Sekundäre Anämie: Ursachen, Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Die sekundäre Anämie ist eine erworbene Anämie, die durch eine andere Erkrankung, eine Behandlung oder eine physiologische Störung verursacht wird. Häufige Ursachen sind Entzündung, chronische Nierenerkrankung, Eisenmangel infolge von Blutverlust oder Malabsorption, Malignome, Lebererkrankungen, endokrine Erkrankungen, Arzneimittel sowie Kombinationen dieser Faktoren. Eine Anämie wird üblicherweise als Hb unter 120 g/L bei nicht schwangeren Frauen und unter 130 g/L bei Männern definiert, wobei die Referenzbereiche des jeweiligen Labors und der klinische Kontext des Patienten zu berücksichtigen sind [1].

Die Diagnostik sollte mit einem Blutbild einschließlich MCV, Retikulozyten, Blutausstrich, Ferritin, Transferrinsättigung, CRP, Kreatinin mit eGFR, Leberwerten, Vitamin B12 und Folat beginnen. Ein niedriges Ferritin bestätigt einen Eisenmangel, ein normales oder erhöhtes Ferritin schließt jedoch einen gleichzeitigen Eisenmangel bei Entzündung nicht aus. Die Retikulozytenantwort unterscheidet eine verminderte Produktion von Blutverlust oder Hämolyse. Eine Anämie mit zusätzlichen Zytopenien, pathologischem Blutausstrich, ausgeprägter Makrozytose, Hämolyse, rasch fallendem Hb oder ungeklärter Therapieresistenz rechtfertigt eine gezielte hämatologische Abklärung.

Die Behandlung richtet sich in erster Linie gegen die Grundursache. Ein Eisenmangel muss sowohl behandelt als auch ätiologisch abgeklärt werden. Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESA) haben etablierte, aber begrenzte Indikationen, vor allem bei chronischer Nierenerkrankung und palliativer Chemotherapie. Ziel ist nicht die Normalisierung des Hb. Erythrozytentransfusionen werden anhand von Symptomen, Kreislaufsituation, Blutung und Komorbidität gegeben, nicht allein anhand eines Hb-Werts.

Hintergrund und Epidemiologie

Der Begriff sekundäre Anämie wird unterschiedlich verwendet. Im engeren Sinne ist die Anämie bei chronischer Erkrankung gemeint, heute oft als Entzündungsanämie bezeichnet. Im weiteren klinischen Sinne umfasst der Begriff alle Anämien, die sekundär zu einer anderen Erkrankung oder Behandlung entstehen. Im Folgenden wird die weitere Bedeutung verwendet, mit Schwerpunkt auf Erwachsenen mit erworbener, überwiegend hyporegenerativer Anämie. Angeborene Hämoglobinopathien, primäre hämolytische Anämien, aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom und andere primäre Knochenmarkerkrankungen werden als Differenzialdiagnosen behandelt.

Die traditionellen WHO-Grenzwerte liegen bei Hb unter 120 g/L bei nicht schwangeren Frauen und unter 130 g/L bei Männern [1]. Ein erniedrigtes Hb ist jedoch ein Befund, keine Diagnose. Flüssigkeitshaushalt, Schwangerschaft, Höhe über dem Meeresspiegel, Rauchen, Geschlecht, Alter und Labormethode beeinflussen den Wert. Eine Hämodilution bei Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder Schwangerschaft kann ein niedriges Hb ohne entsprechende Verminderung der Erythrozytenmasse bewirken. Eine Dehydratation kann eine Anämie maskieren.

Die Entzündungsanämie ist eine der häufigsten Anämieformen bei hospitalisierten und chronisch kranken Patienten. Sie tritt bei Infektionen, autoimmunen und autoinflammatorischen Erkrankungen, Malignomen, chronischer Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz, chronischer Lungenerkrankung und Adipositas auf [2]. Bei älteren Menschen ist die Anämie häufig multifaktoriell. Etwa ein Drittel der Fälle steht im Zusammenhang mit Nährstoffmangel, ein Drittel mit chronischer Entzündung oder Nierenerkrankung, und ein verbleibender Anteil bleibt trotz Abklärung ungeklärt [3].

Die sekundäre Anämie ist auch in leichter Ausprägung klinisch bedeutsam. Bei älteren Menschen ist sie mit Gebrechlichkeit, Stürzen, eingeschränkter körperlicher Funktion, kognitivem Abbau und erhöhter Mortalität assoziiert, doch beweisen diese Assoziationen nicht, dass eine Hb-anhebende Behandlung die Prognose verbessert [3]. Bei Herz- und Nierenerkrankungen kann die Anämie sowohl Marker einer schwereren Grunderkrankung sein als auch selbst zu Dyspnoe, Tachykardie und verminderter Belastbarkeit beitragen.

Ursachen und Pathophysiologie

Entzündungsanämie

Die Entzündungsanämie ist meist normozytär und normochrom, kann aber leicht mikrozytär werden. Sie ist typischerweise hyporegenerativ mit unzureichender Retikulozytenantwort.

Inflammatorische Zytokine, insbesondere Interleukin-6, stimulieren die hepatische Hepcidinproduktion. Hepcidin bindet den Eisenexporter Ferroportin und vermindert dadurch sowohl die intestinale Eisenaufnahme als auch die Freisetzung von recyceltem Eisen aus Makrophagen. Die Folge sind niedriges zirkulierendes Eisen und eine eisenrestriktive Erythropoese trotz normaler oder erhöhter Eisenspeicher. Entzündung hemmt außerdem erythroide Vorläuferzellen, verkürzt die Erythrozytenlebensdauer und dämpft die normale Erythropoetinantwort auf eine Anämie [2].

Die typische Laborkonstellation ist:

• niedriges Serumeisen
• niedrige Transferrinsättigung
• normales oder niedriges Transferrin
• normales oder erhöhtes Ferritin
• erhöhtes CRP oder andere Entzündungszeichen
• niedrige oder unzureichend gesteigerte Retikulozytenproduktion

Die Entzündungsanämie ist eine Ausschlussdiagnose. Ein gleichzeitiger absoluter Eisenmangel ist häufig und kann durch ein normales Ferritin nicht ausgeschlossen werden.

Chronische Nierenerkrankung

Die renale Anämie beruht vor allem auf einer im Verhältnis zum Schweregrad der Anämie unzureichenden Erythropoetinproduktion. Der Erythropoetinmangel wird häufig ausgeprägter, wenn die eGFR unter etwa 30 mL/min/1,73 m² fällt. Beitragende Mechanismen sind Entzündung, erhöhtes Hepcidin, absoluter oder funktioneller Eisenmangel, verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit, urämische Toxine sowie Blutverluste durch Blutentnahmen oder Dialyse [4].

Die Anämie ist meist normozytär und hyporegenerativ. Die Diagnose einer renalen Anämie setzt voraus, dass andere behandelbare Ursachen, insbesondere Eisenmangel, Blutung, Vitaminmangel und Hämolyse, beurteilt wurden.

Eisenmangel infolge von Blutverlust oder Malabsorption

Eisenmangel ist nicht gleichbedeutend mit Entzündungsanämie, tritt aber häufig gleichzeitig auf. Häufige Ursachen sind:

• Menstruationsblutung
• gastrointestinale Blutung
• Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer in Kombination mit einer Blutungsquelle
• häufige Blutspenden oder Blutentnahmen
• chronisch-entzündliche Darmerkrankung
• Zöliakie
• atrophische Gastritis
• vorausgegangene Magen- oder bariatrische Chirurgie
• unzureichende Zufuhr, oft zusammen mit anderen Faktoren

Ein Eisenmangel kann anfangs normozytär sein. Mikrozytose und Hypochromasie entwickeln sich in der Regel später. Eine Thrombozytose kann auftreten.

Malignome und Tumortherapie

Eine tumorassoziierte Anämie kann durch Entzündung, Blutung, Nährstoffmangel, Nierenbeteiligung, Knochenmarkinfiltration, Hämolyse, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Kombinationen davon verursacht werden. Die chemotherapieinduzierte Anämie ist meist hyporegenerativ. An eine Knochenmarkinfiltration sollte bei gleichzeitiger Thrombozytopenie oder Leukopenie, leukoerythroblastischem Blutbild, Dakryozyten, Knochenschmerzen oder unverhältnismäßig ausgeprägter Anämie gedacht werden.

Lebererkrankung und Alkoholmissbrauch

Die Anämie bei Lebererkrankungen ist häufig multifaktoriell. Mögliche Mechanismen sind gastrointestinale Blutung, portal-hypertensive Gastropathie, Varizen, Hypersplenismus, Entzündung, Folatmangel, alkoholbedingte Knochenmarktoxizität und Hämolyse. Alkohol und Lebererkrankung verursachen häufig eine Makrozytose auch ohne Folatmangel. Eine fortgeschrittene Lebererkrankung kann über einen Hypersplenismus zu Thrombozytopenie und Leukopenie führen [5].

Vitamin-B12- und Folatmangel

Ein Vitamin-B12-Mangel wird vor allem durch eine Autoimmungastritis mit Intrinsic-Factor-Mangel, Magenchirurgie, Ileumerkrankung oder Ileumresektion, langdauernde Malabsorption und seltener durch eine streng vegane Ernährung ohne Supplementierung verursacht. Metformin und eine langfristige Säuresuppression können dazu beitragen [6].

Der Mangel kann Makrozytose, Panzytopenie, ineffektive Erythropoese, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) und erhöhtes indirektes Bilirubin sowie niedrige Retikulozyten verursachen. Neurologische Manifestationen können ohne Anämie oder Makrozytose auftreten. Ein Folatmangel findet sich unter anderem bei geringer Zufuhr, Alkoholmissbrauch, Malabsorption, erhöhtem Bedarf und Behandlung mit Folatantagonisten.

Endokrine und systemische Ursachen

Eine Hypothyreose kann eine normozytäre oder makrozytäre Anämie verursachen. Hypogonadismus, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hypophyseninsuffizienz sind seltenere Ursachen. Eine Herzinsuffizienz kann zu Entzündung, Nierenbeteiligung, Eisenmangel und Hämodilution führen. Ein Eisenmangel liegt bei etwa der Hälfte der Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz vor und kann die körperliche Leistungsfähigkeit auch ohne Anämie beeinträchtigen [7].

Arzneimittel

Arzneimittel können über mehrere Mechanismen eine Anämie verursachen:

• Knochenmarksuppression, beispielsweise Zytostatika, bestimmte Immunsuppressiva und Linezolid
• Makrozytose oder gestörte DNA-Synthese, beispielsweise Hydroxycarbamid, Methotrexat und bestimmte antivirale Arzneimittel
• Hämolyse, beispielsweise über Immunmechanismen oder oxidativen Stress
• Blutung, beispielsweise unter Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern und NSAR
• verminderte Aufnahme von Eisen oder Vitamin B12
• Nierenschädigung

Zeitlicher Zusammenhang, Dosisänderung, Komorbidität und Erholung nach Absetzen sind wichtige diagnostische Hinweise. Ein Arzneimittel sollte erst dann als alleinige Erklärung angesehen werden, wenn schwerwiegendere Ursachen beurteilt wurden.

Klinisches Bild

Die Symptome werden durch Hb-Wert, Geschwindigkeit des Abfalls, Alter, körperliches Aktivitätsniveau und kardiopulmonale Reserve bestimmt. Eine langsam entstandene Anämie kann trotz niedrigem Hb auffallend symptomarm sein.

Häufige Symptome sind:

• Müdigkeit und verminderte Ausdauer
• Belastungsdyspnoe
• Palpitationen
• Schwindel oder Präsynkope
• Kopfschmerzen
• Konzentrationsstörungen
• Verschlechterung einer Angina pectoris oder Herzinsuffizienz
• Muskelschwäche und Funktionsverlust

In der Anamnese wird aktiv nach Meläna, Hämatochezie, Hämatemesis, Hämaturie, verstärkter Menstruationsblutung, rezidivierendem Nasenbluten, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, veränderten Stuhlgewohnheiten, Bauchschmerzen, Diarrhö, Gelenkbeschwerden, Infektzeichen, Alkohol, Ernährung, vorausgegangener gastrointestinaler Chirurgie und Arzneimitteln gefragt.

Die körperliche Untersuchung sollte Kreislauf, Zeichen einer laufenden Blutung, Ikterus, Petechien, Lymphknoten, Leber und Milz umfassen. Glossitis und neurologische Befunde können auf einen Vitamin-B12-Mangel hinweisen. Eine Splenomegalie kann bei portaler Hypertension, Hämolyse, Infektion oder hämatologischer Erkrankung auftreten.

Befunde, die eine rasche Beurteilung erfordern

• Kreislaufinstabilität oder Verdacht auf laufende größere Blutung
• Thoraxschmerz, Synkope, Ruhedyspnoe oder neu aufgetretene Herzinsuffizienz
• rasch fallendes Hb
• Anämie zusammen mit Thrombozytopenie und Schistozyten
• ausgeprägte Hämolyse
• Panzytopenie oder Blasten im peripheren Blut
• neu aufgetretene neurologische Symptome bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel
• Fieber und Neutropenie
• Verdacht auf gastrointestinales Malignom

Abklärung und Diagnostik

Anämie bestätigen und Verlauf beurteilen

Mit früheren Werten für Hb, MCV, Thrombozyten und Leukozyten vergleichen. Ein Abfall vom individuellen Ausgangswert des Patienten kann klinisch bedeutsam sein, auch wenn das Hb noch nahe an der Referenzgrenze liegt. Die Messung wiederholen, wenn der Befund unerwartet ist oder wenn ein präanalytischer Fehler, eine Infusion oder eine erhebliche Flüssigkeitsverschiebung das Ergebnis beeinflusst haben könnte.

Die initiale Abklärung sollte in der Regel umfassen:

• Blutbild mit Erythrozytenindizes und RDW (Größenvariabilität der Erythrozyten)
• Retikulozyten, vorzugsweise als Absolutzahl
• peripherer Blutausstrich
• Ferritin, Transferrin oder totale Eisenbindungskapazität sowie Transferrinsättigung
• CRP
• Kreatinin und eGFR
• Leberwerte
• Vitamin B12 und Folat
• LDH, Bilirubin und Haptoglobin bei möglicher Hämolyse
• TSH, wenn Klinik oder Makrozytose auf eine Hypothyreose hinweisen

Je nach Situation wird ergänzt durch Urinstix, Albumin, Calcium, Serumelektrophorese, freie Leichtketten, Zöliakieserologie, HIV-Test, Hepatitisserologie, direkten Antiglobulintest, Sexualhormone oder gezielte Bildgebung und Endoskopie.

Retikulozyten frühzeitig nutzen

Die Retikulozytenzahl zeigt, ob das Knochenmark adäquat reagiert. Bei Anämie darf ein normaler prozentualer Retikulozytenwert nicht automatisch als normal interpretiert werden, da der prozentuale Anteil von der verminderten Erythrozytenzahl beeinflusst wird.

• Hohe Retikulozyten sprechen für Blutverlust, Hämolyse oder Regeneration nach Behandlung.
• Niedrige oder unzureichend erhöhte Retikulozyten sprechen für eine verminderte Produktion, beispielsweise bei Entzündung, Nierenerkrankung, Knochenmarksuppression oder Vitaminmangel.
• Ein ausgeprägter Vitamin-B12-Mangel kann biochemische Hämolysezeichen, aber niedrige Retikulozyten infolge ineffektiver intramedullärer Erythropoese verursachen.

Bei Makrozytose spricht eine absolute Retikulozytenzahl über etwa 100 × 10⁹/L für Blutverlust oder Hämolyse, während das Fehlen einer Retikulozytose Alkohol, Lebererkrankung, Hypothyreose, Vitaminmangel und myelodysplastisches Syndrom wahrscheinlicher macht [8].

Nach MCV einteilen, aber Schubladendenken vermeiden

Das MCV kann bei kombiniertem Eisenmangel und Vitamin-B12- oder Folatmangel normal sein. Eine Retikulozytose erhöht das MCV. Ausgeprägte Hyperglykämie, Kälteagglutinine und starke Leukozytose können ein falsch erhöhtes MCV verursachen [8].

Eisenstatus im Verhältnis zur Entzündung beurteilen

Ferritin ist der wichtigste Einzelparameter für die Eisenspeicher, aber zugleich ein Akute-Phase-Protein. Ein Ferritin unter 30 µg/L hat bei Patienten, die medizinische Versorgung in Anspruch nehmen, eine hohe Spezifität für Eisenmangel, die Sensitivität ist jedoch begrenzt [9]. Bei aktiver Entzündung, chronischer Nierenerkrankung, Lebererkrankung oder Malignom kann ein Eisenmangel auch bei deutlich höherem Ferritin vorliegen.

Die Transferrinsättigung wird aus Serumeisen und Transferrin oder Eisenbindungskapazität berechnet. Ein Wert unter 20 Prozent spricht für eine unzureichende Eisenversorgung der Erythropoese, unterscheidet aber nicht sicher zwischen absolutem Eisenmangel und entzündlicher Eisenretention. Das Serumeisen schwankt im Tagesverlauf und sollte nicht isoliert verwendet werden.

Der lösliche Transferrinrezeptor wird weniger durch Entzündung beeinflusst und kann bei schwer interpretierbarem Mischbild hilfreich sein, doch Verfügbarkeit, Methode und Referenzbereiche variieren. Das Retikulozytenhämoglobin spiegelt die Eisenverfügbarkeit der Erythropoese der letzten Tage wider und wird weniger durch Entzündung beeinflusst als mehrere traditionelle Marker, einen universellen Grenzwert gibt es jedoch nicht [10]. Bei fortgeschrittener Nierenerkrankung hat kein einzelner Eisenparameter eine ideale diagnostische Genauigkeit [11].

Ursache des Eisenmangels abklären

Ein nachgewiesener Eisenmangel ist keine Enddiagnose. Bei Männern und postmenopausalen Frauen findet sich bei etwa einem Drittel derjenigen, die sich mit Eisenmangelanämie vorstellen, eine gastrointestinale Pathologie. Gastroskopie und Koloskopie sind daher bei ungeklärter Eisenmangelanämie in diesen Gruppen Standard [12].

Bei prämenopausalen Frauen werden Menstruationsblutung, Schwangerschaft, Ernährung und gastrointestinale Symptome beurteilt. Eine gastrointestinale Abklärung ist besonders dringlich bei höherem Alter, familiärer Belastung, Gewichtsverlust, veränderten Stuhlgewohnheiten, unverhältnismäßiger Anämie, rezidivierendem Eisenmangel oder ausbleibendem Therapieansprechen.

Eine Zöliakieserologie sollte bei ungeklärtem Eisenmangel erwogen werden. Bei rezidivierender oder therapierefraktärer Eisenmangelanämie trotz adäquater Gastroskopie und Koloskopie kann eine Dünndarmdiagnostik, häufig eine Kapselendoskopie, angezeigt sein [12].

Makrozytose abklären

Ein Vitamin B12 unter etwa 150 pmol/L spricht stark für einen Mangel, wobei die Grenzwerte der Labore variieren. Bei Grenzwerten und passender Klinik können Methylmalonsäure oder Homocystein hilfreich sein. Methylmalonsäure wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst. Homocystein steigt auch bei Folatmangel, Vitamin-B6-Mangel, Hypothyreose und Niereninsuffizienz an [6].

Ein Blutausstrich mit Makroovalozyten und hypersegmentierten Neutrophilen stützt eine megaloblastäre Genese. Runde Makrozyten und Targetzellen finden sich häufiger bei leber- oder alkoholbedingter Anämie. Dysplastische Neutrophile, abnorme Thrombozyten, Monozytose oder zusätzliche Zytopenien sollten den Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom lenken [8].

Hämolyse abklären

Eine Hämolyse wird bei Retikulozytose, erhöhter LDH und erhöhtem indirektem Bilirubin sowie niedrigem Haptoglobin vermutet. Blutausstrich und direkter Antiglobulintest steuern die weitere Abklärung. Ein positiver direkter Antiglobulintest stützt eine Immunhämolyse, während Schistozyten zusammen mit Thrombozytopenie für eine mikroangiopathische Hämolyse sprechen [13].

Haptoglobin kann bei Lebererkrankung und Entzündung schwer zu interpretieren sein. Das Fehlen einer Retikulozytose schließt eine Hämolyse nicht aus, wenn eine gleichzeitige Niereninsuffizienz, Infektion, ein Vitaminmangel oder eine Knochenmarkerkrankung die Antwort hemmt.

Wann ist eine Knochenmarkuntersuchung erforderlich?

Knochenmarkaspiration und -biopsie werden erwogen bei:

• Anämie mit ungeklärter Leukopenie oder Thrombozytopenie
• pathologischen oder unreifen Zellen im peripheren Blut
• Verdacht auf myelodysplastisches Syndrom, Leukämie, Lymphom oder Knochenmarkinfiltration
• ausgeprägter Makrozytose ohne Erklärung
• ungeklärter hyporegenerativer Anämie nach adäquater Basisabklärung
• ausbleibendem Ansprechen auf eine erwartungsgemäß wirksame Substitutionstherapie

Praktisches Flussdiagramm

flowchart TD
A["Bestätigte Anämie<br>und frühere Hb-Werte geprüft"] --> B["Blutbild, MCV, RDW,<br>Retikulozyten und Ausstrich"]
B --> C["Retikulozyten deutlich erhöht"]
C -->|"Ja"| D["Blutung und Hämolyse abklären"]
C -->|"Nein"| E["Verminderte Produktion abklären"]
E --> F["Ferritin, Transferrinsättigung,<br>CRP, eGFR, Leberwerte"]
E --> G["Vitamin B12, Folat,<br>TSH und Arzneimittel"]
F --> H["Eisenmangel oder Mischbild"]
H -->|"Ja"| I["Eisentherapie und<br>Blutungsquelle abklären"]
F --> J["Entzündung oder Nierenerkrankung"]
J -->|"Ja"| K["Grunderkrankung behandeln<br>und spezifische Anämietherapie prüfen"]
G --> L["Makrozytose, Zytopenien<br>oder pathologischer Ausstrich"]
L -->|"Ja"| M["Hämatologische Beurteilung<br>und Knochenmarkprobe erwägen"]
E --> N["Keine Erklärung oder<br>ausbleibendes Therapieansprechen"]
N --> O["Erweiterte Abklärung<br>und fachärztliche Beurteilung"]

Differenzialdiagnosen

Behandlung

Grundursache behandeln

Eine wirksame Behandlung von Infektion, entzündlicher Erkrankung oder Malignom kann die Anämie ohne gesonderte Hb-anhebende Therapie bessern. Bei rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen ist die Kontrolle der systemischen Krankheitsaktivität die wichtigste Maßnahme [14].

Die Medikationsliste ist zu überprüfen. Eine vermutete arzneimittelinduzierte Knochenmarksuppression oder Hämolyse erfordert oft eine rasche Rücksprache mit dem verantwortlichen Facharzt. Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer erklären für sich genommen keinen Eisenmangel, sondern erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestehende Blutungsquelle klinisch relevant wird.

Eisentherapie

Orales Eisen ist Mittel der ersten Wahl, wenn die Resorption als funktionsfähig eingeschätzt wird, die Anämie keine rasche Korrektur erfordert und die Behandlung vertragen wird. Eisen wird höchstens einmal täglich gegeben. Eine Gabe jeden zweiten Tag kann bei manchen Patienten die Verträglichkeit verbessern und eine vergleichbare Resorption ergeben [15].

Intravenöses Eisen wird erwogen bei:

• Unverträglichkeit von oralem Eisen
• ausbleibendem Ferritin- oder Hb-Anstieg trotz gesicherter Adhärenz
• aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung mit verminderter Resorption
• vorausgegangener bariatrischer Chirurgie oder anderer erheblicher Malabsorption
• chronischer Nierenerkrankung, insbesondere Dialyse
• Bedarf an rascherer Eisenauffüllung
• anhaltenden Blutverlusten, die die mögliche orale Aufnahme übersteigen

Bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung führt intravenöses Eisen wahrscheinlich etwas häufiger zu einem hämatologischen Therapieansprechen als orales Eisen, die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz ist jedoch gering und die Studien sind heterogen [16]. Eine aktive Darmentzündung ist gleichzeitig zu behandeln.

Vitamin C zusammen mit oralem Eisen wird in einer amerikanischen Expertenübersicht zur Verbesserung der Resorption empfohlen [15], dies entspricht jedoch keiner einheitlichen internationalen oder schwedischen Praxis. Eine routinemäßige gleichzeitige Gabe von Vitamin C sollte daher an lokale Standards, Ernährung und Verträglichkeit angepasst werden.

Das Hb sollte nach Beginn einer wirksamen Behandlung normalerweise ansteigen. Ein ausbleibendes Ansprechen sollte zur Überprüfung von Adhärenz, fortbestehender Blutung, Fehldiagnose, Malabsorption, Entzündung, Nierenerkrankung oder gleichzeitigem Vitaminmangel führen.

Vitamin B12 und Folat

Bei neurologischen Symptomen, ausgeprägter Anämie oder wahrscheinlicher Malabsorption darf die Vitamin-B12-Behandlung nicht bis zum Vorliegen sämtlicher Laborbefunde aufgeschoben werden. Intramuskuläres Hydroxocobalamin ist Mittel der ersten Wahl bei erheblicher Malabsorption und schwerer Symptomatik. Eine orale Hochdosistherapie kann über passive Resorption wirksam sein, bei ausgeprägter neurologischer Erkrankung oder unsicherer Adhärenz ist eine parenterale Behandlung jedoch sicherer [6,17].

Bei gleichzeitigem Vitamin-B12- und Folatmangel wird Vitamin B12 vor oder gleichzeitig mit Folsäure gegeben. Eine isolierte Folsäuretherapie kann das Blutbild bessern, einen neurologischen Vitamin-B12-Mangel aber unbehandelt lassen.

Genaue Höchstdosen und Infusionsgeschwindigkeiten für intravenöses Eisen unterscheiden sich zwischen den Präparaten. Die aktuelle Fachinformation und lokale Standards haben Vorrang.

Chronische Nierenerkrankung

Die Behandlung umfasst die Korrektur eines Eisenmangels, die Minimierung von Blutverlusten und bei Bedarf Erythropoese-stimulierende Substanzen. Die Entscheidung über ESA sollte auf Symptomen, Hb-Verlauf, Transfusionsrisiko, Nierenstadium sowie thrombotischem oder kardiovaskulärem Risiko beruhen.

ESA können das Hb verbessern und den Transfusionsbedarf senken, eine Normalisierung des Hb verbessert jedoch nicht das Überleben. Höhere Hb-Zielwerte haben in Studien das Risiko für Schlaganfall und Thrombose des Dialysezugangs erhöht, ohne sichere Senkung der Mortalität oder der terminalen Niereninsuffizienz [18]. Ein üblicher therapeutischer Bereich liegt bei etwa 100 bis 120 g/L, Zielwert und Startschwelle werden jedoch individualisiert. Ein Hb über 130 g/L soll mit ESA nicht angestrebt werden [4].

Die Dosierung ist präparatabhängig und soll vom nephrologisch Verantwortlichen anhand von Hb-Veränderung, Eisenstatus und Behandlungsrisiko titriert werden. Rascher Hb-Anstieg, Hypertonie, Thromboserisiko und ESA-Resistenz erfordern eine Neubewertung. Häufige Ursachen für ein schlechtes Ansprechen sind Eisenmangel, Infektion, Entzündung, Blutung, Hyperparathyreoidismus, unzureichende Dialysedosis und Knochenmarkerkrankung.

Stabilisatoren des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF-Stabilisatoren) können bei chronischer Nierenerkrankung das Hb anheben und den Transfusionsbedarf senken, ihre Wirkung auf Mortalität, Müdigkeit und kardiovaskuläre Endpunkte ist jedoch unsicher [19]. Verfügbarkeit und Erstattungsbeschränkungen unterscheiden sich zwischen den Ländern. Die Anwendung in Schweden soll der aktuell zugelassenen Indikation, der schwedischen Arzneimittelerstattung und dem nephrologischen Standard folgen.

Tumorassoziierte Anämie

ESA können bei chemotherapieassoziierter Anämie erwogen werden, wenn die Behandlung nicht in kurativer Absicht erfolgt und das Hb unter 100 g/L gefallen ist. Ziel ist das niedrigste Hb, das den Transfusionsbedarf senkt, nicht die Normalisierung. ESA sollten bei tumorassoziierter Anämie ohne gleichzeitige myelosuppressive Chemotherapie nicht routinemäßig gegeben werden, mit Ausnahme bestimmter Patienten mit myelodysplastischem Syndrom [20].

Risiken sind venöse Thromboembolien und ein möglicher ungünstiger Einfluss auf das onkologische Outcome in bestimmten Situationen. Der Patient soll über Nutzen, Risiken und die Alternative Erythrozytentransfusion aufgeklärt werden. Der Eisenstatus sollte beurteilt werden, da eine Eisentherapie das Ansprechen auf ESA verbessern und den Transfusionsbedarf senken kann [20].

Herzinsuffizienz

Ein Eisenmangel bei Herzinsuffizienz wird in klinischen Studien üblicherweise als Ferritin unter 100 µg/L oder Ferritin 100 bis 299 µg/L zusammen mit einer Transferrinsättigung unter 20 Prozent definiert. Die Definition ist pragmatisch, und die Aussagekraft des Ferritins bei Entzündung ist begrenzt.

Intravenöses Eisen kann bei symptomatischer Herzinsuffizienz mit reduzierter oder leicht reduzierter Ejektionsfraktion und Eisenmangel erwogen werden. Eine Metaanalyse von 15 randomisierten Studien mit 6 649 Teilnehmern zeigte eine verbesserte Lebensqualität und ein vermindertes Risiko für eine erste Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, jedoch keinen gesicherten Mortalitätsvorteil [21]. Die Indikation bezieht sich auf den Eisenmangel und hängt nicht vom gleichzeitigen Vorliegen einer Anämie ab. ESA werden zur routinemäßigen Behandlung der Anämie bei Herzinsuffizienz ohne andere etablierte Indikation nicht empfohlen.

Erythrozytentransfusion

Eine Transfusion behandelt den verminderten Sauerstofftransport, nicht aber die Ursache. Bei der Entscheidung sind zu berücksichtigen:

• Symptome und Zeichen einer Gewebehypoxie
• aktive Blutung und Kreislaufstabilität
• Geschwindigkeit des Hb-Abfalls
• ischämische Herzkrankheit
• Herzinsuffizienz und Risiko einer transfusionsassoziierten Volumenüberladung
• Möglichkeit einer ätiologischen Behandlung
• künftige Transplantation und Risiko einer Alloimmunisierung

Bei hämodynamisch stabilen hospitalisierten Erwachsenen wird in der Regel eine restriktive Strategie empfohlen, bei der eine Transfusion erwogen wird, wenn das Hb unter 70 g/L fällt. Eine Schwelle um 80 g/L kann bei orthopädischen Eingriffen oder bekannter kardiovaskulärer Erkrankung verwendet werden, Symptome und Klinik sollen jedoch maßgeblich sein [22]. Bei aktiver größerer Blutung kann das Hb initial irreführend sein.

Bei einem stabilen Patienten in der Regel eine Einheit nach der anderen geben und vor einer weiteren Transfusion Klinik und Hb beurteilen. Bei langdauernder Anämie, Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz sollten Infusionsgeschwindigkeit und Volumenbelastung angepasst werden.

Perioperative Anämie

Elektive Eingriffe bieten die Möglichkeit, Eisenmangel, Vitaminmangel, renale Anämie und Blutung im Voraus zu erkennen und zu behandeln. Patient Blood Management beruht darauf, die Erythropoese zu optimieren, den Blutverlust zu verringern und restriktive Transfusionsprinzipien anzuwenden.

Präoperatives Erythropoetin zusammen mit Eisen kann den Anteil der Patienten, die eine Transfusion benötigen, verringern, hat aber keinen gesicherten Mortalitätsvorteil gezeigt und sollte ausgewählten Patienten nach individueller Beurteilung des Thromboserisikos vorbehalten bleiben [23].

Verlaufskontrolle und Prognose

Frühe Therapiekontrolle

Nach Behandlungsbeginn werden sowohl das hämatologische Ansprechen als auch die Grunderkrankung verfolgt.

Unter Eisentherapie ist ein Hb-Anstieg um etwa 10 g/L innerhalb von zwei bis vier Wochen ein praktisches Zeichen des Ansprechens, auch wenn Entzündungsgrad und Schwere der Anämie den Verlauf beeinflussen. Das Retikulozytenhämoglobin kann sich innerhalb weniger Tage verändern [10]. Eisen nach Normalisierung des Hb fortführen, bis die Speicher aufgefüllt sind, oft über mehrere Monate. Ferritin und Transferrinsättigung frühestens nach einem angemessenen Intervall kontrollieren und nicht unmittelbar nach intravenöser Eisengabe.

Nach Vitamin-B12-Behandlung zeigt sich in der Regel innerhalb einer Woche eine Retikulozytose. Hb und MCV bessern sich in den folgenden Wochen und normalisieren sich häufig innerhalb von sechs bis acht Wochen. Neurologische Symptome können sich langsamer bessern und bei langer Behandlungsverzögerung irreversibel sein [6].

Unter ESA-Therapie wird das Hb während der Einleitung und bei Dosisänderungen engmaschiger kontrolliert. Blutdruck, Eisenstatus und thrombotische Komplikationen sind zu überwachen. Ein ausbleibendes Ansprechen soll eine ätiologische Neubewertung veranlassen, nicht allein eine Dosiserhöhung.

Unzureichendes Therapieansprechen

Bei ausbleibendem Hb-Anstieg Folgendes erwägen:

• mangelnde Adhärenz
• falsche Dosis oder zu kurze Behandlung
• fortbestehender Blutverlust
• Malabsorption
• aktive Entzündung
• unbehandelte Nierenerkrankung
• kombinierter Eisen-, Vitamin-B12- oder Folatmangel
• Hämolyse
• Arzneimitteleinfluss
• myelodysplastisches Syndrom oder andere Knochenmarkerkrankung

Ein erneuter Eisenmangel nach initialer Korrektur ist als Zeichen eines fortbestehenden Blutverlusts oder einer Malabsorption zu werten, bis das Gegenteil bewiesen ist.

Prognose

Die Prognose wird überwiegend von der Grunderkrankung bestimmt. Eine leichte Entzündungsanämie kann sich bessern, wenn die Krankheitsaktivität abnimmt. Die renale Anämie ist häufig chronisch und erfordert eine Langzeitbetreuung. Bei Herzinsuffizienz und Krebs ist die Anämie ein Marker einer höheren Krankheitslast, eine unspezifische Hb-Normalisierung verbessert jedoch nicht zwangsläufig das Überleben.

Bei älteren Menschen sollte eine ungeklärte Anämie nicht automatisch dem normalen Altern zugeschrieben werden. Ältere Patienten haben oft mehrere gleichzeitige Mechanismen und können von der Korrektur eines identifizierbaren Eisen- oder Vitaminmangels profitieren. Gleichzeitig sollte der Umfang invasiver Diagnostik an Komorbidität, Gebrechlichkeit, erwarteten Nutzen und die Ziele des Patienten angepasst werden [24].

Quellen

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2. Weiss G, Ganz T, Goodnough LT. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
3. Wacka E, Nicikowski J, Jarmuzek P et al. Anemia and Its Connections to Inflammation in Older Adults: A Review. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38610814
4. Portolés J, Martín L, Broseta JJ et al. Anemia in Chronic Kidney Disease: From Pathophysiology and Current Treatments, to Future Agents. Frontiers in Medicine 2021. PMID: 33842503
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6. Marchi G, Busti F, Zidanes AL et al. Cobalamin Deficiency in the Elderly. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2020. PMID: 32670521
7. Loncar G, Obradovic D, Thiele H et al. Iron deficiency in heart failure. ESC Heart Failure 2021. PMID: 33932115
8. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. Journal of General and Family Medicine 2017. PMID: 29264027
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