Erbliche Arrhythmiesyndrome und plötzlicher Herztod bei jungen Menschen: Abklärung und Familienscreening

Zusammenfassung

Der plötzliche Herztod bei Personen unter 36 Jahren ist selten, mit einer Inzidenz zwischen 1,3 und 2,8 pro 100 000 Personenjahre in australischen und dänischen Registerstudien [3,4,5]. Die Ursachen unterscheiden sich von denen bei Menschen mittleren Alters: Die koronare Herzkrankheit macht in den Studien weiterhin 24 bis 36 Prozent der Fälle aus, bei den Jüngsten dominieren jedoch Fälle ohne Erklärung bei der Autopsie, gefolgt von erblichen Kardiomyopathien [4,5]. In der australischen prospektiven Studie blieben 40 Prozent der Fälle nach Autopsie mit Histologie und Toxikologie ungeklärt [5]. Diese autopsienegativen Todesfälle werden als plötzlicher ungeklärter Tod bezeichnet (SADS, Sudden Arrhythmic Death Syndrome), und ein Teil davon wird durch eine erbliche Ionenkanalerkrankung verursacht [2,5].

Wer einen ungeklärten Herzstillstand überlebt oder einen Verwandten hat, der in jungen Jahren plötzlich verstorben ist, sollte systematisch an einem Zentrum mit Erfahrung in erblichen Herzerkrankungen abgeklärt werden. Routineuntersuchungen reichen selten aus. Die Tests, die am häufigsten zur Diagnose führen, sind die kardiale Magnetresonanztomografie (CMR), der Belastungstest und die Provokation mit Natriumkanalblockern, während Holter-EKG, Adrenalintest und Familienabklärung einzeln weniger Diagnosen ergeben [14]. Mit einer solchen strukturierten Abklärung wird in einer gepoolten Analyse bei 43 Prozent und im CASPER-Register bei 56 Prozent eine Ursache gefunden [13,14]. Der genetischen Testung muss eine genetische Beratung vorausgehen, und sie ergibt in den größeren Studien bei 13 bis 27 Prozent der autopsienegativen Fälle einen Befund, mit höherer Ausbeute in Kombination mit der klinischen Untersuchung von Angehörigen [5,7,8].

Die Behandlung richtet sich nach der Diagnose. Bei der katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie (CPVT) werden Betablocker (Nadolol oder Propranolol) gegeben, oft mit Flecainid als Zusatz, und bei unzureichender Wirkung werden die linksseitige sympathische Denervierung und der ICD erwogen [26,28,29,30]. Beim Brugada-Syndrom gelten Lebensstilempfehlungen, die Behandlung von Fieber, das Vermeiden bestimmter Arzneimittel und der ICD bei Personen mit Herzstillstand oder wahrscheinlicher arrhythmischer Synkope [20,21,24]. Beim Short-QT-Syndrom ist der ICD nach einem Herzstillstand die wichtigste Maßnahme [31].

Die Aufgabe der Primärversorgung besteht darin, nach plötzlichen Todesfällen, ungeklärten Synkopen und Ertrinkungsunfällen in der Familie zu fragen, bei unklarer Synkope junger Menschen ein EKG anzufertigen, Angehörige nach einem ungeklärten Todesfall zu überweisen und einem Patienten mit bekanntem oder vermutetem Brugada-Syndrom keine Natriumkanalblocker oder andere Risikoarzneimittel zu verordnen. Nach einem plötzlichen Todesfall benötigen die Hinterbliebenen außerdem psychosoziale Unterstützung, da psychosoziale Bedürfnisse bei Eltern am häufigsten unerfüllt bleiben [36].

Hintergrund und Epidemiologie

Wie häufig und warum

In einer dänischen Registerstudie zu allen Todesfällen im Alter von 1 bis 35 Jahren in den Jahren 2000 bis 2006 wurden 625 Fälle von plötzlichem unerwartetem Tod identifiziert, was 10 Prozent aller Todesfälle der Altersgruppe entsprach. Ein Viertel der Fälle wurde nicht obduziert. Von den obduzierten Fällen wurden 67 Prozent als plötzlicher Herztod gewertet, und 29 Prozent der obduzierten plötzlichen unerwarteten Todesfälle blieben ungeklärt. Die Inzidenz war mit 2,8 pro 100 000 Personenjahre am höchsten, wenn nicht obduzierte Fälle mitgezählt wurden, und lag bei 1,9, wenn sie ausgeschlossen wurden. Von den Fällen mit plötzlichem Herztod wurden 45 Prozent beobachtet, 34 Prozent ereigneten sich im Schlaf und 89 Prozent außerhalb des Krankenhauses [3].

Dieselbe Forschungsgruppe analysierte anschließend alle Todesfälle im Alter von 1 bis 49 Jahren in den Jahren 2007 bis 2009. Von 7 849 Todesfällen waren 893 (11 Prozent) ein plötzlicher Herztod. Die Inzidenz stieg von 2,3 pro 100 000 und Jahr bei den 1- bis 35-Jährigen auf 21,7 bei den 36- bis 49-Jährigen, also etwa um das Zehnfache. Die koronare Herzkrankheit war die häufigste Autopsieursache (36 Prozent der obduzierten Fälle), gefolgt vom ungeklärten Tod (31 Prozent) [4].

In der prospektiven australisch-neuseeländischen Studie wurden 490 Fälle von plötzlichem Herztod im Alter von 1 bis 35 Jahren in den Jahren 2010 bis 2012 identifiziert. Die jährliche Inzidenz betrug 1,3 pro 100 000, 72 Prozent waren Jungen oder junge Männer, und die Inzidenz war im Alter von 31 bis 35 Jahren am höchsten (3,2 pro 100 000). Unter den geklärten Fällen waren die koronare Herzkrankheit (24 Prozent aller Fälle) und erbliche Kardiomyopathien (16 Prozent) am häufigsten. Der ungeklärte plötzliche Herztod (40 Prozent) war in allen Altersgruppen außer 31 bis 35 Jahren die dominierende Kategorie, und ein niedrigeres Alter sowie der Tod in der Nacht waren unabhängig damit verbunden, dass der Fall ungeklärt blieb. Die höchste Inzidenz ungeklärter Todesfälle fand sich im Alter von 16 bis 20 Jahren (0,8 pro 100 000 und Jahr) [5].

Was mit SADS gemeint ist

Das Konsensusdokument der vier großen Arrhythmiegesellschaften definiert den plötzlichen ungeklärten Tod als unerwarteten Todesfall bei einer Person, die älter als ein Jahr ist, wenn die pathologische und toxikologische Untersuchung negativ ist [2]. Die Kategorie hängt daher von der Qualität der Autopsie ab. Die Association for European Cardiovascular Pathology beschreibt den Mindeststandard: ein strukturiertes Protokoll zur Untersuchung des Herzens, die Auswahl histologischer Blöcke, Toxikologie und die Aufbewahrung von Material für molekulare Analysen [6]. Ein Herz, das makroskopisch und mikroskopisch unauffällig ist, schließt eine arrhythmische Erkrankung nicht aus, und eine frühe Kardiomyopathie oder eine fokale Myokarditis kann übersehen worden sein.

Was dahintersteckt

Ein Teil der autopsienegativen Fälle wird durch erbliche Ionenkanalerkrankungen erklärt. Das übliche Muster in Studien mit Genpanel ist, dass das Long-QT-Syndrom (LQTS) und die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) zusammen den größten Teil der positiven Befunde ausmachen. Im britischen Material waren CPVT (6 Prozent) und LQTS (4 Prozent) die dominierenden Diagnosen unter 302 SADS-Fällen, und die Ausbeute aus anderen Genen war ansonsten gering [8]. Hinzu kommen das Short-QT-Syndrom, das Brugada-Syndrom, das idiopathische Kammerflimmern und Erkrankungen, die die Autopsie übersehen kann, zum Beispiel eine frühe Kardiomyopathie oder ein Koronarspasmus.

Klinisches Bild und Warnzeichen

Die Syndrome beginnen oft mit einer Synkope oder einem Herzstillstand, und das erste Symptom ist für viele auch das letzte. Die folgenden Warnzeichen sollen zu einem EKG und einer sorgfältigen Familienanamnese führen:

• Synkope bei körperlicher Anstrengung, beim Schwimmen oder bei starker emotionaler Belastung
• Synkope oder Krampfanfälle, die als Epilepsie gedeutet wurden, insbesondere mit Auslösern wie Anstrengung oder starken Gefühlen
• nächtliche Ereignisse mit auffälliger Atmung oder Krampfanfällen
• plötzlicher unerwarteter Tod in jungem Alter, Ertrinken oder Verkehrsunfall ohne Erklärung in der Familie
• Herzstillstand oder dokumentierte schnelle Arrhythmie bei einer jungen Person ohne strukturelle Herzerkrankung

Die Liste beruht auf den klinischen Angaben, die in Leitlinien und Punktesystemen enthalten sind [1,20]. Unter den autopsienegativen Todesfällen einer amerikanischen Serie war die Ausbeute positiver Genetik bei den Jüngsten, die unter Belastung starben, am höchsten: 8 von 12 (67 Prozent) bei den 1- bis 10-Jährigen gegenüber 4 von 27 (15 Prozent) bei den 11- bis 20-Jährigen. Bei denen, die im Schlaf starben, war das Muster umgekehrt: 36 Prozent bei den 11- bis 20-Jährigen und 4 Prozent bei den 1- bis 10-Jährigen [7]. Im CASPER-Register waren eine frühere Synkope (OR 4,0) und ein plötzlicher Tod in der Familie (OR 3,2) unabhängig mit einer pathogenen Variante bei Überlebenden eines ungeklärten Herzstillstands verbunden [17].

Die Syndrome im Überblick

Die Tabelle fasst die wichtigsten erblichen Arrhythmiesyndrome zusammen. Eine Vertiefung findet sich in separaten Artikeln zum Brugada-Syndrom, zum Long-QT-Syndrom und zur arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie.

Brugada-Syndrom

Die Diagnose wird anhand eines Typ-1-Musters (kuppelförmige ST-Hebung von 2 mm oder mehr, gefolgt von einer negativen T-Welle) in V1 und/oder V2 im zweiten bis vierten Interkostalraum gestellt, spontan oder nach Provokation mit Natriumkanalblockern, bei einer Person ohne andere Erklärung [1,20]. Der Shanghai-Score (Antzelevitch 2016) gewichtet ein spontanes Typ-1-Muster (3,5 Punkte), ein fieberinduziertes Muster (3 Punkte) und ein Muster, das erst bei medikamentöser Provokation auftritt (2 Punkte), zusammen mit Herzstillstand oder dokumentierter polymorpher ventrikulärer Tachykardie/Kammerflimmern (3 Punkte), wahrscheinlicher arrhythmischer Synkope (2 Punkte) und Familienanamnese; über 3,5 Punkte bedeuten ein wahrscheinliches oder sicheres Brugada-Syndrom und 2 bis 3 Punkte ein mögliches [20].

Natriumkanalblocker werden intravenös unter Überwachung in einer Einheit gegeben, die maligne Arrhythmien behandeln kann. Die Dosen im Konsensusbericht sind Ajmalin 1 mg/kg, Flecainid 2 mg/kg und Procainamid 10 mg/kg, und der Test ist positiv, wenn ein Typ-1-Muster auftritt [20]. Infusionsdauer und Abbruchkriterien folgen dem lokalen Protokoll. Der Test hat diagnostischen Wert sowohl für den Patienten als auch für Angehörige und ist Teil der systematischen Abklärung eines ungeklärten Herzstillstands (siehe unten) [14].

Genetik

Mehr als 20 Gene wurden mit dem Brugada-Syndrom in Verbindung gebracht, aber in einer systematischen Übersichtsarbeit mit Bewertung der Evidenz wurde nur SCN5A als Gen mit definitiver Evidenz eingestuft, während die übrigen 20 zu umstrittenen herabgestuft wurden [23]. SCN5A-Befunde finden sich bei etwa 11 bis 28 Prozent der Probanden [20]. Das Konsensusdokument empfiehlt die Sequenzierung von SCN5A bei Indexpatienten mit Typ-1-EKG [2], aber eine SCN5A-Variante sagte im FINGER-Register keine Arrhythmieereignisse voraus [21]. Ein negativer Test schließt die Erkrankung nicht aus.

Risiko und Behandlung

Das Risiko hängt stark von der Präsentation ab. Im FINGER-Register (1 029 Patienten aus elf Zentren) betrug die jährliche Rate von Arrhythmieereignissen 7,7 Prozent bei denjenigen, die sich mit überlebtem Herzstillstand vorstellten, 1,9 Prozent bei ungeklärter Synkope und 0,5 Prozent bei Asymptomatischen. Symptome und ein spontanes Typ-1-Muster sagten Ereignisse voraus, während männliches Geschlecht, Familienanamnese, elektrophysiologische Induzierbarkeit und SCN5A-Variante dies in dieser Studie nicht taten [21]. In einer belgischen Kohorte mit 400 Patienten und 81 Monaten mittlerer Nachbeobachtung betrug die Ereignisrate 1,4 Prozent pro Jahr. Ein Punktemodell mit EKG-Muster, frühem plötzlichem Tod eines Verwandten ersten Grades, Induzierbarkeit, Synkope oder Herzstillstand und Sinusknotendysfunktion hatte eine gute Vorhersagekraft (0,82), und eine Punktzahl über 2 ergab ein Fünfjahresrisiko von 9,2 Prozent [22].

Maßnahmen in der Praxis:

• Auslöser: Fieber aktiv behandeln und die Arzneimittel vermeiden, die nachweislich ein Brugada-Muster auslösen. In einer systematischen Durchsicht von 506 Berichten teilte ein internationales Expertengremium die Arzneimittel in solche ein, die vermieden werden müssen (18), und solche, die möglichst vermieden werden sollten (23). Die Evidenz war fast durchgehend Expertenkonsens, aber ein laufend aktualisiertes Online-Verzeichnis (Brugada Drugs) wurde eingerichtet, um die Liste aktuell zu halten [24].
• ICD: wird nach überlebtem Herzstillstand empfohlen, und das Risiko für erneutes Kammerflimmern nach einem Herzstillstand ist erheblich (etwa 35 Prozent nach vier Jahren) [20]. Bei arrhythmischer Synkope und spontanem Typ-1-Muster kommt in der Regel ein ICD in Betracht [1,21]. Siehe den Artikel zu ICD, Indikationen und Programmierung.
• Chinidin: ist eine Alternative bei wiederholten Arrhythmien oder elektrischem Sturm und wenn ein ICD nicht verwendet werden kann [1,20]. In der randomisierten QUIDAM-Studie (50 Patienten mit ICD) traten unter Hydrochinidin keine Arrhythmien auf, aber Nebenwirkungen (vor allem gastrointestinale) waren häufig (68 Prozent), und 26 Prozent brachen die Behandlung ab. Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, dass Hydrochinidin den ICD nicht ersetzen kann [25].
• Asymptomatische: Das niedrige Jahresrisiko (0,5 Prozent in FINGER) führt dazu, dass die Beurteilung individuell erfolgen und auf der Kombination aus EKG, Familienanamnese und Elektrophysiologie statt auf einem einzelnen Faktor beruhen sollte [21,22].

Eine EKG-orientierte Beschreibung des Brugada-Musters findet sich in Brugada-Syndrom: Ursache, EKG und klinisches Management.

Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)

Die CPVT betrifft etwa 1 von 10 000 und verursacht Arrhythmien bei körperlichem oder emotionalem Stress in einem strukturell gesunden Herzen mit normalem Ruhe-EKG [26]. Mutationen in RYR2 machen 55 bis 65 Prozent aus, CASQ2 etwa 5 Prozent, und weitere Gene (CALM1 bis CALM3, TRDN, TECRL) sind beschrieben worden. Das mittlere Alter bei Beginn liegt bei 7 bis 9 Jahren, die Erkrankung kann aber im Erwachsenenalter beginnen. Der charakteristische Befund beim Belastungstest sind ventrikuläre Extrasystolen, die mit der Belastung zunehmen und in Couplets sowie bidirektionale oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie übergehen, meist bei 100 bis 130 Schlägen/min [26].

Ohne Behandlung ist die Prognose schlecht. In einer Multizenterkohorte mit 101 Patienten betrug die geschätzte Ereignisrate nach acht Jahren 32 Prozent, 27 Prozent mit und 58 Prozent ohne Betablocker (HR für fehlende Betablocker 5,48) [27]. Die berichtete Mortalität lag bei bis zu 30 bis 50 Prozent vor dem 35. Lebensjahr [26].

Behandlung

Flecainid wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie geprüft (14 randomisiert, 13 abgeschlossen), in der der mediane Score ventrikulärer Arrhythmien beim Belastungstest unter Flecainid 0 gegenüber 2,5 unter Placebo betrug und die Arrhythmien bei 11 von 13 (85 Prozent) vollständig verschwanden [28]. In einer Registerstudie mit 247 Patienten, in der Flecainid zusätzlich zu Betablockern gegeben wurde, nahm die Zahl der Arrhythmieereignisse ab (Inzidenzratenverhältnis 0,55; jährliche Ereignisrate 5,6 Prozent vor und 4,0 Prozent unter Flecainid), und der Effekt war bei denjenigen am größten, die trotz Betablockern Ereignisse gehabt hatten (Inzidenzratenverhältnis 0,25) [29]. In der Serie mit 63 Patienten, die mit LCSD operiert wurden, sank der Anteil mit größeren Ereignissen von 100 auf 32 Prozent bei den 38, die trotz optimaler medikamentöser Behandlung Ereignisse gehabt hatten, und bei 29 Patienten mit ICD sank die Zahl der Schocks um 93 Prozent (3,6 auf 0,6 pro Person und Jahr). Das Ergebnis war schlechter, wenn die Denervierung unvollständig war (71 gegenüber 17 Prozent Ereignisse) [30].

Patienten mit CPVT sollten Wettkampfsport und intensive körperliche Anstrengung meiden. Aktivität mit geringer bis mäßiger Intensität kann bei asymptomatischen Patienten akzeptiert werden, wenn der Belastungstest unter Behandlung keine Ektopie zeigt [26]. Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Hyperthermie sollten ebenfalls vermieden werden [26]. Siehe auch Sportkardiologie und Rückkehr zum Sport.

Short-QT-Syndrom

Das Short-QT-Syndrom ist sehr selten, aber mit hohem Risiko verbunden. In einer italienischen Serie mit 73 Patienten (84 Prozent Männer, mittlere QTc 329 ms) war der Herzstillstand das häufigste Erstsymptom (40 Prozent der Probanden), und die Wahrscheinlichkeit, bis zum Alter von 40 Jahren einen Herzstillstand gehabt zu haben, betrug 41 Prozent. Die Ereignisse traten vor allem in Ruhe auf. Die genetische Ausbeute betrug nur 14 Prozent, obwohl 44 Prozent der Familien eine familiäre Erkrankung hatten, und ein früherer Herzstillstand war der einzige Prädiktor für Rezidive [31]. Die Autoren empfehlen nachdrücklich einen ICD bei Überlebenden [31].

Diagnostisch verwendet wird eine QTc von 320 ms oder kürzer, oder bis 360 ms zusammen mit einer krankheitsverursachenden Variante, einem Short-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod vor dem 40. Lebensjahr in der Familie oder einer überlebten ventrikulären Arrhythmie ohne Herzerkrankung [1]. Der Score nach Gollob beruht auf 61 beschriebenen Fällen und gewichtet EKG-Merkmale, klinisches Bild, Familienanamnese und Genetik [32]. Eine QT-Verkürzung ist auch bei Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Azidose und unter Digoxin häufig und muss ausgeschlossen werden. Chinidin verlängert die QT-Zeit und kann in ausgewählten Fällen erwogen werden, zum Beispiel wenn ein ICD nicht verwendet werden kann [1].

Frühe Repolarisation und idiopathisches Kammerflimmern

Die frühe Repolarisation ist ein häufiger EKG-Befund, der lange als gutartig galt. Haïssaguerre und Mitarbeiter zeigten 2008, dass das Muster bei 206 Überlebenden eines idiopathischen Kammerflimmerns häufiger war als bei 412 Kontrollen ohne Herzerkrankung (31 gegenüber 5 Prozent) und dass Rezidive von Kammerflimmern beim Vorliegen des Musters häufiger waren (HR 2,1) [18]. Die Konsensusdefinition verlangt, dass die Spitze einer QRS-Kerbe oder der Beginn einer QRS-Slurring (Jp) mindestens 0,1 mV über der Grundlinie liegt; eine ST-Hebung ist nicht erforderlich [19]. Ein höheres Risiko wird mit einem J-Punkt von 0,2 mV oder mehr in inferioren Ableitungen und einer horizontalen oder deszendierenden ST-Strecke verbunden [20]. Bei einer symptomfreien Person mit alleinigem Muster wird keine genetische Testung empfohlen [2]; ein ICD kommt nach überlebtem Kammerflimmern in Betracht, und Chinidin kann bei wiederholten Arrhythmien versucht werden [20]. Mehr dazu im Artikel zur frühen Repolarisation.

Das idiopathische Kammerflimmern ist eine Ausschlussdiagnose. Im niederländischen Register (423 Patienten, Medianalter 40 Jahre zum Zeitpunkt des Ereignisses) erhielten 9 Prozent später eine alternative Diagnose, und das Risiko dafür war geringer, wenn die Tests mit hoher Ausbeute bei der ersten Abklärung konsequent durchgeführt worden waren (HR 0,44). Patienten mit Umdiagnose hatten eine schlechtere Prognose [15]. Eine neue Kandidatendiagnose ist das Calcium-Release-Deficiency-Syndrom (CRDS), bei dem ein EKG nach kurzer Tachykardie und anschließender Pause in einer kleinen Fall-Kontroll-Studie eine besondere Repolarisationsantwort zeigte. Die Methode ist in der Routineversorgung nicht etabliert [34].

Differenzialdiagnosen: Erkrankungen, die zuerst auszuschließen sind

Bevor eine erbliche Ionenkanalerkrankung oder ein idiopathisches Kammerflimmern angenommen wird, müssen strukturelle und erworbene Ursachen ausgeschlossen sein. Beim plötzlichen Tod junger Menschen sind die koronare Herzkrankheit und erbliche Kardiomyopathien die häufigsten geklärten Ursachen [5], und im CASPER-Material verbargen sich arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, Koronarspasmus und Myokarditis hinter einem scheinbar normalen Herzen [13].

Abklärung von Überlebenden eines unklaren Herzstillstands

Ausgangspunkt ist eine vollständige Basisabklärung. Die folgenden Schritte beruhen auf einer systematischen Übersichtsarbeit zur Ausbeute der Tests [14] und auf dem CASPER-Register [13,16,17]. Zunächst sind eine reversible oder strukturelle Ursache auszuschließen: Elektrolyte, Intoxikation, Ischämie und andere strukturelle Herzerkrankungen. Danach folgt ein strukturiertes Programm.

flowchart TD
A["Überlebter Herzstillstand oder<br>maligne Arrhythmie bei jungem<br>Menschen ohne offensichtliche Ursache"] --> B["Basisabklärung: Anamnese einschließlich<br>Familie, EKG, Echokardiografie, Labor, Toxikologie,<br>Koronaruntersuchung"]
B --> C["Strukturelle, ischämische oder<br>andere Erklärung gefunden?"]
C -->|Ja| D["Ursache behandeln,<br>Kardiomyopathie-Abklärung<br>und Familienscreening"]
C -->|Nein| E["Tests mit hoher Ausbeute: CMR,<br>Belastungstest, Natriumkanalblocker,<br>ggf. Provokation von Koronarspasmus"]
E --> F["Diagnose<br>gestellt?"]
F -->|Ja| G["Syndromspezifische Behandlung,<br>ICD-Beurteilung, genetische<br>Beratung, Kaskadenscreening"]
F -->|Nein| H["Genetische Beratung und<br>Genpanel, ggf. Adrenalintest<br>und elektrophysiologische Untersuchung"]
H --> I["Pathogene Variante<br>gefunden?"]
I -->|Ja| G
I -->|Nein| J["Idiopathisches Kammerflimmern:<br>ICD, wiederholte Beurteilung,<br>EKG und Echo bei Angehörigen"]

Abbildung 1. Vorschlag für den Abklärungsgang nach ungeklärtem Herzstillstand bei jungen Personen, zusammengestellt aus einer systematischen Übersichtsarbeit zur Testausbeute [14] und dem CASPER-Register [13,16,17]. Schematisch.

Welche Tests eine Ausbeute bringen

In einer systematischen Übersichtsarbeit mit 21 Studien betrug die gepoolte Ausbeute einer umfassenden Diagnostik bei ungeklärtem Herzstillstand 43 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 39 bis 48), und 32 Prozent, wenn nur sichere Diagnosen gezählt wurden. CMR, Laufband-Belastungstest und Provokation mit Natriumkanalblockern hatten eine hohe Ausbeute (5 Prozent oder mehr). Adrenalintest, Holter-EKG und Familienscreening hatten eine niedrige Ausbeute (unter 5 Prozent). Provokation von Koronarspasmus, elektrophysiologische Untersuchung und systematische genetische Testung waren bei einem großen Anteil (über 10 Prozent) auffällig [14].

Das CASPER-Register veranschaulicht, was eine solche Abklärung finden kann. Bei 63 Patienten (mittleres Alter 43 Jahre) mit Herzstillstand, normaler Echokardiografie, normalen Koronarien und normalem EKG ergaben CMR, Belastungstest, medikamentöse Provokation und selektive elektrophysiologische Untersuchung bei 35 (56 Prozent) eine Diagnose: LQTS bei 8, CPVT bei 8, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie bei 6, frühe Repolarisation bei 5, Koronarspasmus bei 4, Brugada bei 3 und Myokarditis bei 1. Bei 28 (44 Prozent) blieb die Diagnose idiopathisches Kammerflimmern bestehen. Das Screening von 64 Angehörigen identifizierte 15 erkrankte Personen (24 Prozent), die behandelt werden konnten [13].

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Abbildung 2. Enddiagnosen nach systematischer Abklärung bei 63 Überlebenden eines Herzstillstands ohne offensichtliche Herzerkrankung (normale Echokardiografie, Koronarien und EKG), CASPER-Register. Eine Diagnose wurde bei 35 (56 Prozent) gestellt [13].

Bestandteile der Abklärung

• EKG: erstes EKG nach Wiederherstellung des Kreislaufs und wiederholte Registrierungen danach, mit sorgfältiger Messung der QTc, siehe QT-Zeit und QTc.
• Echokardiografie und CMR: strukturelle Erkrankung, arrhythmogene Kardiomyopathie, Fibrose/Narbe nach Myokarditis. Die CMR hat eine hohe diagnostische Ausbeute bei ungeklärtem Herzstillstand [14].
• Belastungstest: deckt das CPVT-Muster auf und kann eine abnorme QT-Antwort zeigen, siehe LQTS. Der Belastungstest gehört zu den Tests mit hoher Ausbeute [14].
• Natriumkanalblocker: für Brugada (Ajmalin 1 mg/kg, Flecainid 2 mg/kg oder Procainamid 10 mg/kg intravenös) [20].
• Adrenalintest: Adrenalininfusion in den Stufen 0,05, 0,10 und 0,20 µg/kg/min. Der Test galt für LQTS als positiv, wenn die absolute QT-Zeit bei 0,10 µg/kg/min um mindestens 30 ms verlängert wurde, und für CPVT, wenn mindestens drei Schläge einer polymorphen oder bidirektionalen ventrikulären Tachykardie ausgelöst wurden. In CASPER war der Test für LQTS bei 31 von 170 (18 Prozent) und für CPVT bei 7 Prozent positiv, aber die gezielte genetische Testung bestätigte nur 17 beziehungsweise 13 Prozent der auffälligen Befunde [16]. Er hat daher als Einzeltest eine niedrige Ausbeute und sollte zusammen mit Belastungstest und Genetik interpretiert werden [14,16].
• Koronaruntersuchung: Koronarangiografie oder Koronar-CT zum Ausschluss von Ischämie und Anomalien, bei Verdacht Spasmusprovokation; ein Spasmus war in CASPER bei 4 von 63 die Enddiagnose [13].
• Genetik: Im CASPER-Material (375 Überlebende, 174 getestet) wurde bei 29 (17 Prozent) eine pathogene Variante gefunden und bei 18 Prozent eine Variante unklarer Signifikanz. Breite Testung ergab eine höhere Ausbeute bei Patienten ohne Phänotyp (21 gegenüber 8 Prozent), aber auch mehr Varianten unklarer Signifikanz (55 gegenüber 5 Prozent) [17].

Eine gründliche Erstabklärung hängt mit weniger späteren Umdiagnosen zusammen, und späte Umdiagnosen hingen mit einer schlechteren Prognose zusammen [15]. Die akute Behandlung wird in den Artikeln zum Herzstillstand und zur Versorgung nach Herzstillstand beschrieben.

Autopsie und molekulare Autopsie

Bei unerwartetem Tod einer jungen Person sollte die Autopsie einem herzspezifischen Protokoll mit Histologie und Toxikologie folgen, und Material für molekulare Analysen (Blut oder Gewebe) ist aufzubewahren [6,10]. Das Aufbewahren von Material ist entscheidend. In der schwedischen nationalen Studie zum plötzlichen Tod bei 15- bis 35-Jährigen von 1992 bis 1999 wurden 15 Jahre später Blutproben von Angehörigen von 25 autopsienegativen Fällen analysiert. Drei Familien erwiesen sich als LQTS-Familien (bei zwei der Verstorbenen bestätigt), und klinische Angaben deuteten in einer Familie auf ein Short-QT-Syndrom und in einer auf eine hypertrophe Kardiomyopathie hin, sodass in 5 von 25 Familien (20 Prozent) eine Diagnose gestellt werden konnte. Die Autoren weisen darauf hin, dass DNA aus formalinfixiertem und paraffineingebettetem Material unzuverlässig ist [10].

Das Konsensusdokument empfiehlt die genetische Analyse der verstorbenen Person (molekulare Autopsie), gerichtet auf Ionenkanalgene, wenn der plötzliche Tod nach Autopsie und Toxikologie ungeklärt bleibt, und das Panel kann bei Tod vor dem 50. Lebensjahr um Kardiomyopathiegene erweitert werden. Die Methode ist besonders nützlich, wenn die Familienvariante unbekannt ist und keine anderen betroffenen Angehörigen leben [2]. Die Ausbeute variiert je nach Panel und Klassifikationskriterien:

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Abbildung 3. Genetische Ausbeute bei der molekularen Autopsie autopsienegativer plötzlicher Todesfälle bei jungen Menschen. Die Unterschiede spiegeln unter anderem die Größe des Genpanels, die Fallauswahl und die Klassifikationskriterien wider. Der niedrigste Wert bezieht sich auf pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten nach ACMG [5,7,8,9].

In der schwedischen Serie aus Umeå hatten sechs von 15 Fällen eine pathogene Variante (vier LQTS, zwei CPVT), und zehn Verwandte ersten Grades erwiesen sich als Träger und konnten präventive Maßnahmen angeboten bekommen [9]. Im britischen Material waren CPVT (17 von 302, 6 Prozent) und LQTS (11, 4 Prozent) die dominierenden Diagnosen; RYR2 war in der Fallgruppe im Vergleich zu Kontrollen angereichert. Durch die Kombination der molekularen Autopsie mit der klinischen Untersuchung hinterbliebener Angehöriger stieg die Ausbeute von 26 auf 39 Prozent unter den 82 Familien, die ausgewertet werden konnten [8].

Familienscreening und Kaskadenscreening

Die Untersuchung von Angehörigen ist oft der handfesteste Gewinn der Abklärung. In einer britischen Serie mit 57 SADS-Familien unterzogen sich 70 Prozent der Verwandten ersten Grades (184 von 262) einem EKG, Belastungstest und einer Echokardiografie sowie in Auswahl zusätzlich einem Ajmalin-Test, einer CMR und einer Mutationsanalyse. Insgesamt erhielten 30 Familien (53 Prozent) eine Diagnose einer erblichen Herzerkrankung: 13 sichere LQTS, drei mögliche oder wahrscheinliche LQTS, fünf Brugada, fünf arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie und vier andere Kardiomyopathien. In 17 Familien (30 Prozent) hatte es zuvor einen ungeklärten plötzlichen Tod gegeben [11]. Im australischen Material erhielten 13 Prozent der Familien nach der Nachbeobachtung eine klinische Diagnose einer erblichen kardiovaskulären Erkrankung [5].

flowchart TD
A["Plötzlicher ungeklärter Tod<br>bei jungem Menschen"] --> B["Autopsie nach Herzprotokoll,<br>Histologie, Toxikologie"]
B --> C["Blut oder Gewebe<br>für DNA aufbewahrt"]
C --> D["Verwandte ersten Grades:<br>EKG, Echokardiografie, Belastungstest,<br>bei Bedarf CMR und Natriumkanalblocker"]
C --> E["Genetische Beratung und<br>molekulare Autopsie mit<br>validiertem Genpanel"]
D --> F["Diagnose bei Angehörigem?"]
E --> G["Pathogene Variante<br>beim Verstorbenen?"]
F -->|Ja| H["Behandlung und<br>Nachsorge"]
G -->|Ja| I["Kaskadentest bei Angehörigen<br>auf die spezifische Variante"]
G -->|Nein| J["Klinische Nachsorge der Angehörigen<br>je nach Befund, erneute Beurteilung<br>bei neuen Symptomen"]
F -->|Nein| J
I --> H

Abbildung 4. Familienscreening nach plötzlichem ungeklärtem Herztod bei einer jungen Person. Schematisch, zusammengestellt aus [2,6,8,11].

Prinzipien des Kaskadenscreenings

• Genetische Beratung vor dem Test. Das Konsensusdokument verlangt sie bei der genetischen Testung erblicher Herzerkrankungen. Die Familie soll erfahren, dass der Erbgang meist autosomal dominant ist mit 50 Prozent Risiko, die Variante weiterzugeben, und dass eine Variante nicht bedeutet, dass sich eine Erkrankung entwickelt (variable Penetranz) [2].
• Variantenspezifische Testung von Angehörigen, wenn eine krankheitsverursachende Variante gefunden wurde. Die prädiktive Testung von Angehörigen, die Kinder sind, wird in jedem Alter empfohlen. Angehörige ohne die Variante können bei den meisten Erkrankungen von weiterer Überwachung entlassen werden [2].
• Klinische Untersuchung von Verwandten ersten Grades auch ohne Variante, da nur ein Teil der Fälle einen genetischen Befund hat (13 bis 27 Prozent) [5,8].
• Nur Gene mit starker Evidenz sollen Entscheidungen zugrunde liegen. Von 21 für Brugada beschriebenen Genen wurde eines als definitiv eingestuft [23], und unter 17 Genen für LQTS waren drei (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) definitiv, während neun begrenzte oder umstrittene Evidenz hatten [33]. Breite Panels ergeben viele Varianten unklarer Signifikanz (55 Prozent bei Patienten ohne Phänotyp in CASPER), die nicht als Grundlage klinischer Entscheidungen dienen sollen [17,33].
• Kardiomyopathien erfordern dieselbe Arbeitsweise, siehe Kardiomyopathien: Klassifikation, Abklärung und Familienscreening und die ESC-Leitlinie [12].

Behandlung und Alltagsempfehlungen

Die Behandlung ist syndromspezifisch (siehe die jeweiligen Abschnitte). Gemeinsame Prinzipien:

• Arzneimittel: Patienten mit Brugada-Syndrom und LQTS erhalten eine persönliche Liste von Arzneimitteln, die sie meiden sollen. Natriumkanalblocker wie Flecainid gehören zu den Arzneimitteln, die beim Brugada-Syndrom vermieden werden müssen [24]. Beim LQTS werden QT-verlängernde Arzneimittel vermieden, siehe LQTS und Antiarrhythmika.
• Fieber und Elektrolyte: Fieber kann ein Brugada-Muster auslösen [20] und wird aktiv behandelt [1]. Dehydrierung und Elektrolytstörungen werden bei CPVT vermieden [26], und beim LQTS werden die Elektrolyte im Normbereich gehalten.
• Sport: individuelle Beurteilung in der Spezialsprechstunde. Bei CPVT gilt eine Einschränkung bei Wettkampfsport und intensiver Anstrengung [26]. Zu den übrigen Syndromen siehe Sportkardiologie.
• ICD: wenn eine Indikation besteht, siehe den ICD-Artikel. Bei CPVT-Patienten können Schocks wiederholte Arrhythmien auslösen [30].

Psychosoziale Unterstützung

Ein plötzlicher Tod einer jungen Person ist eine tiefe Krise für Eltern und Geschwister. In einer australischen Bedarfsstudie mit 38 Eltern, die ein Kind (45 Jahre oder jünger) verloren hatten, waren psychosoziale Bedürfnisse der am häufigsten unerfüllte Bereich (54 Prozent der Eltern). Am häufigsten wurde der Wunsch genannt, selbst entscheiden zu können, ob eine genetische Testung durchgeführt wird, und zu verstehen, was geschehen ist [36]. Die Übersichtsarbeit von Grubic und Mitarbeitern stellt fest, dass die Evidenz begrenzt ist und klinische Leitlinien fehlen, dass aber eine interprofessionelle Unterstützung, die kardiologische und psychologische Kompetenz verbindet, sowohl für Hinterbliebene als auch für selbst erkrankte Personen notwendig ist [35]. Das spricht dafür, dass die Einladung zum Familienscreening den Zweck erklären sollte, dass Ergebnisse von Personal mitgeteilt werden, das mit Trauer und Sorge umgehen kann, und dass der Kontakt zu den Behandelnden nicht endet, wenn die Abklärung abgeschlossen ist.

Wann überweisen

• Alle, die einen Herzstillstand ohne Erklärung überlebt haben, an ein Zentrum mit Arrhythmie- und Genetikkompetenz.
• Verwandte ersten Grades von allen mit plötzlichem unerwartetem Tod in jungem Alter und von Patienten mit nachgewiesenem Arrhythmiesyndrom.
• Junge Menschen mit belastungsausgelöster oder ungeklärter Synkope, insbesondere bei plötzlichem Tod in der Familie.
• Patienten mit Typ-1-Muster in V1 und V2, verlängerter oder verkürzter QTc oder ungeklärten ventrikulären Arrhythmien beim Belastungstest.
• Alle, die vor oder nach einem genetischen Test eine genetische Beratung benötigen.

Häufige Fragen

Welche Angehörigen sollen nach einem plötzlichen Herztod einer jungen Person untersucht werden?

Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister und Kinder). Die Untersuchung umfasst Familienanamnese, EKG, Echokardiografie und Belastungstest, bei Bedarf CMR, Natriumkanalblocker und Genetik. Wird die Genetik der verstorbenen Person analysiert und eine Variante gefunden, erfolgt eine variantenspezifische Testung der Angehörigen [2,11].

Ist ein normales Ruhe-EKG beruhigend?

Nein. Bei der CPVT ist das Ruhe-EKG normal und der Belastungstest entscheidend [26]. Das Brugada-Muster ist oft nicht spontan (19,5 Prozent hatten in einer belgischen Kohorte mit 400 Patienten ein spontanes Typ-1-Muster), und die Diagnose wird manchmal erst nach Provokation mit Natriumkanalblockern gestellt [22].

Sollen Kinder genetisch getestet werden?

Das Konsensusdokument empfiehlt die prädiktive genetische Testung von Angehörigen, die Kinder sind, in jedem Alter, wenn eine krankheitsverursachende Variante in der Familie bekannt ist, und verlangt, dass die Testung mit genetischer Beratung erfolgt [2].

Wie oft findet man bei ungeklärtem Herzstillstand oder plötzlichem Tod ein Gen?

Bei Überlebenden eines Herzstillstands betrug die Ausbeute pathogener Varianten in CASPER 17 Prozent (unter 174 Getesteten) [17]. Nach autopsienegativem plötzlichem Tod betrug die Ausbeute der molekularen Autopsie in den größeren Studien 13 bis 27 Prozent (6 von 15 in einer kleinen schwedischen Serie), und sie ist höher, wenn die Untersuchung von Angehörigen hinzukommt [5,7,8,9].

Braucht eine asymptomatische Person mit Brugada-Muster einen ICD?

In der Regel nicht. Das Jahresrisiko bei Asymptomatischen betrug in FINGER 0,5 Prozent. Im belgischen Modell erhöhten ein spontanes Typ-1-Muster, früher plötzlicher Tod in der Familie, Induzierbarkeit und Sinusknotendysfunktion das Risiko, aber die Studien sind sich nicht einig darüber, welche Faktoren am schwersten wiegen [21,22]. Die Entscheidung wird individuell an einem Spezialzentrum getroffen.

Wie wird die Diagnose idiopathisches Kammerflimmern gestellt?

Erst nach systematischer Abklärung mit CMR, Belastungstest, Natriumkanalblockern, Genetik und Untersuchung von Angehörigen. Dann erhalten 43 Prozent (gepoolte Analyse) bis 56 Prozent (CASPER) eine Diagnose, und im niederländischen Register erhielten weitere 9 Prozent während der Nachbeobachtung eine andere Diagnose [13,14,15].

Quellen

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2. Wilde AAM et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace 2022. PMID: 35373836
3. Winkel BG et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur Heart J 2011. PMID: 21131293
4. Risgaard B et al. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide study in Denmark. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014. PMID: 24604905
5. Bagnall RD et al. A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults. N Engl J Med 2016. PMID: 27332903
6. Basso C et al. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology. Virchows Arch 2017. PMID: 28889247
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8. Lahrouchi N et al. Utility of post-mortem genetic testing in cases of sudden arrhythmic death syndrome. J Am Coll Cardiol 2017. PMID: 28449774
9. Stattin EL et al. Genetic screening in sudden cardiac death in the young can save future lives. Int J Legal Med 2016. PMID: 26228265
10. Wisten A et al. Mutation analysis of cases of sudden unexplained death, 15 years after death: prompt genetic evaluation after resuscitation can save future lives. Resuscitation 2012. PMID: 22659597
11. Behr ER et al. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008. PMID: 18508782
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15. Groeneveld SA et al. Importance of systematic diagnostic testing in idiopathic ventricular fibrillation: results from the Dutch iVF Registry. JACC Clin Electrophysiol 2023. PMID: 36752476
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20. Antzelevitch C et al. J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm 2016. PMID: 27423412
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