Refraktäre Ödeme und Diuretikaresistenz: Dekongestion in der Praxis

Zusammenfassung

Refraktäres Ödem bedeutet, dass der Patient sein Wasser trotz einer scheinbar ausreichenden Diuretikatherapie behält. Die Ursache ist meist eine Herzinsuffizienz, dasselbe Problem findet sich jedoch beim nephrotischen Syndrom, bei Leberzirrhose und bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung. Diuretikaresistenz, also eine unzureichende Natriurese und Dekongestion trotz adäquater Dosis, ist bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz häufig und mit schlechterem Überleben verbunden [1,20,26]. Die erste Frage lautet immer, ob die Resistenz echt ist. Hohe Salzzufuhr, ausgelassene Dosen, NSAR, schlechte Darmresorption von peroralem Furosemid, Harnretention und Ödeme anderer Ursache als einer Volumenüberladung erklären viele Fälle.

Ist die Resistenz echt, besteht das Prinzip darin, das Ansprechen früh zu messen und in festen Schritten zu eskalieren. Nach der ersten intravenösen Schleifendiuretikadosis wird das Ansprechen innerhalb von 2 bis 6 Stunden anhand von Spot-Urin-Natrium und Urinmenge beurteilt. Ist das Ansprechen unzureichend, wird die Dosis verdoppelt. Reicht das nicht aus, wird eine zweite Nephronblockade hinzugefügt: Acetazolamid intravenös (ADVOR: vollständige Dekongestion innerhalb von drei Tagen bei 42,2 gegenüber 30,5 Prozent) oder ein Thiazid (CLOROTIC, 3T) [2,6,7,8,11,12]. SGLT2-Hemmer werden begonnen, sobald der Patient stabilisiert ist (Klasse I in ESC 2026 bei Herzinsuffizienz), und die Ultrafiltration ist eine späte Alternative, keine Erstlinienoption [4,15,17].

Ein steigendes Kreatinin unter wirksamer Dekongestion ist meist unbedenklich und sollte nicht automatisch zum Absetzen des Diuretikums führen, solange der Patient hämodynamisch stabil ist und die Kongestion abnimmt [31,32,33]. Gefährlich sind die stillen Störungen, die sich aus der Kombinationsbehandlung ergeben: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Überdiurese. Tägliche Kontrollen von Natrium, Kalium und Kreatinin gehören zu den Schritten mit Thiazid.

Für die Primärversorgung gilt: Die Volumenüberladung bestätigen (Gewicht, Halsvenenstauung, Lungen, Ödeme, gern Ultraschall), die Auslöser beseitigen, bei Bedarf Furosemid durch Bumetanid oder Torasemid ersetzen, das Schleifendiuretikum auf zwei Dosen aufteilen und eine kurzzeitige Zugabe von Thiazid mit früher Laborkontrolle erwägen. Eine fortbestehende Kongestion trotz dieser Maßnahmen, Zeichen eines niedrigen Herzzeitvolumens oder eine deutliche Verschlechterung der Nierenfunktion sind Gründe für eine akute Kontaktaufnahme mit einem Kardiologen oder Nephrologen.

Hintergrund: Was bedeutet Diuretikaresistenz

Bei Herzinsuffizienz werden das sympathische Nervensystem und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert, und die Niere hält hartnäckiger Natrium zurück, als es dem Bedarf des Körpers entspricht. Das Ergebnis ist eine positive Natrium- und Wasserbilanz, Kongestion und Ödeme [10]. Schleifendiuretika wirken entlastend, indem sie NKCC2 im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife blockieren, der bis zu etwa 25 Prozent des filtrierten Natriums rückresorbiert [20]. Das Arzneimittel ist stark proteingebunden (über 90 Prozent), wird daher kaum filtriert und muss von den proximalen Tubuluszellen über organische Anionentransporter aktiv sezerniert werden. NSAR und urämische Anionen konkurrieren um denselben Transporter, was eine der Erklärungen dafür ist, dass Schleifendiuretika bei Niereninsuffizienz und NSAR-Behandlung schlechter wirken [20].

Resistenz kann daher auf mehreren Ebenen entstehen. Das Arzneimittel kann den Tubulus in zu geringer Menge erreichen (schlechte Resorption, niedrige Nierenperfusion, Konkurrenz um die Sekretion). Es kann auch ankommen, aber nur eine geringe Wirkung entfalten. In einer Studie mit 50 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz erklärten mangelnde Arzneimittelzufuhr zusammen mit der Nierenfunktion 28 Prozent der Variation im Diuretikaansprechen, während Resistenz im Tubulus selbst 71 Prozent erklärte [24]. Eine weitere Studie mit 128 Patienten zeigte, dass hochdosierte Schleifendiuretika viel Natrium aus den proximalen Tubuli und der Henle-Schleife freisetzten, dass aber nur etwa ein Drittel dieses Natriums den Urin erreichte, weil distale Nephronabschnitte es wieder aufnahmen [23].

Die wichtigsten Mechanismen sind:

• Postdiuretische Natriumretention. Nach jeder Dosis folgt ein arzneimittelfreies Intervall mit sehr geringer Natriumausscheidung. Sind die Salzzufuhr hoch und das Dosierungsintervall lang, kann dies die gesamte anfängliche Natriurese aufwiegen [20].
• Bremsphänomen und distaler Umbau. Bei langdauernder Schleifendiuretikatherapie hypertrophieren die distalen Tubuli, Verbindungstubuli und Sammelrohre und nehmen mehr Natrium auf. Aldosteron, Hypokaliämie und metabolische Alkalose treiben den Prozess an [20,22,23].
• Veränderte Dosis-Wirkungs-Kurve. Schleifendiuretika sind Schwellenwertarzneimittel: Unterhalb einer bestimmten Konzentration im Tubulus ist die Wirkung gering, und bei Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz ist die Schwelle nach rechts verschoben [20,21].
• Schlechtere Resorption. Peroral gegebenes Furosemid hat eine mittlere Bioverfügbarkeit von etwa 50 Prozent (10 bis 90) und eine langsamere Aufnahme bei Darmödem, während Bumetanid und Torasemid laut FASS 80 bis 95 Prozent aufweisen [20,44].
• Hypoalbuminämie und Albuminurie. Beim nephrotischen Syndrom bindet Albumin in der Tubulusflüssigkeit Schleifendiuretika, was in experimentellen Studien die Wirkung verschlechtert hat [38].
• Hypochlorämie. Ein niedriges Serumchlorid ist bei akuter Herzinsuffizienz mit Diuretikaresistenz und schlechterem Outcome verbunden [25].

Die Kongestion beurteilen, bevor man eskaliert

Dekongestion ist das Ziel, nicht der Gewichtsverlust an sich. Das Ziel ist die Euvolämie: In ADVOR wurde erfolgreiche Dekongestion als Abwesenheit von Ödemen, Pleuraerguss und Aszites definiert [6], und ENACT-HF verwendete einen vorab festgelegten Kongestionsscore, der täglich beurteilt wurde [9]. Kein einzelner Marker reicht aus, deshalb werden sie kombiniert. Eine Übersicht über Physiologie, Diagnostik und Behandlung der Kongestion findet sich in [27].

Hämokonzentration unter der Behandlung war im ESCAPE-Material mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert (Odds Ratio 5,3), aber auch mit einer niedrigeren 180-Tage-Mortalität (Hazard Ratio 0,31) [31]. Mullens und Mitarbeiter zeigten, dass es der hohe zentralvenöse Druck und nicht ein niedriges Herzzeitvolumen ist, der bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz am stärksten mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden ist [32]. Das spricht dafür, dass die Kongestion an sich für die Niere schädlich ist.

Pseudoresistenz ausschließen und Auslöser beseitigen

Bevor das Diuretikum eskaliert wird, geht man durch, warum es nicht wirkt. Die Tabelle fasst häufige Ursachen und Maßnahmen zusammen.

Dekongestion bei akuter Herzinsuffizienz: Schritt für Schritt

Die Strategie beruht auf dem Positionspapier der HFA von 2019 [1], den ESC-Leitlinien von 2021 mit dem Focused Update 2023 und ESC 2026 [2,3,4] sowie den Studien, die die einzelnen Teile geprüft haben. Sie wird oft in vier Schritten erklärt: richtige Startdosis, frühe Beurteilung des Ansprechens, Dosissteigerung und zuletzt ein zweites Diuretikum. Abbildung 2 zeigt den Ablauf.

flowchart TD
A["Kongestion trotz Schleifendiuretikum:<br>Salz, Medikamente, Resorption,<br>Harnretention und Diagnose prüfen"] --> B["Schritt 1: Schleifendiuretikum intravenös<br>1- bis 2-fache perorale Dosis<br>(naiver Patient: Furosemid 20 bis 40 mg)"]
B --> C["Schritt 2: Blase entleeren, Ansprechen beurteilen<br>Spot-Urin-Natrium nach etwa 2 Stunden<br>Urinmenge nach 6 Stunden"]
C -->|Natrium über 50 bis 70 mmol/L<br>und Urin über 100 mL/h| D["Dieselbe Dosis wiederholen,<br>zweimal täglich,<br>am nächsten Morgen erneut beurteilen"]
C -->|Unzureichendes Ansprechen| E["Schritt 3: Schleifendiuretikadosis verdoppeln<br>und erneut messen"]
E -->|Weiterhin unzureichend oder<br>Höchstdosis erreicht| F["Schritt 4: Acetazolamid<br>500 mg intravenös täglich<br>oder ein Thiazid hinzufügen"]
F -->|Weiterhin Kongestion| G["Schritt 5: Kontinuierliche Infusion,<br>Acetazolamid und Thiazid kombinieren,<br>Kardiologen und Nephrologen kontaktieren"]
G --> H["Ultrafiltration oder Dialyse<br>bei refraktärer Überladung<br>oder Nierenversagen mit Oligurie"]
D --> I["Sobald der Patient stabilisiert ist:<br>SGLT2-Hemmer beginnen,<br>MRA und übrige prognostische Therapie optimieren"]

Abbildung 2. Stufenweise Dekongestion bei akuter Herzinsuffizienz mit Volumenüberladung. Zusammengestellt aus [1,2,4,6,7,8,9,11]. Schematisch.

Schritt 1: Schleifendiuretikum intravenös

ESC 2021 empfiehlt bei akuter Herzinsuffizienz mit Kongestion ein intravenöses Schleifendiuretikum: Furosemid 20 bis 40 mg bei Patienten, die zuvor kein Schleifendiuretikum eingenommen haben, und mindestens die entsprechende perorale Tagesdosis bei den übrigen (Klasse I) [2,9]. Die HFA und die seither getesteten Protokolle verwenden intravenös das 1- bis 2-Fache der peroralen Dosis, mit der Äquivalenz 40 mg Furosemid, 1 mg Bumetanid und 20 mg Torasemid [9]. In ENACT-HF wurde das Zweifache der peroralen Heimdosis als Bolus gegeben, mit einer Obergrenze von 200 mg Furosemid oder Äquivalent in der ersten Dosis [9]. ADVOR verwendete eine Dosis entsprechend dem Zweifachen der peroralen Erhaltungsdosis [6].

DOSE (308 Patienten) prüfte Bolus alle zwölf Stunden gegenüber kontinuierlicher Infusion sowie niedrige Dosis (die perorale Dosis des Patienten) gegenüber hoher Dosis (das 2,5-Fache der peroralen Dosis). Bolus und Infusion führten zu gleich guter Symptomlinderung und gleich großer Kreatininveränderung. Die hohe Dosis ergab eine Tendenz zu besserer Symptomlinderung (p=0,06), mehr Diurese und mehr vorübergehende Verschlechterung der Nierenfunktion [5]. Deshalb ist die Bolusgabe Standard. Die Fachinformation für eine Furosemid-Injektionslösung gibt zwar an, dass eine kontinuierliche Infusion im Allgemeinen wiederholten Bolusinjektionen vorzuziehen ist [44], doch DOSE zeigte keinen Unterschied bei Symptomen oder Nierenfunktion. Eine kontinuierliche Infusion wird in besonderen Situationen erwogen, zum Beispiel bei ausgeprägter Resistenz oder schwerer Nierenfunktionsstörung [20]. Intravenös wird Furosemid mit höchstens 4 mg pro Minute gegeben, unter anderem um das Risiko einer Hörschädigung zu verringern [44].

Schritt 2: das Ansprechen früh messen

Entscheidend ist, nicht einen Tag zu warten, um zu sehen, ob sich das Gewicht bewegt. Die ESC empfiehlt, das Diuretikaansprechen innerhalb von Stunden zu beurteilen, entweder mit Natrium im Spot-Urin oder mit der Urinmenge [10]. Im HFA-Protokoll, das in ENACT-HF geprüft wurde, wurde die Blase vor der Dosis entleert, eine Spot-Urinprobe möglichst nahe an 2 Stunden entnommen und die Urinmenge nach 6 Stunden beurteilt. Natrium über 50 mmol/L und eine Urinmenge über 100 mL/h während der ersten sechs Stunden galten als gutes Ansprechen, und die Dosis wurde wiederholt. Andernfalls wurde die Schleifendiuretikadosis verdoppelt, und bei erreichter Höchstdosis wurde ein Thiazid hinzugefügt [9].

Zwei Studien haben das Protokoll geprüft:

• PUSH-AHF (310 Patienten) intensivierte die Behandlung, wenn das Spot-Urin-Natrium zu festen Zeitpunkten unter 70 mmol/L lag. Die Natriurese über 24 Stunden wurde höher (409 gegenüber 345 mmol), aber Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 180 Tagen unterschieden sich nicht (31 Prozent in beiden Gruppen) [7].
• ENACT-HF (401 Patienten, 29 Zentren) verglich ein standardisiertes natriuresegesteuertes Protokoll mit der lokalen Routine. Die Natriurese nach einem Tag betrug 282 gegenüber 174 mmol, die Diurese nach zwei Tagen 5 776 gegenüber 4 381 mL und die Verweildauer 5,8 gegenüber 7,0 Tagen. Die Studie war nicht randomisiert und hatte zwei Phasen [8].

ESC 2026 gibt an, dass eine natriumgesteuerte Diuretikatherapie in den ersten Tagen erwogen werden kann (Klasse IIb) [4]. Die Messung erfordert nichts weiter als eine Urinprobe und eine Uhr, und ein Expertendokument aus dem European Journal of Heart Failure fasst die Datenlage zusammen [10]. Eine Wirkung auf Tod oder Wiederaufnahme wurde nicht gezeigt.

Schritt 3: die Dosis erhöhen, aber nicht endlos

Ist das Ansprechen unzureichend, wird die intravenöse Dosis verdoppelt. Da Schleifendiuretika Schwellenwertarzneimittel sind, bewirken kleine Dosissteigerungen meist nichts, während eine Verdoppelung den Patienten über die Schwelle bringen kann. Eine Erhöhung der Dosis über die nominelle Höchstdosis hinaus kann dennoch mehr Natriurese bewirken, indem die Arzneimittelkonzentration länger über der Schwelle liegt [20]. Die Höchstdosen variieren zwischen den Quellen. In ENACT-HF betrug die erste intravenöse Dosis höchstens 200 mg Furosemid oder Äquivalent [9]. FASS gibt bei eingeschränkter Nierenfunktion eine stufenweise Infusion von 250 mg über etwa 1 Stunde, danach 500 mg über 2 Stunden und 1 000 mg über 4 Stunden an, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 4 mg pro Minute [44].

In einer Analyse von 283 Patienten in ROSE-AHF, bei der alle hochdosierte Schleifendiuretika erhielten (Median 560 mg Furosemidäquivalente über 72 Stunden, Urinmenge 8,4 Liter), fanden sich keine Zeichen einer tubulären Schädigung, obwohl 21,2 Prozent eine Verschlechterung der Nierenfunktion hatten [33]. Siehe den Abschnitt über die Nierenfunktion weiter unten.

Schritt 4: zweite Diuretikaklasse

Wenn Schleifendiuretika nicht ausreichen, wird ein zweites Nephronsegment blockiert (Abbildung 3). ESC 2026 gibt an, dass die Zugabe von kurzzeitigem intravenösem Acetazolamid oder peroralem Hydrochlorothiazid bei Flüssigkeitsüberladung trotz Schleifendiuretikum erwogen werden sollte (Klasse IIa) [4].

Abbildung 3. Die Nephronsegmente in Flussrichtung mit den hauptsächlichen Wirkorten der Diuretikaklassen. Ein Segment nach dem anderen hinzuzufügen und Ansprechen, Elektrolyte und Kreatinin täglich zu kontrollieren, ist die Grundlage der sequenziellen Nephronblockade [4,20]. Schematisch, die Größe der Segmente spiegelt nicht den Anteil an der Rückresorption wider.

Acetazolamid. In ADVOR (519 Patienten mit Volumenüberladung und erhöhtem NT-proBNP) wurde Acetazolamid 500 mg intravenös einmal täglich oder Placebo gegeben, zusammen mit einem intravenösen Schleifendiuretikum in der Dosis des Zweifachen der peroralen Erhaltungsdosis. Eine vollständige Dekongestion innerhalb von drei Tagen wurde bei 108 von 256 (42,2 Prozent) gegenüber 79 von 259 (30,5 Prozent) erreicht, Risk Ratio 1,46 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,17 bis 1,82). Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz innerhalb von drei Monaten unterschieden sich nicht (29,7 gegenüber 27,8 Prozent). Verschlechterung der Nierenfunktion, Hypokaliämie und Hypotonie waren in beiden Gruppen gleich häufig [6]. In einer früheren kleineren Studie (34 Patienten) wurde Acetazolamid plus Bumetanid mit einer verdoppelten Schleifendiuretikadosis verglichen. Die Natriurese nach 24 Stunden war gleichwertig, aber mit Acetazolamid höher pro mg Bumetanid, und mehr Patienten hatten einen Kreatininanstieg über 0,3 mg/dL [16]. Acetazolamid hat in Schweden zugelassene Indikationen in der Augenheilkunde und bei Epilepsie, und die Behandlung der Kongestion bei Herzinsuffizienz erfolgt damit außerhalb der zugelassenen Indikation. Das Präparat Diamox gibt es als Tablette 250 mg und als Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 500 mg, doch die Verfügbarkeit der intravenösen Form muss geprüft werden [44]. Das Risiko einer metabolischen Azidose und Hyperchlorämie ist zu beachten, besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Thiazid. CLOROTIC (230 Patienten, Durchschnittsalter etwa 83 Jahre) fügte Hydrochlorothiazid oder Placebo zu intravenösem Furosemid hinzu. Die Gewichtsabnahme nach 72 Stunden war größer (2,3 gegenüber 1,5 kg) und die Diurese größer, aber die von den Patienten empfundene Dyspnoe unterschied sich nicht. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion war häufiger (46,5 gegenüber 17,2 Prozent), während Hypokaliämie gleich häufig war. Mortalität und Wiederaufnahme unterschieden sich nicht [11]. In 3T (60 Patienten mit Resistenz gegen intravenöses Furosemid, im Durchschnitt 612 mg pro Tag vor Einschluss) führten perorales Metolazon, intravenöses Chlorothiazid und Tolvaptan alle zu einer guten Gewichtsabnahme innerhalb von 48 Stunden ohne Unterschied zwischen den Gruppen, aber Tolvaptan ergab ein niedrigeres Natrium im Urin [12]. Der Übersichtsartikel über die kombinierte Behandlung mit Schleifen- und Thiaziddiuretika beschreibt, dass die Diurese sich mehr als verdoppeln kann, dass aber das Risiko für schwere Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Verschlechterung der Nierenfunktion steigt und dass keine große Studie zu klinischen Endpunkten existiert [13]. Die distalen Nephronabschnitte machen einen großen Teil der Resistenz aus, was die Grundlage dafür ist, dass Thiazid wirkt [23].

Die Wahl des Thiazids richtet sich danach, was verfügbar ist. Hydrochlorothiazid wurde in CLOROTIC und PUSH-AHF verwendet. Bendroflumethiazid gibt es als Salures. Metolazon gibt es in Schweden als Metolazon Abcur 5 mg Tabletten, zugelassen für Ödeme bei Nierenerkrankung, wenn andere Behandlungen nicht helfen, mit einer Richtdosis von 2,5 bis 10 mg pro Tag, und die Anwendung bei Herzinsuffizienzödemen liegt damit außerhalb der zugelassenen Indikation. Die Fachinformation warnt davor, dass die Bioverfügbarkeit zwischen verschiedenen Metolazonprodukten variiert und dass eine gleichzeitige Behandlung mit Furosemid die Wirkung verstärken und schwere Elektrolytstörungen verursachen kann [44]. Die Fachinformation für Hydrochlorothiazid nennt eine GFR unter 30 mL/min als Kontraindikation [44], und Metolazon wird in der Praxis oft bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt, aber große Studien fehlen [13,20].

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Abbildung 4. Mittlere Gewichtsabnahme mit verschiedenen Zusätzen zum Schleifendiuretikum bei Resistenz. 3T: 60 Patienten, 48 Stunden, kein nachweisbarer Unterschied zwischen den Gruppen. DAPA-RESIST: 61 Patienten, 96 Stunden, Differenz 0,65 kg (95-Prozent-Konfidenzintervall von -0,12 bis 1,41 kg). Die Studien sind nicht direkt vergleichbar [12,14].

SGLT2-Hemmer. DAPA-RESIST (61 Patienten mit Herzinsuffizienz und Resistenz gegen intravenöses Furosemid) verglich Dapagliflozin 10 mg mit Metolazon 5 bis 10 mg über drei Tage. Dapagliflozin war nicht wirksamer: Die Gewichtsabnahme betrug 3,0 gegenüber 3,6 kg nach 96 Stunden, aber Natrium und Kalium sanken weniger, und Harnstoff und Kreatinin stiegen weniger. Die Patienten mit Dapagliflozin erhielten jedoch eine höhere kumulative Furosemiddosis (977 gegenüber 704 mg) [14]. EMPULSE (530 Patienten, Beginn von Empagliflozin 10 mg nach im Median drei Tagen im Krankenhaus) ergab nach 90 Tagen einen klinischen Nutzen (Win Ratio 1,36) [15]. ESC 2026 empfiehlt den Beginn eines SGLT2-Hemmers während des Krankenhausaufenthalts nach initialer Stabilisierung (Klasse I) [4], und bereits das Focused Update 2023 hob SGLT2-Hemmer bei Herzinsuffizienz unabhängig von der Ejektionsfraktion hervor [3]. SGLT2-Hemmer sind daher ein prognostisches Arzneimittel mit auch bescheidener natriuretischer Wirkung, kein Ersatz für Thiazid bei schwerer Kongestion. Grenzen für den Beginn bei eingeschränkter Nierenfunktion finden sich im Artikel über nierenprotektive Behandlung.

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist. MRA werden in erster Linie als prognostische Arzneimittel eingesetzt (siehe medikamentöse Behandlung der Herzinsuffizienz). Eine randomisierte Studie mit 360 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz verglich Spironolacton 100 mg täglich über 96 Stunden mit Placebo oder 25 mg (übliche Behandlung) und fand keine verbesserte Dekongestion, gemessen als Veränderung des NT-proBNP [45].

Schritt 5: Ultrafiltration und kontinuierliche Infusion

Die Ultrafiltration entzieht dem Blut direkt Flüssigkeit. UNLOAD (200 Patienten) zeigte nach 48 Stunden eine größere Gewichtsabnahme als mit intravenösem Schleifendiuretikum (5,0 gegenüber 3,1 kg) und nach 90 Tagen weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (18 gegenüber 32 Prozent) [18]. In CARRESS-HF (188 Patienten, die bereits eine verschlechterte Nierenfunktion und eine fortbestehende Kongestion hatten) war die Ultrafiltration einer stufenweisen medikamentösen Strategie in Bezug auf Kreatinin und Gewicht nach 96 Stunden unterlegen. Das Kreatinin stieg um 0,23 mg/dL gegenüber einer Senkung um 0,04 mg/dL, die Gewichtsabnahme war gleichwertig (5,7 gegenüber 5,5 kg), und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren bei der Ultrafiltration häufiger (72 gegenüber 57 Prozent) [17]. Die Ultrafiltration ist damit eine Alternative bei echter refraktärer Überladung, keine frühe Wahl, und die Entscheidung wird gemeinsam mit Kardiologen und Nephrologen getroffen. Mehr dazu unter Hämodialyse.

Torasemid statt Furosemid?

Torasemid hat eine bessere Bioverfügbarkeit und eine längere Halbwertszeit als Furosemid [20]. TRANSFORM-HF (2 859 Patienten, die nach einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz entlassen wurden) fand dennoch keinen Mortalitätsunterschied zwischen Torasemid und Furosemid (26,1 gegenüber 26,2 Prozent, Hazard Ratio 1,02) [19]. Ein Wechsel kann aus pharmakokinetischen Gründen bei Verdacht auf schlechte Resorption gerechtfertigt sein, ein Mortalitätsvorteil wurde jedoch nicht gezeigt.

Zusammenfassung der Studien

Chronische Herzinsuffizienz in der ambulanten Versorgung

Die Prinzipien sind dieselben, aber die Schritte sind langsamer, und es gibt keine Urinproben, an denen man sich orientieren kann. Das Tagesgewicht wird zu Hause gemessen. Man geht davon aus, dass Salzzufuhr und Medikamentenliste die häufigsten Erklärungen für eine allmählich zunehmende Ödemneigung sind.

• Die Dosis aufteilen. Furosemid wirkt einige Stunden und wird von einer Natriumretention gefolgt. Zwei Dosen pro Tag ergeben eine bessere Abdeckung als eine große Morgendosis [20].
• Die Substanz wechseln. Bei Verdacht auf Darmödem und unregelmäßigem Ansprechen können Bumetanid (1 mg entspricht 40 mg Furosemid) oder Torasemid (20 mg) eine besser vorhersehbare Wirkung haben [9,20].
• Intermittierendes Thiazid. Eine kurzzeitige Zugabe von Hydrochlorothiazid oder Bendroflumethiazid für einige Tage am Stück wirkt oft. FASS beschreibt eine intermittierende Dosierung bei Ödemen (jeden zweiten oder dritten Tag bei Hydrochlorothiazid) [44]. Natrium, Kalium und Kreatinin werden nach einigen Tagen kontrolliert.
• Die prognostische Therapie bleibt bestehen. SGLT2-Hemmer und MRA tragen sowohl zur Prognose als auch zu einer gewissen Natriurese bei [14,15,20]. Siehe Herzinsuffizienz: Symptome, Abklärung, Diagnose und Behandlung.
• Ultraschallsteuerung. Der Lungenultraschall zeigte in LUS-HF, dass eine Diuretikaanpassung nach B-Linien dringliche Besuche verringern konnte [30].
• Frühe Kontaktaufnahme. Patienten, die wiederholt kurzzeitige Zusätze benötigen, ein steigendes Kreatinin haben oder wiederholt aufgenommen werden, sollten mit der Herzinsuffizienz-Ambulanz besprochen werden. Siehe auch Diuretika.

Nephrotisches Syndrom

Beim nephrotischen Syndrom beruht das Ödem hauptsächlich auf Natriumretention in der Niere, und ein niedriges Albumin trägt dazu bei. Eine vorgeschlagene Erklärung für die Resistenz gegen Schleifendiuretika ist, dass Albumin in der Tubulusflüssigkeit das Arzneimittel bindet (im Tierversuch gezeigt [38]), und eine Hypoalbuminämie kann außerdem die Arzneimittelzufuhr zu den Tubuli verschlechtern [35]. Auch hier ist der erste Schritt die Salzbeschränkung.

KDIGO 2021 gibt folgende praktische Ratschläge: Schleifendiuretika als Erstwahl, meist zweimal täglich, mäßige Salzrestriktion mit 1,5 bis 2 g Natrium pro Tag (60 bis 90 mmol), Zugabe von thiazidartigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Metolazon oder Chlorthalidon) bei resistentem Ödem, und dass Schleifendiuretika nicht als schnelle intravenöse Injektion gegeben werden, da dies das Risiko einer Hörbeeinträchtigung erhöht [35]. FASS gibt für Spironolacton beim nephrotischen Syndrom eine übliche Dosis von 100 bis 200 mg pro Tag an [44]. Siehe nephrotisches Syndrom.

Albumininfusion zusammen mit Furosemid wurde in vielen kleinen Studien geprüft. In einer doppelblinden Studie mit neun nephrotischen Patienten erhöhten 60 mg Furosemid intravenös zusammen mit 200 mL Albumin 20 Prozent die Natriurese über acht Stunden (312 gegenüber 259 mmol), doch die Wirkung war mäßig [37]. Eine Metaanalyse von zehn Studien (acht Crossover) bei Hypoalbuminämie fand, dass Albumin das Urinvolumen um 231 mL und die Natriumausscheidung um 15,9 mEq nach acht Stunden erhöhte, die Wirkung nach 24 Stunden jedoch nicht mehr signifikant war [36]. Die Übersicht über die klinische Evidenz beim nephrotischen Syndrom zieht dieselbe Schlussfolgerung: Die Wirkung ist kurzzeitig [39]. Albumin bewirkt damit keine anhaltende Dekongestion und ist keine Routinebehandlung, kann aber in Einzelfällen von resistentem Ödem mit ausgeprägter Hypoalbuminämie in Absprache mit einem Nephrologen versucht werden.

Bei schwerer, refraktärer Überladung sind Ultrafiltration oder Dialyse eine Möglichkeit. Die Behandlung der glomerulären Grunderkrankung und der Proteinurie ist die einzige dauerhafte Lösung. Überdiurese und Hämokonzentration sollten vermieden werden, da das nephrotische Syndrom an sich ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt. Frühzeitig einen Nephrologen kontaktieren.

Leberzirrhose und Aszites

Bei Zirrhose gelten besondere Regeln. EASL 2018 und AASLD 2021 nennen Spironolacton als Basis, mit Furosemid als Zusatz [40,41]. Bei der ersten Episode mäßigen Aszites reicht laut EASL Spironolacton allein (100 mg pro Tag, stufenweise auf 400 mg gesteigert), und Furosemid wird bei unzureichendem Ansprechen oder Hyperkaliämie hinzugefügt. Bei lang bestehendem oder rezidivierendem Aszites wird die Kombination von Anfang an gegeben, mit stufenweiser Dosissteigerung bis zu Spironolacton 400 mg und Furosemid 160 mg pro Tag [40]. Die Kombination ergibt laut EASL wahrscheinlich weniger Fälle von Hyperkaliämie. FASS gibt Spironolacton 100 bis 200 mg pro Tag bei Zirrhose mit Aszites an, mit Zugabe von Furosemid, wenn das Ansprechen auf 200 mg innerhalb von zwei Wochen unzureichend ist [44]. Die Gewichtsabnahme sollte ohne periphere Ödeme 0,5 kg pro Tag und mit peripheren Ödemen 1 kg pro Tag nicht überschreiten [40]. Siehe Aszites für Dosen und Verlaufskontrolle.

Diuretika werden laut EASL bei akutem Nierenversagen, schwerer Hyponatriämie (Natrium unter 125 mmol/L), verschlechterter Enzephalopathie oder störenden Krämpfen abgesetzt [40]. Das ist ein wichtiger Unterschied zur Herzinsuffizienz: Die stufenweise Strategie mit Zugabe von Thiazid oder Acetazolamid wurde bei Herzinsuffizienz, nicht aber bei Zirrhose evaluiert, und Hyponatriämie und Nierenschädigung setzen oft die Grenze dafür, wie weit das Diuretikum getrieben werden kann. NSAR sollen bei Aszites nicht angewendet werden, und ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker und Alpha-1-Blocker sollten in der Regel vermieden werden, da sie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen [40]. Großer Aszites mit gespanntem Abdomen wird mit therapeutischer Parazentese und Albumininfusion behandelt, und refraktärer Aszites führt zur Beurteilung für TIPS und Lebertransplantation [40,41].

Chronische Nierenerkrankung

Bei verminderter GFR erreichen weniger Diuretikamoleküle den Tubulus. Die erforderliche Einzeldosis, um die Schwelle zu erreichen, steigt [20,21]. Deshalb sind oft höhere Dosen nötig, und die Dosis wird lieber auf zwei bis drei Zeitpunkte aufgeteilt. Bumetanid und Torasemid haben eine bessere Bioverfügbarkeit als Furosemid [20].

Volumenüberladung trägt bei fortgeschrittener CKD zu schwer behandelbarem Blutdruck bei, und CLICK prüfte ein thiazidartiges Diuretikum in dieser Situation. In CLICK (160 Patienten mit CKD Stadium 4, mittlere eGFR 23 mL/min/1,73 m², davon 60 Prozent bereits unter Schleifendiuretika) senkte Chlorthalidon 12,5 bis 50 mg täglich den systolischen 24-Stunden-Blutdruck um 10,5 mmHg im Vergleich zu Placebo [42]. Hypokaliämie, reversibler Kreatininanstieg, Hyperglykämie, Schwindel und Hyperurikämie waren mit Chlorthalidon häufiger. Die Studie zeigt, dass thiazidartige Diuretika bei niedriger GFR weiterhin wirken können, doch die Fachinformation für Hydrochlorothiazid nennt eine GFR unter 30 mL/min als Kontraindikation [44], was die Behandlung bei so niedriger Nierenfunktion zu einer Situation für den Spezialisten macht. Siehe chronische Nierenerkrankung und die KDIGO-Leitlinie zur CKD [43]. Bei terminaler Niereninsuffizienz mit Ödemen, die auf Medikamente nicht ansprechen, wird die Ultrafiltration in der Dialyse eingesetzt.

Nierenfunktion und Elektrolyte unter Dekongestion

Das Kreatinin steigt bei einem Teil der Patienten unter wirksamer Dekongestion. In ROSE-AHF hatten 21,2 Prozent eine Verschlechterung der Nierenfunktion (mindestens 20 Prozent Abfall der Cystatin-C-basierten eGFR), was jedoch keinen Zusammenhang mit Markern tubulärer Schädigung zeigte [33]. In DOSE führte die hohe Dosis zu einer vorübergehenden Verschlechterung [5]. Hämokonzentration war in ESCAPE sowohl mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion als auch mit besserem Überleben assoziiert [31]. Die Schlussfolgerung ist praktisch: Ein steigendes Kreatinin ist an sich kein Grund, die Dekongestion bei einem hämodynamisch stabilen Patienten abzubrechen, dessen Kongestion abnimmt [31,32,33].

Gefährlich ist es, wenn ein steigendes Kreatinin von Hypotonie, kalten Extremitäten, steigendem Laktat, Oligurie, ausgeprägter Hypovolämie oder Hyperkaliämie und Azidose begleitet wird. Dann wird die Diagnose neu bewertet: niedriges Herzzeitvolumen, Überdiurese oder Obstruktion. Mehr dazu unter kardiorenales Syndrom.

Dosierungstabelle

Die Dosen unten folgen den Fachinformationen der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) und FASS [44] sowie den in den Studien verwendeten Dosen. Die niedrigste wirksame Dosis verwenden und das Ansprechen verfolgen.

Wann überweisen oder eskalieren

• Fortbestehende Kongestion nach 48 bis 72 Stunden stufenweiser Behandlung einschließlich der zweiten Diuretikaklasse: Kardiologen oder Internisten mit Herzinsuffizienzkompetenz kontaktieren.
• Zeichen eines niedrigen Herzzeitvolumens oder eines Schocks: Blutdruck sinkt, kalte Extremitäten, Laktat steigt, Oligurie. Siehe akute Herzinsuffizienz.
• Nierenversagen mit Oligurie, Hyperkaliämie oder Azidose und Ödemen, die nicht ansprechen: Nephrologen für die Beurteilung von Ultrafiltration oder Dialyse kontaktieren [17,18].
• Nephrotisches Syndrom mit resistentem Ödem oder steigendem Kreatinin: Nephrologe. Die Behandlung der Grunderkrankung ist entscheidend.
• Zirrhose mit refraktärem Aszites, hepatorenalem Syndrom oder Hyponatriämie: Hepatologe und Beurteilung für eine Lebertransplantation [40,41].
• Wiederholte Aufnahmen trotz optimierter Behandlung: Besprechung einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienztherapie und palliativer Unterstützung.

Häufige Fragen

Wie definiert man Diuretikaresistenz?

Resistenz bedeutet ausbleibende Dekongestion und niedriges Urinnatrium trotz adäquater Dosen [20]. In der Praxis verwendet man ein funktionelles Maß: das Ansprechen nach der ersten Dosis. In ENACT-HF galten Natrium über 50 mmol/L und eine Urinmenge über 100 mL/h während der ersten sechs Stunden als gutes Ansprechen [9], in PUSH-AHF wurde die Behandlung bei Natrium unter 70 mmol/L intensiviert [7].

Soll man die Furosemiddosis erhöhen oder Thiazid hinzufügen?

Zuerst die Dosis erhöhen, damit die Schwelle erreicht wird (Verdoppelung). Ist das Ansprechen weiterhin unzureichend oder eine Höchstdosis erreicht, ist der nächste Schritt ein zweites Diuretikum. ESC 2026 nennt Acetazolamid oder Hydrochlorothiazid als Alternativen (Klasse IIa) [4]. In ADVOR wurde die Dekongestion mit Acetazolamid häufiger [6], in CLOROTIC mit Hydrochlorothiazid, aber mit mehr Nierenbeeinträchtigung [11].

Ist die kontinuierliche Infusion besser als der Bolus?

Nicht als Standard. In DOSE waren Symptomlinderung und Kreatininveränderung bei Bolus und Infusion gleich [5]. Eine Infusion kann bei ausgeprägter Resistenz oder schwerer Nierenfunktionsstörung erwogen werden [20].

Soll man bei nephrotischem Syndrom und Ödem Albumin geben?

Die Wirkung von Albumin zusammen mit Furosemid ist mäßig und kurzzeitig [36,37,39]. Es ist keine Routinebehandlung.

Darf das Kreatinin unter Dekongestion steigen?

Ja, wenn der Patient stabil ist und die Kongestion abnimmt [31,32,33]. Abklären, wenn Blutdruck und Perfusion sinken, wenn die Urinmenge verschwindet oder wenn sich Kalium und Bikarbonat verändern.

Wann kommt ein SGLT2-Hemmer in Frage?

Wenn der Patient während des Krankenhausaufenthalts stabilisiert ist (Klasse I in ESC 2026) [4,15]. Sie ersetzen weder Thiazid noch Acetazolamid bei schwerer Kongestion [14].

Quellen

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3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023. PMID: 37622666
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