Arzneimittelinduzierte Hautreaktionen: Diagnostik und Behandlung

Zusammenfassung

Arzneimittelinduzierte Hautreaktionen reichen von vorübergehenden morbilliformen Exanthemen und Urtikaria bis zu lebensbedrohlichen schweren kutanen Arzneimittelreaktionen (SCAR), vor allem DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Die erste Aufgabe besteht nicht darin, den Ausschlag exakt zu benennen, sondern Hochrisikozeichen zu erkennen: Hautschmerz, Gesichtsödem, Purpura oder gräuliche Verfärbung, Pusteln, Blasen, epidermale Ablösung, Schleimhautbeteiligung, Fieber, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Zytopenie oder Zeichen einer Organbeteiligung. Diese Befunde rechtfertigen das sofortige Absetzen verdächtiger und nicht notwendiger Arzneimittel, eine dringliche dermatologische Beurteilung und in der Regel eine stationäre Behandlung [1].

Die Diagnose stützt sich vor allem auf Morphologie, zeitlichen Verlauf, eine vollständige Arzneimittelanamnese und gezielte Laboruntersuchungen. Ein unkompliziertes morbilliformes Exanthem tritt meist 2 bis 21 Tage nach Therapiebeginn auf und heilt innerhalb von etwa zwei Wochen ab. Die AGEP entwickelt sich häufig innerhalb von ein bis zwei Tagen, DRESS gewöhnlich nach 2 bis 8 Wochen und SJS/TEN meist nach 4 bis 28 Tagen. Eine Hautbiopsie ist besonders wichtig bei Blasen, Pusteln, Purpura, Verdacht auf Vaskulitis oder diagnostischer Unsicherheit. Bei SJS/TEN soll ALDEN (algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) zur Kausalitätsbeurteilung und SCORTEN (severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis) zur Prognoseabschätzung verwendet werden.

Die Behandlung beginnt immer mit dem Absetzen des auslösenden Arzneimittels. Morbilliforme Exantheme werden mit Emollienzien, topischem Glukokortikoid und bei Bedarf einem H1-Antihistaminikum der zweiten Generation behandelt. Eine Anaphylaxie wird sofort mit Adrenalin 0,01 mg/kg intramuskulär, höchstens 0,5 mg pro Dosis, behandelt. DRESS mit relevanter Organbeteiligung wird in der Regel mit systemischem Glukokortikoid und langsamem Ausschleichen behandelt. Die AGEP erfordert meist nur das Absetzen und eine topische Behandlung. SJS/TEN erfordert eine multidisziplinäre intensive supportive Therapie. Die Evidenz für eine systemische Immunmodulation bei SJS/TEN ist schwach. Etanercept kann die Mortalität im Vergleich zu Glukokortikoid möglicherweise senken (niedrige Evidenzqualität), während die Evidenz für Ciclosporin sehr unsicher ist.

Hintergrund und Epidemiologie

Kutane Arzneimittelreaktionen können immunologisch oder nicht immunologisch bedingt sein. Der Begriff Arzneimittelallergie sollte einer immunologisch vermittelten Reaktion vorbehalten bleiben. Ein zeitlicher Zusammenhang zwischen Arzneimittel und Ausschlag belegt für sich genommen keine Kausalität. Infektionen, Grunderkrankung, andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel sowie Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Infektion können dasselbe klinische Bild hervorrufen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen komplizieren schätzungsweise 10 bis 20 Prozent aller Krankenhausbehandlungen, während neu aufgetretene kutane Überempfindlichkeitsreaktionen bei etwa 2 Prozent der stationären Patienten berichtet wurden. Antibiotika, insbesondere Betalaktame, sind häufig verdächtigte Arzneimittel, doch ein großer Teil der dokumentierten Antibiotikaallergien lässt sich bei strukturierter Abklärung nicht bestätigen [2]. Falsche Allergieeinträge führen zum Einsatz von Breitspektrumantibiotika, zu mehr Nebenwirkungen und zu einem erhöhten Risiko nosokomialer Infektionen.

Die meisten Hautreaktionen sind leichte morbilliforme Exantheme. SCAR sind selten, aber klinisch bedeutsam. Validierte Bevölkerungsregister geben für SJS/TEN eine Inzidenz von etwa 1 bis 2 Fällen pro Million Einwohner und Jahr an. Die Mortalität liegt bei SJS unter 10 Prozent, kann bei TEN aber 40 Prozent übersteigen. DRESS tritt schätzungsweise bei 1 von 1 000 bis 1 von 10 000 Personen auf, die Hochrisikoarzneimitteln ausgesetzt sind, und hat eine Mortalität von bis zu etwa 10 Prozent. Die AGEP hat eine Inzidenz von etwa 1 bis 5 Fällen pro Million Einwohner und Jahr und eine Mortalität unter 5 Prozent [3].

Häufige Hochrisikoarzneimittel für SCAR sind:

• Allopurinol
• Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und Phenobarbital
• Trimethoprim-Sulfamethoxazol und andere antibakterielle Sulfonamide
• Vancomycin
• Dapson und Sulfasalazin
• Aminopenicilline und bestimmte andere Antibiotika
• Oxicamderivate unter den NSAR
• Nevirapin
• Terbinafin
• Hydroxychloroquin
• Immuncheckpoint-Inhibitoren

Das Ausmaß des Risikos und der Phänotyp der Reaktion unterscheiden sich zwischen den Arzneimitteln. Ein häufig verwendetes, kürzlich angesetztes Arzneimittel ist nicht automatisch die wahrscheinlichste Ursache. Bei SJS/TEN kann beispielsweise ein gegen das Prodromalfieber gegebenes Antipyretikum fälschlich als Auslöser beschuldigt werden.

Pathophysiologie

Sofortreaktionen mit Urtikaria, Angioödem und Anaphylaxie beruhen in der Regel auf einer Mastzellaktivierung. Diese kann IgE-vermittelt sein, doch bestimmte Arzneimittel, beispielsweise Opioide, Fluorchinolone und Vancomycin, können Mastzellen ohne arzneimittelspezifisches IgE aktivieren.

Verzögerte Exantheme und SCAR sind überwiegend T-Zell-vermittelt. Das Arzneimittel oder ein Metabolit kann kovalent an ein Protein binden, direkt mit HLA oder dem T-Zell-Rezeptor interagieren oder das Repertoire der präsentierten körpereigenen Peptide verändern. Die aktivierten T-Zellen rekrutieren anschließend je nach Phänotyp unterschiedliche Effektorzellen. Zytotoxische T-Zellen und Granulysin dominieren bei SJS/TEN, eine eosinophile Entzündung bei DRESS und eine neutrophile Entzündung bei der AGEP [3].

Hautresidente Gedächtnis-T-Zellen können dazu beitragen, dass die Reaktion nach erneuter Exposition wiederkehrt. Dies zeigt sich besonders deutlich beim fixen Arzneimittelexanthem, bei dem in wiederholten Episoden dasselbe Hautareal betroffen ist [4].

Bestimmte Reaktionen weisen starke arzneimittelspezifische HLA-Assoziationen auf. Wichtige Beispiele sind HLA-B15:02 bei Carbamazepin-induziertem SJS/TEN, HLA-B58:01 bei Allopurinol-induzierten SCAR, HLA-B57:01 bei Abacavir-Überempfindlichkeit, HLA-B13:01 bei Dapson-Überempfindlichkeit und HLA-A*32:01 bei Vancomycin-induziertem DRESS. Die Assoziationen variieren mit dem genetischen Hintergrund und sind keine allgemeinen Allergiemarker.

Klinisches Bild

Hochrisikozeichen für eine schwere Reaktion

Folgende Befunde sind als Hochrisikozeichen zu werten:

• Hautschmerz oder ausgeprägte Druckempfindlichkeit
• gräuliche, purpurische oder atypische kokardenähnliche Läsionen
• Blasen, positives Nikolski-Zeichen oder epidermale Ablösung
• Pusteln, insbesondere ausgedehnte nicht follikuläre Pusteln
• Erosionen an Mund, Augen, Genitale oder anderer Schleimhaut
• Gesichtsödem, insbesondere periorbital und an den Ohren
• Beteiligung von Handflächen oder Fußsohlen
• hohes Fieber, reduzierter Allgemeinzustand oder Lymphadenopathie
• Eosinophilie, atypische Lymphozyten, Leukopenie oder Thrombozytopenie
• Hepatitis, Nierenschädigung, Pneumonitis, Myokarditis oder andere Organbeteiligung
• rasch progredienter oder sehr ausgedehnter Ausschlag

Ein positives Nikolski-Zeichen ist nicht spezifisch für SJS/TEN und kommt auch bei anderen bullösen Erkrankungen vor.

Morbilliformes Arzneimittelexanthem

Der häufigste Arzneimittelausschlag besteht aus symmetrischen erythematösen Makulae und kleinen Papeln, die am Stamm beginnen und sich auf die Extremitäten ausbreiten. Juckreiz und leichtes Fieber können auftreten, Schleimhäute, Gesicht, Handflächen und Fußsohlen bleiben jedoch meist ausgespart. Der Ausschlag tritt typischerweise 2 bis 21 Tage nach Therapiebeginn auf. Bei vorbestehender Sensibilisierung kann die Reaktion innerhalb weniger Tage auftreten [1].

Eine leichte Reaktion kann mitunter unter fortgesetzter Therapie beobachtet werden, wenn das Arzneimittel notwendig ist und der Patient keine Hochrisikozeichen aufweist. Dies erfordert eine dokumentierte Risikobewertung, eine tägliche klinische Neubeurteilung und wiederholte Blutuntersuchungen beim geringsten Verdacht auf eine systemische Beteiligung. Neue Hochrisikozeichen bedeuten sofortiges Absetzen.

Urtikaria, Angioödem und Anaphylaxie

Urtikaria besteht aus flüchtigen juckenden Quaddeln, die in der Regel innerhalb von 24 Stunden ohne bleibende Verfärbung verschwinden. Arzneimittelinduzierte Urtikaria kann allergisch bedingt sein oder auf einer direkten Mastzellaktivierung beruhen. Eine Anaphylaxie ist zu vermuten bei akutem Auftreten von Haut- oder Schleimhautsymptomen zusammen mit Beteiligung der Atemwege, Hypotonie oder ausgeprägten gastrointestinalen Symptomen. Eine Anaphylaxie kann auch ohne Hautsymptome auftreten [5].

Ein Angioödem ohne Urtikaria bei einem mit ACE-Hemmer behandelten Patienten ist in der Regel bradykininvermittelt. Es spricht schlecht auf Antihistaminika, Glukokortikoid und Adrenalin an, ein bedrohter Atemweg muss jedoch stets sofort versorgt werden. Der ACE-Hemmer ist dauerhaft abzusetzen [6,7].

Fixes Arzneimittelexanthem

Das fixe Arzneimittelexanthem verursacht eine oder mehrere scharf begrenzte runde oder ovale erythematöse, livide oder bräunliche Läsionen. Sie treten in der Regel innerhalb von Stunden nach Reexposition auf und heilen mit postinflammatorischer Hyperpigmentierung ab. Bei erneuter Exposition wird dieselbe Stelle reaktiviert, es können aber weitere Areale hinzukommen [8].

Das generalisierte bullöse fixe Arzneimittelexanthem kann eine ausgedehnte Blasenbildung verursachen und SJS/TEN imitieren. Kurze Latenz, frühere ähnliche Episoden, scharf begrenzte Läsionen, erhaltene Haut zwischen den Läsionen und eine begrenzte Augenbeteiligung sprechen für diese Diagnose.

Phototoxische und photoallergische Reaktionen

Phototoxizität ähnelt einem starken Sonnenbrand auf lichtexponierter Haut und kann bereits bei der ersten Exposition auftreten. Die Photoallergie ist ekzematös, setzt eine Sensibilisierung voraus und kann sich über die lichtexponierten Areale hinaus ausbreiten. Häufige photosensibilisierende Arzneimittel sind Doxycyclin, Hydrochlorothiazid, Amiodaron, Voriconazol, Naproxen, Piroxicam und Vemurafenib [9].

Lichenoide Arzneimittelreaktion

Lichenoide Reaktionen verursachen symmetrische erythematöse oder livide Papeln, mitunter mit Schuppung und ausgeprägter Hyperpigmentierung. Die Latenz ist häufig lang, in einer Übersichtsarbeit im Mittel etwa 16 Wochen, und die Abheilung nach dem Absetzen kann mehrere Monate dauern. Immuncheckpoint-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören heute zu den häufig berichteten Ursachen [10]. Anders als bei SCAR kann das verantwortliche Arzneimittel mitunter fortgeführt werden, wenn der Nutzen groß ist und sich die Hauterkrankung topisch kontrollieren lässt.

Akute generalisierte exanthematische Pustulose

Die AGEP ist gekennzeichnet durch plötzlich auftretende kleine, sterile und nicht follikuläre Pusteln auf einem ödematösen Erythem. Der Ausschlag beginnt häufig im Gesicht oder in den großen Körperfalten und generalisiert rasch. Fieber und Neutrophilie sind häufig. Eine Eosinophilie findet sich bei bis zu einem Drittel. Eine Schleimhautbeteiligung ist in der Regel leicht und auf eine Region beschränkt [11].

Eine antibiotikainduzierte AGEP tritt häufig innerhalb von 24 bis 48 Stunden auf. Andere Arzneimittel können eine Latenz von einer bis mehreren Wochen aufweisen. Eine Leber-, Nieren- oder Lungenbeteiligung findet sich bei etwa 17 bis 20 Prozent. Auf die Pusteln folgt typischerweise eine oberflächliche Desquamation, und sie verschwinden innerhalb weniger Tage bis zwei Wochen nach dem Absetzen.

DRESS

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ist ein protrahiert verlaufendes Multisystemsyndrom. Typische Befunde sind:

• Fieber
• ausgedehntes infiltriertes morbilliformes Exanthem
• Gesichts- und Ohrödem
• Lymphadenopathie
• Eosinophilie und mitunter atypische Lymphozyten
• Leber-, Nieren-, Lungen- oder Herzbeteiligung

Die Latenz beträgt in der Regel 2 bis 8 Wochen, kann bei Allopurinol und Antiepileptika aber länger sein. Ein schnellerer Beginn kommt bei Reexposition, Betalaktamen und Kontrastmitteln vor. Eine Eosinophilie kann früh fehlen und darf nicht zum Ausschluss der Diagnose herangezogen werden. Die Leber ist das am häufigsten betroffene Organ [12].

Eine Myokarditis ist selten, hat aber eine hohe Mortalität. Thoraxschmerz, Dyspnoe, Arrhythmie oder Kreislaufbeeinträchtigung rechtfertigen eine sofortige Troponinbestimmung, ein EKG und eine Echokardiographie. Allopurinol, Lamotrigin, Vancomycin, Amoxicillin und Carbamazepin gehören zu den am häufigsten berichteten Auslösern [13].

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

SJS/TEN beginnt häufig mit Fieber, Halsschmerzen, Husten, Augenbrennen und Krankheitsgefühl. Anschließend treten Hautschmerz, atypische flache kokardenähnliche Läsionen, dunkelrote oder purpurische Makulae, Blasen und epidermale Ablösung hinzu. Schmerzhafte Erosionen an Mund, Augen und Genitale sind typisch [14].

Die Klassifikation beruht auf dem Anteil der Körperoberfläche mit bereits abgelöster oder mechanisch ablösbarer Epidermis:

Ein Erythem ohne ablösbare Epidermis wird nicht mitgerechnet. Die Handfläche des Patienten einschließlich der Finger entspricht etwa 1 Prozent der Körperoberfläche. Die Ausdehnung ist täglich zu dokumentieren.

Abklärung und Diagnostik

Akute Beurteilung

Untersuchen Sie die gesamte Haut bei guter Beleuchtung. Inspizieren Sie Mundhöhle, Lippen, Konjunktiven, Genitale und Perianalregion. Bei Menschen mit dunklerer Haut kann ein Erythem diskret sein. Die Palpation auf Überwärmung, Infiltration, Ödem und Schmerz sowie der Vergleich mit nicht betroffener Haut verbessern die Beurteilung.

Dokumentieren Sie:

• Morphologie und Erstlokalisation des Ausschlags
• Juckreiz beziehungsweise Schmerz
• Schleimhautbeteiligung
• Fieber und Allgemeinzustand
• Gesichtsödem und Lymphadenopathie
• geschätzte Körperoberfläche
• Fotografien mit Einwilligung des Patienten
• Tag der ersten Haut- oder Schleimhautsymptome

Die Basislabordiagnostik bei Hochrisikoausschlag umfasst:

• Blutbild mit Differenzialblutbild und Blutausstrich
• CRP
• Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnstoff und Bikarbonat
• ALT, AST, AP, Bilirubin, Albumin und INR
• Urinstix und bei Bedarf Urinsediment
• Glukose
• Troponin, Kreatinkinase und NT-proBNP bei möglichem DRESS oder kardialen Symptomen
• Blutgasanalyse bei ausgedehntem SJS/TEN oder respiratorischer Beeinträchtigung

Weitere Untersuchungen richten sich nach der Klinik. Beispiele sind Röntgen-Thorax oder CT bei Pneumonitis, Sonographie bei Lebererkrankung und mikrobiologische Diagnostik bei Infektionszeichen.

Arzneimittelanamnese und Kausalität

Erstellen Sie eine Zeitachse aller verschreibungspflichtigen Arzneimittel, rezeptfreien Präparate, pflanzlichen Arzneimittel, Injektionen, Kontrastmittel und intermittierend angewendeten Präparate. Geben Sie Beginn, Dosisänderungen, letzte Dosis, frühere Exposition und Indikation an. Berücksichtigen Sie besonders die Halbwertszeit des Arzneimittels sowie die Leber- und Nierenfunktion.

Bei SJS/TEN sollte ALDEN für jedes infrage kommende Arzneimittel angewendet werden. Der Algorithmus berücksichtigt Latenz, ob das Arzneimittel bei Reaktionsbeginn noch im Körper vorhanden war, frühere Exposition, Absetzen, das bekannte Risiko des Arzneimittels und alternative Ursachen [15].

Hautbiopsie

Eine Hautbiopsie ist bei einem typischen leichten morbilliformen Exanthem nicht routinemäßig erforderlich. Die Histologie kann ein solches Arzneimittelexanthem nicht sicher von einem Virusexanthem oder einer frühen Graft-versus-Host-Erkrankung unterscheiden [1].

Eine Biopsie wird empfohlen bei:

• Blasen oder epidermaler Ablösung
• Purpura, Nekrose oder Verdacht auf Vaskulitis
• Pusteln
• atypischen Kokardenläsionen
• Verdacht auf autoimmune bullöse Erkrankung
• diagnostischer Unsicherheit mit reduziertem Allgemeinzustand

Bei SJS/TEN finden sich früh verstreute nekrotische Keratinozyten und später eine Nekrose der gesamten Epidermis mit subepidermaler Spaltbildung. Die AGEP zeigt subkorneale oder intraepidermale neutrophile Pusteln, häufig mit papillärem dermalem Ödem und Eosinophilen. Bei Verdacht auf eine autoimmune bullöse Dermatose wird zusätzlich eine periläsionale Biopsie für die direkte Immunfluoreszenz entnommen [16].

Diagnostische Scores

Der RegiSCAR-Score für DRESS berücksichtigt Fieber, Lymphadenopathie, Eosinophilie, atypische Lymphozyten, Hautausdehnung und Morphologie, Organbeteiligung, protrahierten Verlauf und den Ausschluss alternativer Diagnosen. Die Gesamtpunktzahl klassifiziert den Fall als kein, mögliches, wahrscheinliches oder definitives DRESS. Das Instrument sollte seriell angewendet werden, da Eosinophilie und Organbeteiligung erst nach Beginn des Ausschlags hinzukommen können.

Der EuroSCAR-Score für die AGEP umfasst Aussehen der Pusteln, Erythem, Verteilung, Desquamation, Schleimhautbeteiligung, akuten Beginn, Abheilung innerhalb von 15 Tagen, Fieber, Neutrophilie und Histopathologie [11].

Bei SJS/TEN wird der SCORTEN am ersten und dritten Behandlungstag berechnet. Jedes erfüllte Kriterium ergibt 1 Punkt:

Der SCORTEN ist ein prognostisches Instrument und kein Diagnosekriterium.

Allergologische Nachuntersuchung

Pricktest und Intrakutantest werden vor allem bei Sofortreaktionen eingesetzt. Für Penicillin hat die Kombination aus validiertem Hauttest und negativer Provokation einen sehr hohen negativen prädiktiven Wert [2].

Epikutantest und Intrakutantest mit Spätablesung können bei bestimmten verzögerten Reaktionen hilfreich sein, insbesondere bei AGEP, DRESS und fixem Arzneimittelexanthem. Die Sensitivität variiert mit Arzneimittel und Phänotyp. Bei SJS/TEN ist die Sensitivität des Epikutantests gering, und Intrakutantests sollten vermieden werden [17,18].

Die kontrollierte Arzneimittelprovokation ist die Referenzmethode, um nach vielen leichten Arzneimittelreaktionen eine Überempfindlichkeit auszuschließen. Eine Provokation mit dem verdächtigen Arzneimittel ist nach SJS/TEN kontraindiziert und sollte grundsätzlich nach DRESS, AGEP mit Organbeteiligung und generalisiertem bullösem fixem Arzneimittelexanthem vermieden werden. Lymphozytentransformationstest und ELISpot sind überwiegend Spezial- und Forschungsmethoden.

flowchart TD
A["Neuer Hautausschlag<br>unter Arzneimitteltherapie"] --> B["Hautschmerz, Schleimhäute,<br>Gesichtsödem, Pusteln und Blasen beurteilen"]
B -->|"Hochrisikozeichen"| C["Verdächtige und nicht<br>notwendige Arzneimittel absetzen"]
B -->|"Keine Hochrisikozeichen"| D["Als mögliches leichtes<br>Exanthem oder Urtikaria werten"]
C --> E["Blutbild, Leber, Niere,<br>Urin und gezielte Organdiagnostik"]
E --> F["Dermatologische Beurteilung<br>und Hautbiopsie erwägen"]
F --> G["Als DRESS, AGEP, SJS/TEN<br>oder andere Reaktion klassifizieren"]
G --> H["Stationäre Behandlung und<br>phänotypspezifische Therapie"]
D --> I["Symptomatische Behandlung<br>und engmaschige klinische Kontrolle"]
I -->|"Progredienz oder neue Hochrisikozeichen"| C
I -->|"Regredienz"| J["Dokumentieren und ggf.<br>Allergieabklärung planen"]
H --> J

Differenzialdiagnosen

Das Erythema multiforme weist in der Regel typische dreizonige Kokardenläsionen akral auf und ist häufig infektionsgetriggert. Bei Kindern und jungen Menschen mit ausgeprägter Mukositis, aber spärlichem Hautbefall ist an eine reaktive infektiöse mukokutane Eruption zu denken. Das generalisierte bullöse fixe Arzneimittelexanthem hat einen schnelleren Beginn, schärfer begrenzte Läsionen und häufig frühere lokale Episoden.

Behandlung

Allgemeine Prinzipien

Das verdächtige Arzneimittel ist bei SCAR, Anaphylaxie, Blasenbildung, Vaskulitis oder Organbeteiligung sofort abzusetzen. Auch nicht notwendige Arzneimittel, die innerhalb des relevanten Risikozeitraums angesetzt wurden, sollten pausiert werden. Eine lebenswichtige Therapie sollte nicht routinemäßig abgebrochen werden, wenn die Zeitachse eindeutig gegen eine Kausalität spricht.

Ziehen Sie bei allen Hochrisikoreaktionen frühzeitig einen Dermatologen hinzu. Allergologe, klinischer Pharmakologe, Infektiologe, Intensivmediziner und Organspezialist werden je nach Phänotyp und Schweregrad einbezogen.

Morbilliformes Exanthem

Setzen Sie nach Möglichkeit das wahrscheinlichste Arzneimittel ab. Behandeln Sie mit Emollienzien und einem topischen Glukokortikoid, dessen Wirkstärke an Lokalisation und Entzündung angepasst ist. Ein H1-Antihistaminikum der zweiten Generation kann den Juckreiz lindern, auch wenn der Juckreiz bei T-Zell-vermittelten Exanthemen nicht immer histaminvermittelt ist.

Kontrollieren Sie den Patienten innerhalb von 24 bis 72 Stunden, wenn der Ausschlag ausgedehnt ist, das Arzneimittel fortgeführt wird oder eine beginnende SCAR nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Ein systemisches Glukokortikoid ist selten erforderlich.

Urtikaria und Anaphylaxie

Bei isolierter Urtikaria ohne systemische Beteiligung wird ein H1-Antihistaminikum der zweiten Generation eingesetzt. Sedierende Antihistaminika der ersten Generation sollten vermieden werden, wenn eine nicht sedierende Alternative verfügbar ist [6].

Bei Anaphylaxie wird Adrenalin sofort intramuskulär in den anterolateralen Oberschenkel gegeben. Die Dosis darf im Abstand von 5 bis 15 Minuten wiederholt werden. Geben Sie Sauerstoff, legen Sie einen intravenösen Zugang und verabreichen Sie bei Kreislaufinstabilität 20 ml/kg Kristalloid. Ein inhalativer Beta-2-Agonist kann gegen eine Bronchialobstruktion gegeben werden, ersetzt aber nicht das Adrenalin. Antihistaminika behandeln Hautsymptome, nicht aber Atemwegsobstruktion oder Schock. Für eine routinemäßige Glukokortikoidgabe ist nicht belegt, dass sie eine biphasische Anaphylaxie verhindert [5].

DRESS

Bei leichter Erkrankung ohne relevante Organbeteiligung können Absetzen, topisches Glukokortikoid, Emollienzien und engmaschige Laborkontrollen ausreichen. Ein systemisches Glukokortikoid sollte beispielsweise bei ausgeprägter Hepatitis, Nierenschädigung, Pneumonitis, Myokarditis, hämophagozytischer Lymphohistiozytose oder anderer klinisch relevanter Organbeteiligung erwogen werden [12].

Häufig wird Prednisolon 0,5 bis 1 mg/kg pro Tag eingesetzt. Das Ausschleichen muss in der Regel über mindestens 6 bis 8 Wochen und mitunter 2 bis 3 Monate erfolgen, da eine rasche Dosisreduktion häufig Rezidive auslöst [19]. Eine schwere Myokarditis, Pneumonitis oder fulminante Hepatitis erfordert eine fachärztlich gesteuerte Intensivbehandlung. Ciclosporin und andere steroidsparende Therapien wurden bei Steroidresistenz oder inakzeptabler Steroidtoxizität eingesetzt, die Evidenz beruht jedoch überwiegend auf kleinen Beobachtungsstudien.

Intravenöses Immunglobulin (IVIG) sollte bei DRESS nicht als routinemäßige Monotherapie eingesetzt werden. Eine antivirale Therapie ist allein aufgrund einer labordiagnostisch nachgewiesenen HHV-6-Reaktivierung nicht indiziert.

AGEP

Absetzen und supportive Therapie reichen in den meisten Fällen aus. Topisches Glukokortikoid, Antihistaminika gegen Juckreiz, antipyretische Behandlung und Emollienzien in der Desquamationsphase können eingesetzt werden. Ein systemisches Glukokortikoid kann bei ausgedehnter Entzündung oder Organbeteiligung erwogen werden, kontrollierte Behandlungsdaten fehlen jedoch. Ciclosporin wurde in seltenen schweren oder steroidresistenten Fällen eingesetzt [11].

SJS/TEN

Der Patient soll auf einer Station mit Expertise in intensiver Haut- und Schleimhautversorgung behandelt werden. Eine Verbrennungsstation kann bei ausgedehnter Ablösung geeignet sein, SJS/TEN unterscheidet sich physiologisch jedoch von thermischen Verbrennungen, und der Flüssigkeitsbedarf ist in der Regel geringer.

Die supportive Therapie umfasst:

• sorgfältige Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz, mit einer Urinausscheidung von etwa 0,5 bis 1 ml/kg pro Stunde als Orientierung
• warme Umgebung
• frühe enterale Ernährung
• adäquate Schmerztherapie
• Thromboseprophylaxe, sofern nicht kontraindiziert
• nicht haftende Verbände und schonende Handhabung
• tägliche Beurteilung von Haut, Mund, Augen und Genitale
• sofortige ophthalmologische Beurteilung, auch bei diskreten Augensymptomen
• Kulturen und Antibiotikatherapie bei klinischer Infektion
• keine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe

Es gibt keine gesicherte Evidenz für ein aggressives Débridement gegenüber einer konservativen Wundversorgung. Lose Epidermis kann häufig als biologischer Verband belassen werden, sofern Infektion und Verbandsprobleme nichts anderes erfordern [14,15].

Die Evidenz für eine systemische immunmodulierende Therapie ist begrenzt. Ein Cochrane-Review fand Evidenz niedriger Qualität dafür, dass Etanercept die Mortalität im Vergleich zu Glukokortikoid möglicherweise senkt, das Konfidenzintervall war jedoch sowohl mit Nutzen als auch mit Schaden vereinbar. Die Evidenz für Ciclosporin, IVIG und Glukokortikoide war sehr unsicher [17]. Die Therapieentscheidung sollte daher frühzeitig von einem erfahrenen multidisziplinären Team getroffen werden. Schwedische Abläufe, Verfügbarkeit und zugelassene Indikationen können von den internationalen Studien abweichen. Etanercept, Ciclosporin und IVIG sind nicht in allen schwedischen Einrichtungen etablierte Standardtherapien für SJS/TEN.

Fixes Arzneimittelexanthem und Photosensitivität

Ein lokalisiertes fixes Arzneimittelexanthem wird mit Absetzen, topischem Glukokortikoid und symptomatischer Therapie behandelt. Ein generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem erfordert eine stationäre Behandlung und bei ausgedehntem Hautverlust dieselben supportiven Prinzipien wie SJS/TEN [8].

Bei Photosensitivität wird das Arzneimittel nach Möglichkeit abgesetzt. Muss die Behandlung fortgeführt werden, sind lichtschützende Kleidung, ein Breitspektrum-Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor und eine minimierte UVA-Exposition erforderlich. Bei entzündlicher Reaktion wird ein topisches Glukokortikoid eingesetzt [9].

Dosierungen bei akuten und schweren Reaktionen

Die oben genannten Dosierungen für SJS/TEN geben untersuchte Therapieschemata wieder und sind nicht als gleichwertige Empfehlungen zu verstehen. Thalidomid darf bei SJS/TEN nicht eingesetzt werden, da eine randomisierte Studie wegen erhöhter Mortalität abgebrochen wurde [19].

Nachsorge und Prognose

Nach allen schweren Reaktionen sollen in der Patientenakte klinischer Phänotyp, verdächtiges Arzneimittel, zeitlicher Verlauf, Organbeteiligung, Biopsiebefund und Sicherheitsgrad der Kausalitätsbeurteilung festgehalten werden. Tragen Sie nicht nur das Wort Allergie ein. Geben Sie außerdem an, welche strukturell verwandten Arzneimittel zu meiden sind und welche Alternativen als sicher beurteilt wurden.

Bei leichtem Exanthem sollte der Ausschlag bis zur Abheilung verfolgt werden. Ist das Arzneimittel später wichtig, kann eine allergologische Beurteilung und kontrollierte Provokation erwogen werden. Viele alte Betalaktam-Allergieeinträge lassen sich nach strukturierter Abklärung streichen, dies gilt jedoch nicht nach SCAR [2].

Nach DRESS werden Blutbild, Leber- und Nierenwerte bis zur vollständigen Normalisierung kontrolliert. Bei kardialer Beteiligung ist eine kardiologische Nachsorge erforderlich. Rezidive können während des Ausschleichens der Steroide, bei Virusreaktivierung oder nach Ansetzen neuer Arzneimittel auftreten. Autoimmune Spätkomplikationen, unter anderem Thyreoiditis und Diabetes, wurden berichtet. Klinische Kontrollen und Schilddrüsenwerte sollten daher über mindestens 6 bis 12 Monate fortgeführt werden, nach schwerer oder rezidivierender Erkrankung länger [3,13].

Die AGEP heilt in der Regel innerhalb von 15 Tagen ohne Spätkomplikationen ab. DRESS kann dagegen Monate andauern. Das fixe Arzneimittelexanthem hinterlässt häufig eine langanhaltende Hyperpigmentierung und rezidiviert bei erneuter Exposition rasch.

Nach SJS/TEN ist eine Nachsorge von Augen, Mundhöhle, Haut, Nägeln und Genitale erforderlich. Zu den Spätkomplikationen gehören chronisch trockene Augen, Trichiasis, Symblepharon, Sehminderung, Sicca-Syndrom, Pigmentveränderungen, Narbenbildung, Nageldystrophie und genitale Strikturen. Psychische Folgen wie posttraumatische Belastungsstörung, Angst und Depression sind häufig und sollten aktiv erfragt werden [14].

Der Patient sollte eine schriftliche Information oder einen Arzneimittelwarnausweis erhalten. Nach DRESS, SJS/TEN, AGEP mit Organbeteiligung und generalisiertem bullösem fixem Arzneimittelexanthem gilt eine dauerhafte Vermeidung des verantwortlichen Arzneimittels. Eine Desensibilisierung ist nach diesen Reaktionen nicht geeignet. Eine prophylaktische HLA-Typisierung vor bestimmten Arzneimitteln kann je nach Arzneimittel und genetischem Hintergrund gerechtfertigt sein, ein negativer Test schließt jedoch nicht alle SCAR aus [20]. Vermutete schwerwiegende Nebenwirkungen wie SCAR sollten an die schwedische Arzneimittelbehörde Läkemedelsverket gemeldet werden. Die Nebenwirkung muss für eine Meldung weder abgeklärt noch bestätigt sein [21].

Quellen

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2. Blumenthal KG et al. Antibiotic allergy. Lancet 2019. PMID: 30558872
3. Hung SI et al. Severe cutaneous adverse reactions. Nature Reviews Disease Primers 2024. PMID: 38664435
4. Schunkert EM et al. Skin Resident Memory T Cells May Play Critical Role in Delayed-Type Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34497600
5. Cardona V et al. World allergy organization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organization Journal 2020. PMID: 33204386
6. Kanani A et al. Urticaria and angioedema. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2018. PMID: 30263036
7. Lacuesta G et al. Angioedema. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2024. PMID: 39654054
8. Anderson HJ, Lee JB. A Review of Fixed Drug Eruption with a Special Focus on Generalized Bullous Fixed Drug Eruption. Medicina 2021. PMID: 34577848
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10. Maul JT et al. Cutaneous lichenoid drug eruptions: A narrative review evaluating demographics, clinical features and culprit medications. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2023. PMID: 36652271
11. Parisi R et al. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Clinical Features, Differential Diagnosis, and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2023. PMID: 37156992
12. Wei BM et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Part II diagnosis and management. Journal of the American Academy of Dermatology 2024. PMID: 37516356
13. Liang C et al. Fatal outcome related to drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a disproportionality analysis of FAERS database and a systematic review of cases. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39737180
14. Shah H et al. Update on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Diagnosis and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2024. PMID: 39278968
15. Mockenhaupt M. Bullous Drug Reactions. Acta Dermato-Venereologica 2020. PMID: 32039459
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18. Barbaud A et al. Delayed Skin Testing for Systemic Medications: Helpful or Not? Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2024. PMID: 38977212
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20. Su SC et al. Severe Cutaneous Adverse Reactions: The Pharmacogenomics from Research to Clinical Implementation. International Journal of Molecular Sciences 2016. PMID: 27854302
21. Läkemedelsverket. Vad ska rapporteras? Misstänkta biverkningar av läkemedel. https://www.lakemedelsverket.se/sv/rapportera-biverkningar/lakemedel/misstankt-biverkning-hos-manniska/vad-ar-en-misstankt-biverkning/vad-ska-rapporteras (läst 2026-09-27)