor-DNA im Plasma gering sein kann [6].

Beurteilung vor kurativer Therapie

Vor einer Operation ist eine Beurteilung folgender Parameter erforderlich:

• Funktionsstatus nach ECOG oder WHO
• Spirometrie, insbesondere FEV1
• Diffusionskapazität
• Voraussichtliche postoperative Lungenfunktion
• Kardiovaskuläres Risiko
• Ernährungsstatus und Gebrechlichkeit
• Fähigkeit, eine Rehabilitation zu absolvieren

Bei unsicherer funktioneller Reserve kann eine Belastungsuntersuchung oder Spiroergometrie erforderlich sein. Eine Prähabilitation mit körperlichem Training, Atemübungen, Rauchstopp und Ernährungsunterstützung kann Komplikationen verringern und die Erholung erleichtern [7].

Diagnosekriterien

Es gibt kein einzelnes klinisches oder radiologisches Kriterium, das ein Lungenkarzinom sicher belegt. Die Diagnose erfordert im Regelfall:

1. Histologische oder zytologische Sicherung eines malignen epithelialen Lungentumors.
2. Klassifikation als nicht-kleinzelliges oder kleinzelliges Lungenkarzinom und, wenn möglich, als spezifischerer Subtyp.
3. Klinische und radiologische Korrelation, die für einen pulmonalen Ursprung spricht.
4. Stadieneinteilung nach TNM.
5. Prädiktive molekulare und immunhistochemische Analyse, wenn sie die Therapie beeinflussen kann.

Bei einem operablen Patienten mit einem hochgradig malignitätsverdächtigen peripheren Rundherd kann eine chirurgische Resektion mitunter ohne vorausgehende Nadelbiopsie erfolgen. Die Diagnose wird dann mittels Schnellschnitt oder endgültiger Histopathologie gestellt. Dies setzt voraus, dass die Malignitätswahrscheinlichkeit hoch ist und der Eingriff auch unter Berücksichtigung des Risikos einer benignen Diagnose vertretbar ist.

TNM-Klassifikation

Das TNM-System wird sowohl für das nicht-kleinzellige als auch für das kleinzellige Lungenkarzinom verwendet:

• T beschreibt Größe und lokale Ausdehnung des Primärtumors.
• N beschreibt die regionale Lymphknotenmetastasierung.
• M beschreibt Fernmetastasen, einschließlich pleuraler oder perikardialer Metastasen und kontralateraler Lungenrundherde.

Die Stadien werden von Stadium I, lokalisierte Erkrankung, bis Stadium IV, metastasierte Erkrankung, gruppiert. Die genaue TNM-Version soll angegeben werden, da die Klassifikation im Laufe der Zeit revidiert wird.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Das kleinzellige Lungenkarzinom wird nach TNM klassifiziert, in der Praxis aber auch beschrieben als:

• Limited disease: Stadium I bis III, das von einem tolerablen definitiven Bestrahlungsfeld erfasst werden kann.
• Extensive disease: Stadium IV oder intrathorakale Erkrankung, die nicht sicher von einem solchen Bestrahlungsfeld erfasst werden kann.

Etwa zwei Drittel haben bei Diagnosestellung eine Extensive-disease-Erkrankung. Die MRT des Gehirns ist Teil des Stagings, da Hirnmetastasen häufig sind und asymptomatisch sein können [9].

Therapie

Alle Therapieentscheidungen sollten in einer multidisziplinären Tumorkonferenz besprochen werden. Ziel kann Heilung, langfristige Krankheitskontrolle oder Symptomlinderung sein. Die Wertvorstellungen, der Funktionsstatus und die Komorbidität des Patienten sollen zusammen mit Stadium und Biologie des Tumors berücksichtigt werden.

Rauchstopp und allgemeine Maßnahmen

Ein Rauchstopp soll aktiv angeboten werden, auch wenn die Krebserkrankung bereits diagnostiziert ist. Fortgesetztes Rauchen erhöht das Risiko postoperativer Komplikationen, behandlungsbedingter Toxizität, kardiovaskulärer Erkrankungen, eines neuen Primärtumors und eines schlechteren Überlebens.

Eine wirksame Behandlung umfasst:

• Eine klare und empathische Empfehlung zum Aufhören
• Verhaltenstherapeutische Unterstützung
• Nikotinersatzpräparate, Vareniclin oder ein anderes geeignetes Medikament
• Geplante Nachbetreuung über mindestens einen Monat, möglichst länger

In einem Cochrane-Review erhöhte eine während des Krankenhausaufenthalts begonnene und über mehr als einen Monat fortgeführte Beratung die Wahrscheinlichkeit eines Rauchstopps, RR 1,36. Nikotinersatzpräparate erhöhten die Wahrscheinlichkeit ebenfalls, RR 1,33 [12].

Impfungen, Behandlung einer COPD, Optimierung einer Herzerkrankung, körperliche Aktivität und Ernährungsmaßnahmen sollen in die Versorgung integriert werden. Die Evidenz für Training speziell bei manifester Tumorkachexie ist weiterhin sehr unsicher, eine individuell angepasste Rehabilitation kann jedoch die Funktion verbessern und sollte nicht allein wegen einer fortgeschrittenen Erkrankung vorenthalten werden [19].

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Stadium I und II

Operation

Die chirurgische Resektion ist die Therapie der ersten Wahl für medizinisch operable Patienten mit resektabler Erkrankung. Die Lobektomie mit systematischer Lymphknotenentnahme oder -dissektion ist der traditionelle Standard. Eine anatomische Segmentresektion kann bei kleinen peripheren Tumoren und begrenzter Lungenreserve angemessen sein. Die Keilresektion führt zu geringerem Gewebeverlust, aber schlechteren Resektionsrändern und schlechterem Lymphknotenstaging und wird selektiver eingesetzt.

Minimalinvasive Techniken wie die videoassistierte oder roboterassistierte Thoraxchirurgie verringern häufig postoperative Schmerzen und Krankenhausverweildauer, sofern die onkologische Radikalität gewahrt werden kann.

Stereotaktische Strahlentherapie

Die stereotaktische Körperstrahlentherapie ist die Standardalternative bei früher, nodal negativer Erkrankung, wenn der Patient nicht operiert werden kann oder will. Die Methode erzielt eine hohe lokale Kontrolle. Zentrale oder ultrazentrale Tumoren erfordern wegen der Nähe zu großen Bronchien, Ösophagus und Gefäßen eine besondere Fraktionierung und Risikobewertung.

Perioperative systemische Therapie

Eine platinbasierte adjuvante Chemotherapie wird in der Regel beim resezierten Stadium II und III empfohlen und in bestimmten Hochrisikofällen im Stadium IB erwogen. Die Behandlung soll nicht ohne klare Evidenz durch eine zielgerichtete Therapie ersetzt werden, da die adjuvante Chemotherapie auch beim EGFR-mutierten Karzinom weiterhin von Nutzen sein kann.

Eine neoadjuvante oder perioperative Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie hat beim resektablen Stadium II bis III bei geeigneten Patienten ohne treibende EGFR- oder ALK-Alteration das ereignisfreie Überleben und das pathologische Ansprechen verbessert. In mehreren randomisierten Studien erzielte die neoadjuvante Chemoimmuntherapie bessere Ergebnisse als die alleinige Chemotherapie, ohne deutlich erhöhtes Risiko, dass die Operation nicht durchgeführt werden konnte [7,20].

Beim komplett resezierten EGFR-mutierten Karzinom mit klassischer sensitivierender Mutation kann adjuvant Osimertinib nach der üblichen Prüfung der Indikation für eine Chemotherapie gegeben werden. Ein Cochrane-Review fand ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo oder alleiniger unterstützender Behandlung, HR 0,54, betonte jedoch die verbleibende Unsicherheit hinsichtlich der optimalen Behandlungsdauer und inwieweit der Effekt einer Heilung bzw. einem verzögerten Rezidiv entspricht [8].

Eine adjuvante oder perioperative Immuntherapie wird nach Stadium, PD-L1, Histologie, vorausgegangener neoadjuvanter Therapie, molekularem Profil und Kontraindikationen ausgewählt. Die schwedische Kostenerstattung und die zugelassene Indikation können enger gefasst sein als internationale Leitlinien, weshalb das aktuelle schwedische nationale Versorgungsprogramm und die schwedischen Arzneimittelentscheidungen zu befolgen sind.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Stadium III

Das Stadium III ist heterogen und umfasst alles vom potenziell resektablen Tumor mit begrenzter mediastinaler Lymphknotenmetastasierung bis zur ausgedehnten nicht resektablen Erkrankung. Die Resektabilität soll vor Therapiebeginn von einem erfahrenen multidisziplinären Team beurteilt werden [21].

Mögliche Strategien sind:

• Operation im Rahmen eines multimodalen Konzepts bei sorgfältig selektierten Patienten
• Definitive simultane Radiochemotherapie
• Sequenzielle Chemotherapie und Strahlentherapie, wenn die simultane Behandlung nicht toleriert wird
• Konsolidierende Immuntherapie nach abgeschlossener Radiochemotherapie bei geeigneten Patienten
• Palliative systemische Therapie oder Strahlentherapie bei niedrigem Funktionsstatus oder sehr ausgedehnter Erkrankung

Die simultane Radiochemotherapie ist wirksamer, aber toxischer als die sequenzielle Behandlung. Ösophagitis, Pneumonitis, Knochenmarksuppression und Fatigue sind wichtige Komplikationen. Eine vermutete Strahlenpneumonitis muss von Infektion, Tumorprogress und immunvermittelter Pneumonitis abgegrenzt werden.

Eine postoperative Strahlentherapie wird nach vollständiger Resektion und adäquater Lymphknotendissektion nicht routinemäßig gegeben, aber bei mikroskopischem oder makroskopischem Residualtumor und in bestimmten Hochrisikofällen erwogen [7].

Metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Ziel ist in der Regel, das Überleben zu verlängern, Symptome zu verringern und die Lebensqualität zu erhalten. Die Therapie richtet sich nach molekularem Profil, PD-L1, Histologie, Metastasierungsmuster, Vortherapie und Funktionsstatus.

Tumor mit treibender genomischer Alteration

Bei einer relevanten therapeutisch angreifbaren Alteration ist die zielgerichtete Therapie normalerweise die erste Wahl. Beispiele sind:

EGFR- und ALK-gerichtete Medikamente führen bei Vorliegen des richtigen Biomarkers generell zu besserem Ansprechen und progressionsfreiem Überleben als Chemotherapie. Die ZNS-Wirksamkeit ist wichtig, da Hirnmetastasen häufig sind. So senkt Osimertinib das Risiko einer ZNS-Progression im Vergleich zu älteren EGFR-Inhibitoren, und moderne ALK-Inhibitoren haben eine deutlich bessere intrakranielle Wirksamkeit als Crizotinib [5].

Bei Progression sollte unterschieden werden zwischen:

• Einzelner Progressionslokalisation, Oligoprogression
• Ausgedehnter systemischer Progression
• Progress ausschließlich im ZNS
• Pharmakologischer Unverträglichkeit
• Neuem Resistenzmechanismus

Bei Oligoprogression kann eine lokale Strahlentherapie oder Operation mit fortgesetzter zielgerichteter Therapie kombiniert werden. Bei ausgedehnterer Progression wird eine erneute Gewebe- oder Plasmaanalyse erwogen, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren und die nächste Therapielinie zu steuern.

Tumor ohne therapeutisch angreifbare Alteration

Fehlt eine treibende Alteration, basiert die Erstlinientherapie hauptsächlich auf PD-L1, Histologie, Funktionsstatus und Kontraindikationen. Die Optionen umfassen:

• Immuntherapie als Monotherapie bei hoher PD-L1-Expression bei geeigneten Patienten
• Immuntherapie in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie
• Chemotherapie ohne Immuntherapie bei Kontraindikation
• Symptomlindernde Versorgung ohne tumorgerichtete Therapie, wenn die Risiken den Nutzen überwiegen

Die Wahl zwischen Cisplatin und Carboplatin wird durch Nierenfunktion, Gehör, Neuropathie, Knochenmarkreserve und Allgemeinzustand beeinflusst. Pemetrexed wird beim nicht-plattenepithelialen Karzinom eingesetzt, nicht jedoch beim Plattenepithelkarzinom. Eine antiangiogene Therapie kann in ausgewählten Fällen in Betracht kommen, wird aber unter anderem bei relevanter Hämoptyse oder hohem Blutungsrisiko vermieden.

Die lebenden Leitlinien (Living Guidelines) der ASCO werden fortlaufend aktualisiert, da sich die Therapielandschaft rasch verändert, und unterscheiden klar zwischen Erkrankungen mit und ohne treibende genomische Alteration [22,23].

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Die Immuntherapie kann Entzündungen in praktisch allen Organen verursachen, beispielsweise:

• Pneumonitis
• Kolitis
• Hepatitis
• Thyreoiditis und Hypophysitis
• Nebennierenrindeninsuffizienz
• Nephritis
• Myokarditis
• Dermatitis
• Arthritis
• Neurologische Syndrome

Neue Symptome während oder nach einer Immuntherapie sollen als potenziell immunvermittelt beurteilt werden. Bei Grad 2 wird die Behandlung oft pausiert und Kortikosteroide werden erwogen. Grad 3 erfordert in der Regel eine Therapiepause und hochdosierte Kortikosteroide mit langsamer Ausschleichung über mindestens vier bis sechs Wochen. Grad 4 führt in der Regel zum dauerhaften Absetzen, mit Ausnahme bestimmter kontrollierbarer Endokrinopathien [24].

Oligometastasierte Erkrankung

Patienten mit einer begrenzten Anzahl von Metastasen kann in ausgewählten Fällen eine lokale Behandlung aller bekannten Tumorlokalisationen angeboten werden, in der Regel stereotaktische Strahlentherapie oder Operation, in Kombination mit systemischer Therapie. Eine gemeinsame Leitlinie von ASTRO und ESTRO bewertet eine lokale definitive Behandlung als relevant, wenn alle Krankheitslokalisationen sicher behandelt werden können, in der Regel bei höchstens fünf distinkten Metastasenlokalisationen. Die Evidenz für einen Überlebensvorteil ist weiterhin begrenzt, und die Entscheidung soll multidisziplinär getroffen werden [25].

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Sehr frühe Erkrankung

Im Stadium I bis IIA ohne Lymphknotenmetastasen kann nach invasivem mediastinalem Staging eine Operation erwogen werden. Auf die Lobektomie mit Lymphknotendissektion folgt eine platin- und etoposidbasierte Chemotherapie. Nicht operable Patienten können mit stereotaktischer oder konventionell fraktionierter Strahlentherapie zusammen mit systemischer Therapie behandelt werden [9,10].

Limited disease

Standard ist die simultane Chemotherapie und thorakale Strahlentherapie, in der Regel mit Cisplatin oder Carboplatin und Etoposid. Die Strahlentherapie sollte früh beginnen, möglichst mit dem ersten oder zweiten Chemotherapiezyklus, sofern Zustand des Patienten und Logistik dies erlauben [10].

Die zweimal tägliche thorakale Strahlentherapie ist ein gut etablierter Standard. Die einmal tägliche Behandlung ist eine akzeptierte Alternative, wenn zwei Behandlungen pro Tag nicht durchführbar oder nicht geeignet sind.

Nach gutem Therapieansprechen wird eine prophylaktische Schädelbestrahlung erwogen. Sie senkt das Risiko von Hirnmetastasen, kann aber neurokognitive Nebenwirkungen verursachen. Bei älteren, gebrechlichen oder kognitiv vulnerablen Patienten soll der Nutzen gegen eine MRT-basierte Verlaufskontrolle abgewogen werden. Vor der Entscheidung soll eine MRT des Gehirns durchgeführt werden [10].

Extensive disease

Die Erstlinientherapie für Patienten mit ausreichendem Funktionsstatus ist:

• Carboplatin oder Cisplatin
• Etoposid
• Atezolizumab oder Durvalumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen PD-L1-Inhibitor

In IMpower133 verlängerte die Hinzunahme von Atezolizumab das mediane Überleben von 10,3 auf 12,3 Monate. In CASPIAN verlängerte Durvalumab das mediane Überleben von 10,3 auf 13,0 Monate [9].

Bei Hirnmetastasen wird die Reihenfolge von systemischer Therapie und Strahlentherapie nach den neurologischen Symptomen gewählt. Symptomatische Metastasen erfordern häufig eine frühe lokale Behandlung. Eine konsolidierende thorakale Strahlentherapie kann bei Therapieansprechen und verbleibender intrathorakaler Erkrankung erwogen werden [10].

Beim Rezidiv bestimmen die Zeit seit Therapieende, das frühere Ansprechen, die Toxizität und der Allgemeinzustand die Wahl. Eine erneute Behandlung mit einer Platinkombination kann bei Spätrezidiv in Betracht kommen. Bei frühem oder resistentem Rezidiv werden andere Zytostatika oder neuere Therapien gemäß aktuellem Versorgungsprogramm und Verfügbarkeit eingesetzt. Eine klinische Studie sollte erwogen werden.

Symptomlindernde Therapie

Pleuraerguss

Ein asymptomatischer maligner Pleuraerguss muss nicht immer punktiert werden. Bei Symptomen sollte eine größere diagnostische und therapeutische Thorakozentese klären, ob sich die Dyspnoe bessert und ob sich die Lunge entfaltet.

Bei rezidivierenden Symptomen und entfaltbarer Lunge können sowohl eine Talkumpleurodese als auch ein getunnelter Pleurakatheter eingesetzt werden. Bei nicht entfaltbarer Lunge oder fehlgeschlagener Pleurodese wird in der Regel ein getunnelter Pleurakatheter empfohlen [26].

Hirnmetastasen

Die Behandlungsoptionen sind:

• Kortikosteroid bei symptomatischem Ödem
• Stereotaktische Radiochirurgie bei einer begrenzten Anzahl geeigneter Metastasen
• Operation bei großer, symptomatischer oder diagnostisch unklarer Läsion
• Ganzhirnbestrahlung bei ausgedehnter Erkrankung
• ZNS-wirksame zielgerichtete Therapie in bestimmten molekularen Untergruppen

Akute neurologische Verschlechterung, Hydrozephalus oder drohende Einklemmung erfordern eine sofortige fachärztliche Beurteilung.

Skelettmetastasen

Schmerzhafte Metastasen werden häufig wirksam mit palliativer Strahlentherapie behandelt. Bei Instabilität, drohender Fraktur oder Rückenmarkkompression soll ein Orthopäde oder Wirbelsäulenchirurg hinzugezogen werden. Eine antiresorptive Therapie kann skelettbezogene Ereignisse verringern, erfordert jedoch eine Beurteilung von Nierenfunktion, Calcium und Zahnstatus.

Venöse Thromboembolie

Das Lungenkarzinom geht mit einem hohen Thromboserisiko einher. Eine Metaanalyse schätzte die Inzidenz venöser Thromboembolien auf 6 Prozent und die der Lungenembolie auf 3 Prozent. Fortgeschrittenes Stadium, Metastasen und Chemotherapie erhöhten das Risiko [27]. Neu aufgetretene Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Tachykardie oder Beinschwellung sollen daher mit niedriger Schwelle abgeklärt werden. Die Wahl der Antikoagulation wird nach Blutungsrisiko, Nierenfunktion, Interaktionen und Tumorlokalisation individualisiert.

Frühe Palliativversorgung

Die Palliativversorgung soll nicht dem Lebensende vorbehalten bleiben. Sie sollte bei fortgeschrittener Erkrankung parallel zur tumorgerichteten Therapie integriert werden. In einer randomisierten Studie beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom verbesserte eine frühe Palliativversorgung die Lebensqualität und verringerte depressive Symptome. Die Patienten erhielten am Lebensende eine weniger aggressive Versorgung, und das mediane Überleben betrug 11,6 gegenüber 8,9 Monaten [11].

Nachsorge

Die Nachsorge soll an Therapieziel, Tumortyp, Rezidivrisiko, verbleibende Nebenwirkungen und Funktionsstatus des Patienten angepasst werden.

Nach kurativ intendierter Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Ziel ist es:

• Ein behandelbares Rezidiv zu erkennen
• Ein neues primäres Lungenkarzinom zu identifizieren
• Chirurgische und strahlenbedingte Komplikationen zu behandeln
• Lungenfunktion, Ernährung und körperliche Funktion zu verfolgen
• Eine fortgesetzte Rauchfreiheit zu unterstützen
• Angst, Depression und soziale Folgen zu bewältigen

Die Nachsorge umfasst klinische Untersuchung und CT des Thorax, häufig alle sechs Monate in den ersten zwei Jahren und danach jährlich, die Intervalle sollen jedoch dem aktuellen schwedischen nationalen Versorgungsprogramm folgen und individuell angepasst werden. Die PET-CT wird nicht routinemäßig eingesetzt, sondern bei Rezidivverdacht oder schwer zu interpretierenden Befunden. Ein aktueller Konsensus betont eine strukturierte CT-basierte Überwachung und eine multidisziplinäre Beurteilung neuer Befunde [28].

Das Rezidivrisiko ist stark stadienabhängig. In einer Metaanalyse lag das rezidivfreie Überleben nach Operation nach fünf Jahren bei etwa 82 Prozent im Stadium I und 34 Prozent im Stadium III [29].

Während systemischer Therapie

Zu verfolgen sind:

• Symptome und Funktionsstatus nach ECOG oder WHO
• Gewicht und Ernährungsstatus
• Blutbild, Leber- und Nierenfunktion
• Therapiespezifische Laboruntersuchungen
• Radiologisches Ansprechen
• Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen
• Patientenberichtete Symptome und Lebensqualität

Die radiologische Beurteilung erfolgt in der Regel nach zwei bis drei Therapiezyklen oder gemäß therapiespezifischem Protokoll. Bei zielgerichteter Therapie und neuen neurologischen Symptomen soll eine MRT des Gehirns erwogen werden, auch wenn die übrige Erkrankung stabil ist.

Bei Immuntherapie sind immunvermittelte Nebenwirkungen auch nach Therapieende zu berücksichtigen. Eine endokrine Dysfunktion kann dauerhaft sein und eine lebenslange Hormonsubstitution erfordern.

Nach kleinzelligem Lungenkarzinom

Das kleinzellige Lungenkarzinom hat ein hohes Rezidivrisiko, insbesondere in den ersten zwei Jahren. Die Nachsorge ist daher engmaschiger als bei vielen Formen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms und umfasst klinische Untersuchung und CT.

Bei Patienten, die keine prophylaktische Schädelbestrahlung erhalten haben, werden regelmäßige MRT-Untersuchungen des Gehirns empfohlen, da asymptomatische Metastasen in einem behandelbaren Stadium entdeckt werden können. Eine MRT-basierte Überwachung ist besonders wichtig, wenn sie als Alternative zur prophylaktischen Schädelbestrahlung gewählt wurde [10].

Spätkomplikationen und Rehabilitation

Die Nachsorge soll aktiv achten auf:

• Postoperative Schmerzen und eingeschränkte Lungenfunktion
• Strahlenpneumonitis und spätere Lungenfibrose
• Ösophagusstriktur
• Kardiale Beeinträchtigung nach thorakaler Strahlentherapie
• Neuropathie, Hörminderung und Nierenschädigung nach Platin
• Endokrine Dysfunktion nach Immuntherapie
• Osteoporose nach langfristiger Kortikosteroidtherapie
• Kognitive Beeinträchtigung nach Hirnbestrahlung
• Depression, Angst und Rezidivangst
• Mangelernährung, Sarkopenie und körperliche Inaktivität

Die Rehabilitation kann Physiotherapie, Atemtraining, Ergotherapie, Ernährungsberatung, psychologische Unterstützung, Schmerztherapie und berufsbezogene Maßnahmen umfassen. Training und Ernährungsmaßnahmen werden individualisiert und nach Möglichkeit kombiniert.

Symptome, die eine rasche erneute Beurteilung erfordern

Der Patient soll angewiesen werden, sich zu melden bei:

• Neu aufgetretenen oder zunehmenden Hämoptysen
• Rasch zunehmender Dyspnoe
• Fieber unter Chemotherapie
• Neu aufgetretenen Kopfschmerzen, Krampfanfällen oder fokalneurologischen Symptomen
• Rückenschmerzen mit Schwäche, Sensibilitätsausfall oder Blasenfunktionsstörung
• Schwellung von Gesicht und Armen
• Ausgeprägter Diarrhö, Bauchschmerzen oder Ikterus unter Immuntherapie
• Thoraxschmerzen, Palpitationen oder Synkope
• Einseitiger Beinschwellung oder Verdacht auf Lungenembolie
• Raschem Gewichtsverlust oder Unfähigkeit zu essen und zu trinken

Quellen

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2. Murphy C et al. Lung Cancer in Nonsmoking Individuals: A Review. JAMA 2025. PMID: 41114991
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4. VanderLaan PA, Roy-Chowdhuri S. Current and future trends in non-small cell lung cancer biomarker testing: The American experience. Cancer Cytopathology 2020. PMID: 32885913
5. Gálffy G et al. Targeted therapeutic options in early and metastatic NSCLC-overview. Pathology Oncology Research 2024. PMID: 38605928
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11. Temel JS et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20818875
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