Tularämie (Hasenpest): Diagnostik und Behandlung

Zusammenfassung

Die Tularämie (Hasenpest) wird durch Francisella tularensis verursacht. In Schweden verursacht fast ausschließlich die Subspezies holarctica (Typ B) die Erkrankung, meist nach Mückenstichen von August bis Oktober, und die Erkrankung ist meldepflichtig [1, 2, 3]. Die Letalität bei Typ B ist niedrig (weltweit unter 1 Prozent), der Verlauf kann sich aber lange hinziehen. In Schweden wurden im Todesursachenregister 1997-2022 nur drei Todesfälle registriert [3, 4].

• Die Erkrankung hat sechs klinische Formen. Die ulzeroglanduläre Form dominiert (66 Prozent in Norrbotten 2011-2021, 82 Prozent in Dalarna 2019), gefolgt von der pulmonalen Form [2, 3, 5].
• Die Diagnose wird häufig übersehen. In Norrbotten erhielten 48 Prozent zunächst eine andere Arbeitsdiagnose und 31 Prozent wurden umgestellt behandelt. Betalaktame und Clindamycin sind unwirksam [3, 4, 6].
• Die Serologie ist bei den meisten in der ersten Woche und bei einem Drittel in der zweiten Woche negativ. Die Behandlung sollte bei klinischem Verdacht nach der Probenentnahme begonnen und die Serologie nach 2-3 Wochen wiederholt werden [1, 7, 8]. Die PCR erfolgt aus Wundsekret, Lymphknotenaspirat oder einer alarmierten Blutkulturflasche. Das Labor muss vor der Kultur gewarnt werden [1, 2].
• Bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung ist Ciprofloxacin 500 mg x 2 über 10 Tage in schwedischen Quellen die erste Wahl, mit Doxycyclin 100 mg x 2 oder 200 mg x 1 über 14 Tage als Alternative [1, 9]. Die CDC nennen Ciprofloxacin, Levofloxacin, Gentamicin und Doxycyclin als erste Wahl und bevorzugen bei verzögerter Behandlung bakterizide Arzneimittel [4].
• Bei Sepsis oder Organbeteiligung bevorzugen die CDC Gentamicin, und eine Kombination mit einem Fluorchinolon kann erwogen werden. Fluorchinolone führten in Jämtland 2010 auch bei schwerer pulmonaler Erkrankung zur Entfieberung [4, 6].
• Eine Behandlung, die erst nach mehr als 2-3 Wochen beginnt, ist eine wichtige Ursache für Therapieversagen, Lymphknotensuppuration und Operationen. Doxycyclin hat in mehreren Materialien mehr erneute Behandlungen als Fluorchinolone, die Daten sind aber observationell [3, 4, 8].
• Die klinische Meldung erfolgt über SmiNet an den Smittskyddsläkare (regionaler Infektionsschutzarzt). Eine Übertragung von Mensch zu Mensch kommt nicht vor [1].

Hintergrund und Epidemiologie

Erreger und Subtypen

F. tularensis ist ein fakultativ intrazellulärer gramnegativer Kokkobazillus, dessen primäre Zielzelle der mononukleäre Phagozyt ist [10]. Das Bakterium ist seit fast hundert Jahren als Krankheitserreger bekannt, ist hochinfektiös und kann über Aerosol verbreitet werden [11]. In Europa gibt es Hinweise auf ein lokales Neu- oder Wiederauftreten der Erkrankung [12]. Zwei Subspezies verursachen fast alle Erkrankungen beim Menschen: subsp. tularensis (Typ A), die nur in Nordamerika vorkommt und eine höhere Virulenz hat, und subsp. holarctica (Typ B), die auf der gesamten Nordhalbkugel vorkommt und die schwedische Erkrankung verursacht [4, 6]. Die globale Letalität wird bei Typ A auf etwa 2-3 Prozent und bei Typ B auf unter 1 Prozent geschätzt, Typ B kann aber einen langgezogenen Verlauf mit erheblicher Morbidität verursachen [4]. Die Infektionsdosis ist sehr niedrig, in der Größenordnung von 10 Organismen, und das Bakterium wird daher als potenzielle Biowaffe eingestuft (Tier 1 Select Agent in den USA) [4].

Die Immunität nach durchgemachter Infektion ist langanhaltend. Zellvermittelte Immunität wurde bei fast allen über mindestens 25 Jahre nachgewiesen, und Reinfektionen sind selten [7]. In Norrbotten wurden drei vermutete Reinfektionen gemeldet, alle ohne Laborbestätigung [3].

Vorkommen in Schweden

Der erste schwedische Fall wurde 1931 beschrieben. Seit Ende der 1990er-Jahre hat sich das Endemiegebiet vom Norden Schwedens nach Süden ausgeweitet [2, 5]. Die Tularämie ist seit 1968 meldepflichtig [13]. Die Zahl der gemeldeten Fälle schwankt zwischen den Jahren stark und ohne festen Zyklus:

Im Zeitraum 1984-2012 wurden 4 830 Fälle gemeldet, und die mittlere Inzidenz stieg von 0,26 pro 100 000 und Jahr in 1984-1998 auf 2,47 in 1999-2012 [13]. Die Inzidenz war im Norden höher (4,52 pro 100 000 und Jahr) als im Süden (0,56) und korrelierte mit dem Vorkommen von Seen und Wasserläufen [13]. In Norrbotten wurden 2011-2021 830 vermutete oder bestätigte Fälle gemeldet, entsprechend 30,1 pro 100 000 und Jahr [3].

Die Verbreitung der Humanfälle folgt nicht vollständig der Verbreitung bei Tieren. Das Schwedische Veterinärmedizinische Institut (Statens veterinärmedicinska anstalt) hat in allen Län Antikörper gegen Tularämie bei mehr als der Hälfte der untersuchten Tiere gefunden, und Hasen und Kleinnager gelten als die wichtigsten Wirtstiere, der Lebenszyklus ist jedoch nicht vollständig kartiert [2]. Im Jahr 2019 wurden 54 tote Hasen mit Tularämie eingesammelt, verglichen mit durchschnittlich 9 pro Jahr 2007-2018 [5].

Demografie und Saisonalität:

• Männer sind häufiger betroffen (58 Prozent; relatives Risiko 1,39). Die Inzidenz hat zwei Gipfel, bei 10-14 Jahren und 55-59 Jahren [13]. Im Jahr 2019 waren Frauen über 50 Jahre im Vergleich zu früheren Jahren aus unbekanntem Grund überrepräsentiert [5].
• Die Erkrankung ist stark saisonal. Im Zeitraum 1984-2012 lag der Gipfel in Woche 32, und etwa zwei Drittel der Fälle erkrankten in den Wochen 29-35 [13]. Diagnosen und Probenentnahmen kulminieren später, und die meisten Meldungen kommen von August bis Oktober [2]. Am Umeå-Referenzlabor erreichten die Serologieproben im August und September ihren Gipfel, und der Anteil positiver Proben war im September und Oktober am höchsten [15].
• Fälle außerhalb endemischer Gebiete kommen vor. In der Region Stockholm hatten sich 98 Prozent in Schweden infiziert und 57 Prozent davon mit bekanntem Infektionsort innerhalb des Läns Stockholm. Ein Patient ohne Aufenthalt in Norrland oder Tierkontakt war im Waldgebiet im Raum Stockholm Rad gefahren [2].

Übertragungswege

Die Erkrankungsform folgt dem Übertragungsweg, und die Anamnese ist daher ein diagnostischer Schlüssel.

Die Ausbrüche werden von Mücken und Wetter bestimmt. In Dalarna ereigneten sich 1981-2007 94 Prozent von 370 diagnostizierten Fällen in sieben Sommerausbrüchen, und das Vorhersagemodell beruhte auf dem prognostizierten Mückenvorkommen im Spätsommer [18]. Den Ausbrüchen 2003, 2010, 2012, 2015 und 2019 gingen Frühjahre voraus, die feuchter waren als normal [5]. Die genetische Typisierung weist auf Punktquellen in der Umwelt mit Genotypen hin, die über mehrere Jahre bestehen bleiben [19]. Der Ausbruch in Jämtland 2010 wurde durch mehrere gleichzeitig vorkommende Klone verursacht, eine identische Sequenz beweist daher keinen direkten epidemiologischen Zusammenhang [16].

Klinisches Bild

Allgemeine Merkmale

Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 3-10 Tage (2-10 Tage in anderen schwedischen Zusammenstellungen) [1, 2]. Die Erkrankung beginnt mit hohem Fieber, Kopfschmerzen und Krankheitsgefühl, danach folgen je nach Übertragungsweg fokale Symptome [2]. In Norrbotten suchten die Patienten nach median 4 Tagen ärztliche Hilfe, 70 Prozent beim ersten Mal beim Hausarzt. Die mediane Fieberdauer betrug 5 Tage, 15,9 Prozent wurden stationär aufgenommen, und eine Antibiotikatherapie wurde im Median an Tag 5 begonnen, eine wirksame Behandlung aber erst an Tag 7 [3].

Die sechs klinischen Formen

Im Material waren außerdem 7,0 Prozent nicht klassifizierbar. Die Prozentangaben der Originaltabelle ergeben zusammen mehr als 100 (102,9), was der Tabelle der Quelle selbst entspricht [3]. Bei den 249 mit ulzeroglandulärer oder glandulärer Form lag die Lymphknotenschwellung bei 63 Prozent an den unteren Extremitäten, bei 17 Prozent an Kopf und Hals und bei 16 Prozent in der Axilla oder am Thorax [3]. In Dalarna 2019 war das Bild einheitlicher: 268 von 326 Fällen (82 Prozent) hatten eine ulzeroglanduläre Form, bei 58 fehlte die Angabe zur Form [5].

Drei Anmerkungen zur Tabelle:

1. Die ulzeroglanduläre Form sieht oft aus wie eine entzündete oder infizierte Mückenstichstelle. Das Ulkus kann unscheinbar sein, und der regionale Lymphknoten kann unbehandelt wachsen und rupturieren [1, 2, 5].
2. Typhoidale und pulmonale Form überlappen sich. Viele Patienten, die als typhoidal klassifiziert wurden, zeigen in der Bildgebung Lungeninfiltrate oder vergrößerte Hiluslymphknoten [1]. Widerström et al. befürworten die Begriffe respiratorische oder pneumonische Tularämie und meinen, dass Fälle historisch als typhoidal eingestuft wurden [6].
3. Oropharyngeale und oculoglanduläre Form sind in Schweden selten. In Norwegen und anderswo in Europa ist die wasserübertragene Infektion der Hauptweg, während die oropharyngeale Form hierzulande als sehr selten bezeichnet wird [1, 5]. Beide Formen können zu falschen Arbeitsdiagnosen (virale Infektion, Tonsillitis, Parotitis) führen und erfordern, dass der Arzt nach Expositionen fragt [2].

Respiratorische Tularämie

Der Ausbruch in Jämtland 2010 war ein ungewöhnlich großer natürlicher Ausbruch respiratorischer Typ-B-Tularämie. Unter 67 Fällen (81 Prozent Männer, Medianalter 66 Jahre) wurden 33 stationär aufgenommen, davon hatten 10 eine Bakteriämie (Kultur in Blut oder Pleuraflüssigkeit) [6]. Als Expositionen wurden Nähe zu Wühlmäusen oder Wühlmauskot (27 Fälle), Rodungsarbeiten oder Rasenmähen (18) und Holzarbeiten (9) angegeben [6].

Klinisches Bild und Befunde:

• Grippeähnlicher Beginn, gefolgt von trockenem Husten, oft mehr als eine Woche nach dem Fieber [6].
• Die Computertomografie des Thorax zeigte bei allen Untersuchten Auffälligkeiten. Typische Befunde waren rundliche subpleurale Konsolidierungen von 1-3 cm mit unscharfer Begrenzung (teils zentrale Nekrose), mäßige Vergrößerung mediastinaler und hilärer Lymphknoten auf 1-1,5 cm in der kurzen Achse (bei 94 Prozent der stationär Aufgenommenen, die eine Computertomografie erhielten) und meist einseitiger Pleuraerguss (61 Prozent) [6].
• Ältere und kränkere Patienten sind am schwersten betroffen. Der altersadjustierte Charlson-Index sagte eine Bakteriämie voraus (OR 2,7 pro Punkt, 95-%-KI 1,35-5,41), und Herzinsuffizienz war mit Bakteriämie assoziiert (relatives Risiko 4,5, 95-%-KI 1,9-10,7) [6].
• Die 30-Tage-Letalität betrug 1,5 Prozent (1 von 67). Der Verstorbene war ein 78-jähriger Mann mit ausgeprägter Komorbidität, dessen Ciprofloxacin erst an Tag 11 nach initialer Behandlung mit unwirksamen Antibiotika begonnen wurde [6].

In Norrbotten hatten 12,2 Prozent eine pulmonale Form, und bei den Patienten mit Computertomografie wurde in sechs Fällen eine Malignität vermutet (drei erhielten eine PET-CT und einer eine Lungenbiopsie), ohne dass bei der Nachkontrolle ein Tumor gefunden wurde [3]. Fallberichte in Läkartidningen zeigen, dass eine pulmonale Tularämie als Lungenkrebs fehlgedeutet werden kann und dass die Serologie die richtige Diagnose liefert [20].

Routineparameter

Kein Routineparameter unterscheidet die Tularämie von anderen Infektionen. In Norrbotten war das CRP an Tag 7-9 nach Erkrankungsbeginn am höchsten (Median 78 mg/L), die Leukozyten waren bei 71 Prozent normal und das Procalcitonin war leicht erhöht (unter 0,5 ng/mL bei 94 Prozent). Hämaturie und Proteinurie kamen bei etwa der Hälfte der 33 vor, die eine Urinprobe abgaben [3]. Ein normaler Leukozytenwert und ein mäßig erhöhtes CRP bei Fieber nach Mückenstich mit Ulkus und Lymphknotenschwellung sprechen daher nicht gegen die Diagnose.

Komplikationen und extrakutane Manifestationen

Abklärung und Diagnostik

Wann ist an eine Tularämie zu denken?

Eine Tularämie ist bei Fieber und mindestens einem der folgenden Punkte in der Saison oder in einem Endemiegebiet in Betracht zu ziehen:

• Ulkus oder Bissstelle mit regionaler Lymphadenitis, die nicht auf Betalaktame anspricht [2, 3];
• einseitige Konjunktivitis mit präaurikulärer Adenitis;
• Halsschmerzen mit druckschmerzhafter Halsadenitis, die nicht auf Penicillin anspricht [2];
• Pneumonie mit subpleuralen Veränderungen, mediastinalen Lymphknoten oder Pleuraerguss, besonders nach Rasenmähen, Rodungsarbeiten oder Kontakt mit Nagetieren [6];
• langgezogenes ungeklärtes Fieber ohne Fokus (Fieber unklarer Genese) [1].

Fragen zur Exposition: Mückenstiche, Stiche von Bremsen oder Zecken, Kontakt mit Hase oder Nagetieren, Rasenmähen, Heuernte und andere landwirtschaftliche Arbeit, eigener Brunnen, Aufenthalt in der Nähe von Gewässern [1]. Das Fehlen eines Aufenthalts in Norrland oder von Tierkontakt schließt die Diagnose nicht aus [2].

Probenentnahme und Laboranalysen

flowchart TD
A["Fieber mit Ulkus und Lymphadenitis,<br>einseitige Halsadenitis, Konjunktivitis,<br>Pneumonie oder unklares Fieber<br>in der Saison oder im Endemiegebiet"] --> B["Expositionsanamnese<br>Mücken, Hase, Nagetiere,<br>Rasenmähen, Brunnen"]
B --> C["Proben vor Antibiotika<br>Serologie, PCR aus Ulkus oder<br>Lymphknoten, Blutkultur bei Erkrankung"]
C --> D["Allgemeinzustand reduziert, Pneumonie<br>oder Sepsisverdacht?"]
D -->|Ja| E["Aufnahme, Blutkultur<br>und Behandlung sofort<br>ohne auf Antworten zu warten"]
D -->|Nein| F["Behandlung bei klinischem<br>Verdacht nach<br>Probenentnahme"]
E --> G["Labor informieren,<br>dass Tularämie vermutet wird"]
F --> G
G --> H["Serologie negativ<br>in den ersten 2 Wochen?"]
H -->|Ja| I["Serologie nach<br>2-3 Wochen wiederholen, frühe negative<br>Serologie schließt nicht aus"]
H -->|Nein| J["Positive Serologie oder PCR<br>an Smittskyddsläkare melden"]
I --> J

Abbildung: Abklärung bei Verdacht auf Tularämie. Die Behandlung wird bei klinischem Verdacht nach der Probenentnahme begonnen, da die Serologie zu Beginn der Erkrankung oft negativ ist. Die Beurteilung stützt sich auf das Smittskyddsblad des Schwedischen Vereins der Infektionsschutzärzte (Smittskyddsläkarföreningen), das Norrbotten-Material und die Übersichtsarbeit von Maurin [1, 3, 8].

Interpretation der Serologie

Die Serologie trägt bei den meisten die Diagnose [15]. Drei Fallstricke:

1. Negative frühe Serologie. In einer retrospektiven Analyse von etwa 15 100 Serumproben in Umeå 2010-2022 gab es Folgeproben von etwa 1 930 Personen, und ungefähr ein Drittel derjenigen, die bei der ersten Probe seronegativ waren, hatte serokonvertiert [15].
2. Persistierende Antikörper. In einer Nachuntersuchung von 19 Patienten nach ulzeroglandulärer Tularämie erreichte das IgM sein Maximum nach einem Monat und das IgG nach zwei Monaten. Beide fielen danach linear ab. Das IgG lag nach zwölf Monaten weiterhin signifikant über dem Grenzwert des Assays, während das IgM nach zwölf Monaten auf den Grenzwert gesunken war. Personen ab 69 Jahren hatten niedrigere Titer. Niedrige, aber erhöhte Titer haben daher einen begrenzten diagnostischen Wert und sprechen nicht für eine aktuelle Erkrankung. Ältere Studien zeigen, dass IgG über Jahrzehnte bestehen bleiben kann [7].
3. Unterschiedliche Assays und Grenzwerte. Der hauseigene ELISA des Umeå-Referenzlabors gibt relative Titer an, wobei 100-200 der Graubereich und über 200 positiv ist, und die eigene Evaluierung des Labors gibt eine Sensitivität von 97,3 bzw. 98,3 Prozent (IgG bzw. IgM) und eine Spezifität von 100 Prozent bei 200 an [7]. Andere Labore und regionale Wissensdatenbanken verwenden andere Titerskalen [9]. Das Ergebnis ist gemäß der Antwortvorlage des analysierenden Labors zu interpretieren und in zweiter Linie klinisch und epidemiologisch zu bewerten. Ein regionaler Schnelltest (immunchromatografisch) wurde in Norrbotten verwendet, seine Leistungsfähigkeit wird in diesem Material jedoch nicht beleuchtet. Falsch positive Ergebnisse kamen jedoch vor: ein Schnelltest und eine PCR unter den ausgeschlossenen Fällen [3]. Daher mit der Analyse des Referenzlabors bestätigen und bei unklarem Bild den Titer wiederholen.

Die schwedische Falldefinition (2019): bestätigter Fall bei Isolierung von F. tularensis, Nachweis von Nukleinsäure oder spezifischer Antikörperantwort. Ein wahrscheinlicher Fall setzt ein vereinbares klinisches Bild und einen epidemiologischen Zusammenhang voraus [5]. Die aktuelle Falldefinition der Folkhälsomyndigheten ist zu prüfen [1]. Siehe auch molekulare und serologische Diagnostik, Blutkultur und Kultur-, Färbe- und Identifikationsmethoden.

Probenentnahme in der Praxis

• Serum vor Beginn der Antibiotikatherapie entnehmen und eine Folgeprobe nach 2-3 Wochen planen [8].
• Bei Ulkus: Wundsekret für PCR entnehmen. Bei persistierender Lymphknotenschwellung: Feinnadelpunktion für PCR und Kultur (drei Aspirate waren in Norrbotten PCR-positiv und eines kulturpositiv, es wurden aber nicht alle Aspirate zur Analyse eingeschickt) [3].
• Bei reduziertem Allgemeinzustand: Blutkulturen. Eine alarmierte aerobe Flasche kann mit PCR analysiert werden [1].
• „Verdacht auf Tularämie“ auf der Anforderung vermerken. Das schützt das Laborpersonal und steuert die Handhabung [1, 21].

Differenzialdiagnosen

Die Differenzialdiagnosen folgen der Erkrankungsform. Die Tabelle ist eine eigene Zusammenstellung. Die Übersichtsarbeit in Läkartidningen gibt die Differenzialdiagnosen je Erkrankungsform an [2], und die Tabelle wird durch das Smittskyddsblad [1], das Norrbotten-Material [3] und eigene Einschätzungen ergänzt, wo dies angegeben ist.

In Norrbotten waren die häufigsten anfänglichen Arbeitsdiagnosen unspezifische Virusinfektion, bakterielle Haut- und Weichteilinfektion, bakterielle Atemwegsinfektion, Puumalavirus-Infektion, undifferenziertes Fieber oder Sepsis, Harnwegsinfektion, Meningitis, Ekzem oder Urtikaria, thromboembolisches Ereignis und akute chirurgische Erkrankung [3]. Fallberichte in Läkartidningen zeigen Patienten, die auf Malignität abgeklärt wurden, bevor die korrekte Diagnose gestellt wurde [2]. Andere vektorübertragene Erkrankungen derselben Saison werden in Ektoparasiten und vektorübertragene Erkrankungen, Borreliose und Ockelbo-Krankheit beschrieben.

Behandlung

Grundsätze

• Verzögerung ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Komplikationen. Ein verzögerter Beginn (mehr als 2-3 Wochen) ist unabhängig von der Antibiotikaklasse mit Therapieversagen, Chronifizierung und operativem Behandlungsbedarf verbunden [4, 8]. Siehe die Tabelle mit den vergleichenden Daten unten.
• Betalaktame sind wirkungslos. Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Polymyxine, Glykopeptide und Sulfonamide sind unwirksam, obwohl einige in vitro Aktivität zeigen [4]. Im Ausbruch in Jämtland entfieberte kein Patient, der nur Betalaktam erhalten hatte, während die Entfieberung folgte, als die Patienten ein wirksames Arzneimittel erhielten [6]. Clindamycin scheint ebenfalls nicht wirksam zu sein [3]. Tuberkulostatika und die meisten Makrolide gelten in der Regel als unwirksam [8].
• Der Schweregrad bestimmt die Wahl. Aminoglykosid bei hämodynamischer Instabilität, Organdysfunktion, Bedarf an Atemunterstützung oder Sepsis. Orale Behandlung mit Fluorchinolon oder Doxycyclin genügt bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung. Die parenterale Behandlung kann auf peroral umgestellt werden, wenn der Patient entfiebert und klinisch gebessert ist [4].
• Behandlungsdauer. Die Standarddauer beträgt 10 Tage für Fluorchinolon und Aminoglykosid, 14-21 Tage für Doxycyclin [4]. Eine Verlängerung sollte bei anhaltendem Fieber, Abszess oder anderen besorgniserregenden Zeichen erwogen werden [4].

Behandlungsablauf

flowchart TD
A["Vermutete oder bestätigte<br>Tularämie"] --> B["Proben vor<br>Antibiotika entnommen"]
B --> C["Sepsis, instabiler<br>Kreislauf, Atemunterstützung<br>oder Organversagen?"]
C -->|Ja| D["Gentamicin i.v. einmal<br>täglich, Zusatz von<br>Ciprofloxacin oder<br>Levofloxacin erwägen"]
C -->|Nein| E["Chinolon geeignet und<br>keine Kontraindikationen?"]
E -->|Ja| H["Ciprofloxacin 500 mg x 2<br>p.o. über 10 Tage"]
E -->|Nein| I["Doxycyclin 100 mg x 2<br>oder 200 mg x 1 p.o. über<br>14 Tage, möglichst nicht<br>bei spätem Beginn"]
D --> J["Auf perorale Behandlung umstellen,<br>wenn entfiebert und gebessert"]
J --> K["Kontrolle nach Ende der Kur:<br>Fieber oder Lymphknoten noch vorhanden?"]
H --> K
I --> K
K -->|Ja| L["Verlängerte Kur oder Wechsel<br>der Klasse, Punktion oder<br>Chirurgie bei Suppuration"]
K -->|Nein| M["Behandlung beenden"]

Abbildung: Behandlungsablauf bei Tularämie. Die Dosierungen folgen den schwedischen Smittskyddsblad und den CDC 2025. Bei stationärer Behandlung ohne Sepsis ist ein Fluorchinolon (Ciprofloxacin oder Levofloxacin) gemäß dem schwedischen Ausbruchsmaterial eine vernünftige Wahl, mit Zusatz von Gentamicin bei Bakteriämie oder rascher Verschlechterung (eine Synthese aus den Empfehlungen der CDC und dem Jämtland-Material) [1, 4, 6].

Dosierungstabelle

Reservearzneimittel laut CDC: Streptomycin 1 g x 2 (Kinder 15 mg/kg x 2, max. 2 g/Tag; irreversible Hörminderung, begrenzte Verfügbarkeit) und Chloramphenicol 15 mg/kg x 4 i.v. (höchstens 1 g pro Dosis; aplastische Anämie, Gray-Syndrom; nur wenn andere Alternativen ausgeschöpft sind) [4]. Die schwedischen Quellen erwähnen sie nicht als Alternativen.

Evidenz für die Wahl zwischen Fluorchinolon und Doxycyclin

Es gibt keine randomisierten Studien. Die Grundlage bilden Fallserien und retrospektive Kohorten mit heterogener Dosierung, Dauer und Behandlungsverzögerung:

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Abbildung: Therapieversagen oder erneute Behandlung je Antibiotikaklasse. Die Definitionen unterscheiden sich zwischen den Materialien, die Behandlungsverzögerung variierte und die Gruppen sind klein, daher dürfen die Balken nicht zwischen den Studien verglichen werden.

Interpretation:

• Die Ergebnisse sind widersprüchlich. Doxycyclin hatte in drei von vier Materialien ein schlechteres Ergebnis, im französischen jedoch ein besseres, wo die CDC einschätzen, dass verzögerte Behandlung sowie unterschiedliche Dosen und Dauern dazu beigetragen haben können. Eine von der CDC wiedergegebene Übersichtsarbeit meint, dass Versagen und Rezidiv häufiger mit dem Infektionsort (Protheseninfektion), einer Zeit bis zur Behandlung über 2-3 Wochen und Komplikationen wie Lymphknotensuppuration zusammenhängen als mit der Wahl des Antibiotikums [4].
• Doxycyclin ist bakteriostatisch und Fluorchinolone sind bakterizid. In Tiermodellen (Mäuse, Makaken) eliminierte Ciprofloxacin die Bakterien vollständiger als Doxycyclin, besonders bei verzögertem Beginn [4]. Dies ist der Grund für den Rat der CDC, eine bakterizide Behandlung zu wählen, wenn der Beginn um mehr als 2 Wochen verzögert war [4].
• Das schwedische Material weist in dieselbe Richtung wie die Übersichtsarbeiten, zeigt aber auch, dass die Doxycyclinkuren oft zu kurz waren. Das Norrbotten-Material ergab mehr erneute Behandlungen nach Doxycyclin (adjustiert p = 0,084, nach Korrektur nicht signifikant), und der Unterschied verringerte sich, wenn Dosis und Dauer adäquat waren. Die Befunde sind damit vereinbar, dass Doxycyclin wirkt, wenn es in der richtigen Dosis und ausreichend lange gegeben wird, die Studie war für diese Frage aber unterdimensioniert [3].
• Die Reihenfolge der Arzneimittel ist eine Abwägung zwischen Resistenzrisiko, Nebenwirkungen (siehe unten) und Schweregrad der Erkrankung. Die Einschränkungen der EMA für Fluorchinolone bei leichten Infektionen sprechen für Doxycyclin bei früher, leichter Erkrankung, während schwedische Quellen Ciprofloxacin empfehlen (eigene Einschätzung) [1, 9, 22].

Unterschiede zwischen den Empfehlungen

Läkartidningen gibt für beide Arzneimittel 10 Tage an, während das Smittskyddsblad und die Wissensdatenbank für Doxycyclin 14 Tage angeben. Für Doxycyclin ist die längere Dauer zu verwenden, in Übereinstimmung mit den 14-21 Tagen der CDC (eigene Einschätzung) [1, 2, 4, 9].

Schwere Erkrankung

Bei hämodynamischer Instabilität, Organdysfunktion, Atemunterstützung oder Sepsis empfehlen die CDC wegen der größeren klinischen Erfahrung ein Aminoglykosid als initiale Behandlung, und eine Kombination zweier Klassen (zum Beispiel Gentamicin plus Ciprofloxacin oder Doxycyclin) kann erwogen werden, auch wenn die Evidenz dafür, dass die Kombination das Ergebnis verbessert, minimal ist [4].

Die schwedischen Daten weisen teilweise in eine andere Richtung als die amerikanische Tradition. Unter 29 stationären Patienten mit respiratorischer Tularämie in Jämtland erhielten 12 ausschließlich Ciprofloxacin oder Levofloxacin, 11 ein Fluorchinolon in Kombination mit Doxycyclin oder Gentamicin und 6 ausschließlich Doxycyclin. Die mediane Fieberdauer nach Beginn des wirksamen Arzneimittels betrug 41 Stunden bei nicht bakteriämischer und 115 Stunden bei bakteriämischer Erkrankung. Ein Patient unter Doxycyclin erlitt nach 15 Tagen ein Rezidiv und besserte sich unter Ciprofloxacin [6]. Die Doxycyclingruppe hatte im Durchschnitt eine geringere Komorbidität, der Vergleich ist daher durch die Wahl der Ärzte verzerrt [6]. Die Autoren ziehen den Schluss, dass Ciprofloxacin und Levofloxacin bei schwerer respiratorischer Typ-B-Tularämie sehr wirksam zu sein scheinen [6]. Die systematische Übersichtsarbeit der CDC fand keinen Todesfall unter 11 Patienten mit pneumonischer Tularämie, die Gentamicin als Monotherapie erhielten [4].

Ein möglicher Ansatz ist: Aminoglykosid oder Kombinationsbehandlung bei septischem Schock, Bakteriämie mit Organversagen und Zeichen rascher Verschlechterung, während ein stabiler stationärer Patient mit respiratorischer Erkrankung gemäß dem schwedischen Material mit einem Fluorchinolon behandelt werden kann. Dies ist eine Einschätzung und keine Leitlinie. Siehe Sepsis, qSOFA und CURB-65 zur Beurteilung des Schweregrads.

Bei Pneumonieverdacht während der Tularämiesaison deckt ein Regime mit ausschließlich Betalaktam die Tularämie nicht ab. Levofloxacin hat den Vorteil, sowohl häufige Atemwegsbakterien als auch F. tularensis abzudecken [4]. Siehe Pneumonie bei Erwachsenen und ambulant erworbene Pneumonie. Wirkungslose Arzneimittel sind unter anderem Phenoxymethylpenicillin, Benzylpenicillin, Amoxicillin, Cefotaxim und Clindamycin [3, 4].

Therapieversagen, Rezidiv und eitrige Lymphknoten

Therapieversagen und Rezidiv werden klinisch als ausbleibende Besserung oder wiederkehrende Symptome nach initialer Besserung definiert [8]. Die Häufigkeit variiert zwischen den Studien (21,3 und 38,6 Prozent in zwei zitierten Serien) und ist bei verzögerter Behandlung höher [8]. Das Versagen hängt zusammen mit:

• Verzögertem Beginn. Über 2-3 Wochen ist ein starker Prädiktor [4, 8]. Die mediane Verzögerung bis zur wirksamen Behandlung betrug in Norrbotten 7 Tage [3].
• Zu kurzer Behandlung oder zu niedriger Dosis. Unter den ciprofloxacinbehandelten Patienten, die eine erneute Behandlung erhielten, hatten 25,9 Prozent weniger als 10 Tage erhalten, und unter den Doxycyclinfällen mit erneutem Beginn hatten 77 Prozent weniger als 14 Tage erhalten [3].
• Infektionsort und Komplikationen. Protheseninfektion und suppurative Lymphadenitis sind wiederkehrende Ursachen für Therapieversagen [4].
• Falschem Arzneimittel. Betalaktam, Clindamycin oder kurze Doxycyclinkur [3].

Maßnahmen bei persistierenden Symptomen nach Ende der Kur:

1. Dosis, Dauer und Adhärenz prüfen. Nach vorheriger Behandlung mit wirkungslosen Arzneimitteln fragen.
2. Ultraschall und Punktion des persistierenden Lymphknotens für PCR und Kultur erwägen. Eine persistierende Lymphadenopathie nach der ersten Kur wurde in Norrbotten bei 6,7 Prozent beobachtet; 6 Lymphknoten drainierten spontan, 6 wurden punktiert und 4 inzisional drainiert [3].
3. Die Behandlung verlängern oder die Klasse wechseln (zum Beispiel auf eine bakterizide Klasse nach Doxycyclin). In einem Fallbericht in Läkartidningen (oculoglanduläre Form mit suppurativen Lymphknoten an der Parotis und am Hals) wurde die Behandlung auf drei Wochen verlängert, mit zusätzlichem intravenösem Aminoglykosid über 10 Tage, aber ein 5 x 6 cm großer suppurativer Lymphknoten erforderte eine chirurgische Entleerung [2].
4. Eine Operation erwägen. Bei oropharyngealer Tularämie war die Exzision in einer türkischen Studie wirksamer als Drainage oder Nadelaspiration zur Verhinderung von Rezidiven [8]. Siehe Abszessinzision und Drainage.
5. Beurteilen, ob persistierende Symptome eher eine postinfektiöse inflammatorische Reaktion als eine aktive Infektion sind. Der klinische Wert einer verlängerten Antibiotikatherapie bei drainierter suppurativer Lymphadenitis ist nicht geklärt, und die Autoren der Norrbotten-Studie fordern eine randomisierte Studie [3].

Nebenwirkungen und Sicherheit

• Fluorchinolone, langanhaltende Nebenwirkungen: Die EMA hat die Anwendung seit 2019 wegen langanhaltender, invalidisierender und potenziell bleibender Nebenwirkungen an Muskeln, Skelett und Nervensystem eingeschränkt. Sehnenschäden können innerhalb von zwei Tagen auftreten, und das Risiko steigt bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden deutlich an. Besondere Vorsicht gilt bei älteren Patienten (über 60 Jahre), Nierenkranken und Organtransplantierten [22]. Ciprofloxacin hat in der schwedischen Fachinformation gemäß Monografie keine Tularämie unter den Indikationen, und in den USA haben Fluorchinolone laut CDC keine zugelassene Indikation für Tularämie [4]. Die Anwendung ist also Off-Label.
• Fluorchinolone, übrige Warnhinweise: QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie (nicht zusammen mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln anwenden; Moxifloxacin hat laut CDC ein etwa doppelt so hohes Arrhythmierisiko wie Ciprofloxacin und Levofloxacin), Aortenaneurysma und Aortendissektion, Verschlechterung einer Myasthenia gravis, Hypo- und Hyperglykämie (besonders bei Antidiabetika), ZNS-Nebenwirkungen und erniedrigte Krampfschwelle sowie antibiotikaassoziierte Kolitis (Clostridioides difficile). Das Risiko für mehrere dieser Ereignisse ist bei älteren Patienten höher, und Fluorchinolone können die Wirkung von Warfarin verstärken [4]. Ciprofloxacin ist zusammen mit Tizanidin kontraindiziert. Fluorchinolon nicht gleichzeitig mit Calcium, Magnesium, Aluminium, Eisen, Zink oder Antazida einnehmen, sondern mit zeitlichem Abstand gemäß Monografie [4].
• Ausschlag unter der Behandlung: Bei 12 Kindern, die Ciprofloxacin erhielten, wurde die Behandlung bei zwei (Tag 3 und 7) wegen Ausschlags abgebrochen, und beide hatten einen erneuten Fieberanstieg [24]. In Norrbotten hatten 19 Patienten nach Beginn der Antibiotikatherapie einen Ausschlag, was nicht immer eine Arzneimittelallergie ist [3].
• Aminoglykoside: Arzneimittelkonzentration und Nierenfunktion werden mindestens in den ersten Tagen kontrolliert. Streptomycin hat ein höheres Risiko für irreversible Hörminderung, und Jarisch-Herxheimer-ähnliche Reaktionen wurden nach Beginn von Streptomycin beschrieben, daher sollten Patienten mit disseminierter Erkrankung nach der ersten Dosis überwacht werden [4].
• Tetracycline: Ösophagitis (mit einem Glas Wasser und in aufrechter Haltung für 30 Minuten danach einnehmen). Calcium, Antazida und Eisen können die Aufnahme hemmen, und Doxycyclin kann die Wirkung von Warfarin verstärken [4].

Besondere Situationen

Kinder. Die schwedischen Erfahrungen beruhen auf 12 Kindern (Median 4 Jahre, 1-10 Jahre) mit ulzeroglandulärer Tularämie, die ambulant mit oralem Ciprofloxacin 15-20 mg/kg und Tag, verteilt auf zwei Dosen, über 10-14 Tage behandelt wurden. Alle waren innerhalb von vier Tagen fieberfrei, und kein Kind hatte Komplikationen. Die minimale Hemmkonzentration für sieben kultivierte Isolate betrug 0,03 mg/L [24]. Das Arthropathierisiko beim Menschen wurde in dieser kleinen Serie (12 Kinder) als niedrig eingeschätzt [24]. Ciprofloxacin bei Kindern ist Off-Label und wird nach individueller Abwägung gegeben. Schweizer Daten (15 mit Ciprofloxacin und 5 mit Doxycyclin behandelte Kinder) zeigten keinen Unterschied [4]. Kinder im Alter von 10-15 Jahren hatten oft Hautausschlag (54,5 Prozent) [3]. Die CDC nennen Gentamicin oder Ciprofloxacin als erste Wahl bei Neugeborenen und Ciprofloxacin, Levofloxacin, Gentamicin oder Doxycyclin bei Kindern ab 1 Monat [4]. Siehe Pneumonie bei Kindern.

Schwangerschaft. Die Grundlage sind Fallberichte mit eingebautem Biasrisiko. Eine systematische Übersichtsarbeit über 52 Fälle fand keine mütterlichen Todesfälle; unter 28 behandelten wurden ein Schwangerschaftsverlust und ein Fruchttod berichtet, unter 24 unbehandelten ein Verlust und drei Fruchttode, darunter ein Fall mit Nachweis des Bakteriums in Plazenta und fetalem Gewebe [25]. Laut der Zusammenfassung der Übersichtsarbeit durch die CDC trat ein Schwangerschaftsverlust bei 16,7 Prozent der Unbehandelten und 10,5 Prozent der Behandelten auf, und eine Lymphknotenpunktion oder -exzision war häufiger bei denen nötig, die nur wirkungslose Arzneimittel erhalten hatten (80,0 gegenüber 47,8 Prozent) [4]. Die Zahl 10,5 Prozent lässt sich aus dem Abstract der Übersichtsarbeit nicht ableiten (2 von 28, 7,1 Prozent), und der Volltext wurde nicht geprüft. Eine transplazentare Infektion erscheint bei unbehandelter Infektion möglich [25]. Die CDC empfehlen Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Gentamicin; Moxifloxacin, Ofloxacin, Amikacin, Tobramycin und Doxycyclin können als Alternativen verwendet werden, wenn die ersten Wahlen fehlen, und von Streptomycin wird wegen irreversibler fetaler Ototoxizität abgeraten [4]. In Schweden wird Doxycyclin gemäß Monografie nicht in der zweiten Schwangerschaftshälfte gegeben, und die Monografien zu Ciprofloxacin und Gentamicin geben Einschränkungen in der Schwangerschaft an, daher erfolgt die Wahl gemeinsam mit einem Infektiologen. Bei schwerer Erkrankung empfehlen die CDC Gentamicin in Kombination mit Ciprofloxacin oder Levofloxacin, initial parenteral, da Aufnahme und Motilität eingeschränkt sind [4]. Die renale Clearance steigt spät in der Schwangerschaft und kann eine häufigere Gabe erfordern [4].

Eingeschränkte Nierenfunktion. Aminoglykoside und Fluorchinolone werden an die Nierenfunktion angepasst, Aminoglykoside mit Konzentrationsmessung [4]. Eine Nierenerkrankung erhöht das Risiko für anhaltende Nebenwirkungen von Fluorchinolonen [22]. Doxycyclin erfordert gemäß Monografie keine Dosisanpassung und ist bei leichter Erkrankung eine praktische Alternative. Siehe Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion und eGFR nach CKD-EPI.

Ältere und Immunsupprimierte. Die CDC machen keinen Unterschied im Regime, betonen aber das Risiko von Arzneimittelinteraktionen [4]. Ältere und multimorbide Patienten haben ein größeres Risiko für Bakteriämie und Tod (siehe respiratorische Tularämie) [6]. Immunsuppression war in Norrbotten selten (8 Personen), aber 4 davon wurden stationär aufgenommen, einer bekam eine pulmonale Erkrankung und 2 eine Septikämie [3].

Meningitis und andere ZNS-Komplikationen. Die CDC empfehlen Gentamicin zusammen mit Ciprofloxacin oder Levofloxacin (alternativ Gentamicin plus Doxycyclin) über mindestens 10 Tage mit Aminoglykosid und insgesamt 21 Tage. Fluorchinolone haben eine bessere ZNS-Penetration als Aminoglykoside [4].

Oculoglanduläre und oropharyngeale Form. Systemische Behandlung gemäß der Tabelle oben. Die oropharyngeale Erkrankung hat in türkischen Serien bei Verzögerung einen hohen Anteil an Therapieversagen ergeben, insgesamt 38 Prozent, und Suppuration war häufig [4, 8].

Nachsorge und Prognose

• Letalität. Typ B verursacht weltweit unter 1 Prozent Letalität [4]. Todesfälle in Schweden sind selten: Laut Plymoth et al. wurden im Todesursachenregister 1997-2022 nur drei Todesfälle registriert [3]. Todesfälle treten in der Regel bei respiratorischer Erkrankung älterer oder kranker Patienten auf [6].
• Heilungsdauer. Ohne Antibiotika dauert die Genesung Wochen [2]. Nach wirksamer Behandlung entfieberten Kinder innerhalb von vier Tagen und stationäre Erwachsene mit respiratorischer Erkrankung nach median 41 Stunden (nicht bakteriämisch) bzw. 115 Stunden (bakteriämisch) [6, 24]. Persistierende Lymphknotenschwellung und Müdigkeit nach der Infektion wurden in Norrbotten als Grund für eine erneute Behandlung angegeben [3].
• Immunität. Langanhaltend, Reinfektion selten [7].
• Nachsorge (Praxis). Eine Wiedervorstellung nach Ende der Kur planen und auf Fieber, persistierenden Lymphknoten und eventuelle neue Ausschläge kontrollieren. Die Serologie nur kontrollieren, wenn die Diagnose unklar ist, und eine Folgeprobe 2-3 Wochen nach der ersten Probe entnehmen [8].

Infektionsschutz und Prävention

• Meldung. Die Tularämie ist meldepflichtig. Die klinische Meldung erfolgt durch den behandelnden Arzt über SmiNet an den Smittskyddsläkare. Die Tularämie ist nicht als gemeingefährliche Krankheit klassifiziert, daher können keine Verhaltensregeln erteilt werden [1]. Siehe Schwedisches Infektionsschutzgesetz (Smittskyddslagen): Pflichten des Arztes.
• Infektionsquellenermittlung. Gezielte Anamnese mit Fragen zu Mückenstichen, Zecken- oder Bremsenstichen, Tierkontakt (Hase, Nagetiere), Rasenmähen und Heuernte, eigenem Brunnen und Aufenthalt in der Nähe von Gewässern [1].
• Isolierung. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch kommt nicht vor, und Standardmaßnahmen genügen [1, 4].
• Information an Patienten und Umgebung bei Ausbrüchen. Bedeckende Kleidung und Mückenschutzmittel in Wald und Flur, Schutzkleidung und Handschuhe beim Umgang mit toten Tieren mit sorgfältiger Handhygiene danach und Atemschutz bei Arbeiten mit Staubrisiko [1].
• Impfstoff. Es gibt keinen allgemein verfügbaren Impfstoff. Ein Impfstoff auf Lizenzbasis mit lebend abgeschwächten Bakterien wird in sehr begrenztem Umfang für Personen mit besonderem Infektionsrisiko verwendet, zum Beispiel bestimmtes Laborpersonal [1].
• Postexpositionsprophylaxe. Eine routinemäßige Prophylaxe nach natürlicher Exposition wird nicht empfohlen. Die CDC schlagen vor, dass sie nach direktem Kontakt mit einem bekanntermaßen infizierten Tier, bei Verstößen gegen Schutzroutinen im Labor und nach Stichverletzung oder Biss durch ein infiziertes Tier erwogen werden kann (alternativ Fieberüberwachung); in diesem Fall Ciprofloxacin 500 mg x 2 p.o. über 7 Tage, Levofloxacin 500 mg x 1 p.o. über 7 Tage oder Doxycyclin 100 mg x 2 p.o. über 10-14 Tage (Erwachsene) [4].
• Laborsicherheit. Das Labor bei Verdacht alarmieren, da die Handhabung von Kulturen ein Sicherheitslabor erfordert [1, 21].
• Nicht impfstoffbasierte Prävention. Maßnahmen gegen Tier-, Vektor- und Wasserreservoire gelten als komplex und schlecht definiert [26]. Risikogruppen sind unter anderem Landwirte, Tierärzte, Schlachter, Landschaftsgärtner und Jäger [8]. Siehe auch Grundsätze der Infektionsprävention.

Absichtliche Freisetzung

Die Infektionsdosis beträgt etwa 10 Organismen. Die WHO hat geschätzt, dass die Freisetzung von 50 kg aerosolisiertem F. tularensis über einer Großstadt mit 5 Millionen Einwohnern etwa 250 000 Erkrankte und 19 000 Todesfälle verursachen würde [4]. Bei Verdacht auf absichtliche Verbreitung empfehlen die CDC eine initiale Behandlung mit zwei verschiedenen Arzneimittelklassen, bis das Resistenzmuster bekannt ist [4]. Cluster pneumonischer Tularämie ohne Zusammenhang mit Rasenmähen, Nagetieren oder Saison sollten Anlass sein, den Smittskyddsläkare zu kontaktieren (Expertenbeurteilung).

Schwedische Verfügbarkeit und Praxis

• Diagnostik (PCR, Kultur, Serologie) gibt es an der Folkhälsomyndigheten und am Norrlands universitetssjukhus, dem nationalen Referenzlabor [2, 3].
• Ciprofloxacin hat in der Fachinformation keine Tularämie unter den Indikationen, ist aber in schwedischen Wissensdatenbanken die erste Wahl [1, 6, 9]. Verfügbarkeit und Fachinformationen ändern sich, daher die aktuelle Lage bei Läkemedelsverket (schwedische Arzneimittelbehörde) und in FASS prüfen.
• Doxycyclin ist eine Alternative bei leichter Erkrankung und für Patienten, für die ein Chinolon nicht geeignet ist. Siehe Doxycyclin für Altersbeschränkung und Nebenwirkungen. Siehe auch empirische Antibiotikatherapie und Antibiotika.
• Lokale Routinen zur Probenentnahme und Behandlung können abweichen. Der Infektionsschutzeinheit der Region (smittskyddsenhet) folgen.

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

• Doxycyclin oder Fluorchinolon bei leichter Erkrankung. Die Daten sind widersprüchlich und observationell. Ein früher Beginn scheint wichtiger als die Wahl des Arzneimittels [3, 4, 8].
• Dauer bei suppurativer Lymphadenitis. Es ist unklar, ob eine verlängerte Antibiotikatherapie hilft, wenn der Lymphknoten drainiert ist [3].
• Kombinationsbehandlung bei schwerer Erkrankung. Die Evidenz für eine Kombination gegenüber einer Monotherapie ist minimal [4].
• Interpretation der Serologie. Die Grenzwerte unterscheiden sich zwischen den Assays, und niedrige Titer können persistierende Antikörper sein [7].
• Dosierungsunterschiede. Ciprofloxacin 500 mg x 2 in schwedischen Quellen gegenüber 750 mg x 2 bei der CDC. Eine vergleichende Studie wurde nicht identifiziert, und eine randomisierte Studie fehlt [1, 3, 4].

Quellen

1. Smittskyddsläkarföreningen. Harpest (tularemi): läkarinformation. Smittskyddsblad 2022-04-08.
2. Othman L, Nederby Öhd J, Rydgård C, Glans H. Ökning av anmälda fall av tularemi i Region Stockholm. Läkartidningen 2025. PMID: 40791139
3. Plymoth M, Lundqvist R, Nystedt A et al. Targeting Tularemia: Clinical, Laboratory, and Treatment Outcomes From an 11-year Retrospective Observational Cohort in Northern Sweden. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38393822
4. Nelson CA, Meaney-Delman D, Fleck-Derderian S et al. Tularemia Antimicrobial Treatment and Prophylaxis: CDC Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response - United States, 2025. MMWR Recommendations and Reports 2025. PMID: 41026652
5. Dryselius R, Hjertqvist M, Mäkitalo S et al. Large outbreak of tularaemia, central Sweden, July to September 2019. Eurosurveillance 2019. PMID: 31640844
6. Widerström M, Mörtberg S, Magnusson M et al. Treatment Outcome of Severe Respiratory Type B Tularemia Using Fluoroquinolones. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294118
7. Lindgren H, Eklund J, Eneslätt K, Sjöstedt A. Kinetics of the serological response up to one year after tularemia. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2022. PMID: 36683705
8. Maurin M, Pondérand L, Hennebique A et al. Tularemia treatment: experimental and clinical data. Frontiers in Microbiology 2023. PMID: 38298538
9. Region Stockholm. Tularemi (harpest). Akut internmedicin behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare. 2026.
10. Tärnvik A, Berglund L. Tularaemia. European Respiratory Journal 2003. PMID: 12608453
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