Überdosierung (Intoxikation) mit Metformin und metforminassoziierte Laktatazidose: Beurteilung und Behandlung

Zusammenfassung

Metformin verursacht eine Laktatazidose, indem es die mitochondriale Atmungskette hemmt, vor allem in der Leber, und indem es sich anreichert, wenn die Nieren es nicht mehr ausscheiden. Die metforminassoziierte Laktatazidose (MALA) umfasst zwei klinisch deutlich verschiedene Situationen [4, 13, 26, 29]:

• Akute Überdosierung bei einer Person mit normaler Nierenfunktion. Die meisten haben keine oder eine mäßige Hyperlaktatämie und leichte gastrointestinale Symptome, und nur wenige große Einnahmen entwickeln eine schwere Laktatazidose. Eine Mitbeteiligung weiterer Substanzen ist die Regel und bestimmt oft den Verlauf [14]. In Serien mit absichtlichen Überdosierungen starb niemand [7, 14], aber vereinzelte Fälle mit sehr niedrigem pH und hohem Laktat sind gestorben [10].
• Akkumulation bei therapeutischer Dosis bei älteren Patienten mit akutem Nierenversagen, Sepsis, Dehydratation oder Hypoperfusion. Die Letalität variiert in veröffentlichten Serien je nach Auswahl zwischen etwa 10 und 50 Prozent, in neueren Serien 11-40 Prozent [4, 6, 8, 11, 12, 26].

Das Wichtigste in der Behandlung:

• Metformin absetzen, ABCDE stabilisieren und die auslösende Ursache parallel behandeln [26].
• Laktat über 5 mmol/L mit pH unter 7,35 und Metforminexposition ist die Arbeitsdefinition der MALA [4, 33].
• Natriumbikarbonat kann bei pH 7,20 oder niedriger erwogen werden, ein Überlebensvorteil wurde aber nur bei pH 7,10 oder niedriger und keiner bei pH über 7,10 gesehen. Die Datenlage ist nicht metforminspezifisch [24, 25, 26].
• Extrakorporale Behandlung (EXTRIP) wird bei Laktat über 20 mmol/L, pH 7,0 oder niedriger, Schock oder Ausbleiben eines Effekts der unterstützenden Behandlung empfohlen und bereits bei Laktat 15-20 mmol/L oder pH 7,0-7,1 vorgeschlagen. Die intermittierende Hämodialyse ist die Erstwahl [1, 4]. Retrospektive Daten zeigen keinen eindeutigen Überlebensvorteil [2, 3].
• Hypoglykämie ist selten, kommt aber vor, insbesondere bei massiven Einnahmen über 60 g [16, 17].
• Nach akuter Einnahme mindestens 12 Stunden beobachten: 40 Prozent derjenigen, die eine MALA entwickelten, taten dies später als 6 Stunden nach der Einnahme [15].
• Kinder unter 6 Jahren können mit der Schwelle 85 mg/kg beurteilt werden [19, 20].

Hintergrund und Begriffe

Warum Metformin eine Laktatazidose verursachen kann

Metformin ist das Medikament der ersten Wahl bei Typ-2-Diabetes und führt für sich genommen weder zu Hypoglykämie noch zu Gewichtszunahme (siehe die Monografie zu Metformin). Die Substanz wird nicht metabolisiert und unverändert über die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert [33]. Das bedeutet, dass die Plasmakonzentration praktisch von der Nierenfunktion bestimmt wird und dass jede akute Verschlechterung der Filtration den Patienten von einer therapeutischen zu einer toxischen Konzentration verschieben kann.

Der am besten akzeptierte Mechanismus ist die partielle Hemmung von Komplex I der mitochondrialen Elektronentransportkette. Ein zweiter vorgeschlagener Mechanismus ist die Hemmung der Pyruvatcarboxylase, die sowohl die Laktatproduktion erhöht als auch den Laktatumsatz vermindert [4]. Die Hemmung erfolgt vor allem in der Leber [29], und die mitochondriale Dysfunktion wurde als ähnlich wie bei einer Cyanidvergiftung beschrieben, mit Beteiligung auch von Skelettmuskulatur, Herz, Niere und Thrombozyten [26]. Die Laktatazidose ist damit vom Typ B: Die Sauerstoffzufuhr kann völlig ausreichend sein, aber die Zelle kann den Sauerstoff nicht verwerten. Siehe auch Mitochondrien und Energieproduktion, Glukoneogenese und die Untersuchung Laktat.

Drei Arten von Laktatazidose bei Metforminanwendern

Der Begriff MALA wird in der Literatur oft für alle Fälle verwendet, in denen ein Patient unter Metformin eine Laktatazidose hat, aber Lalau und Mitarbeiter halten das für irreführend und schlagen eine neue Sichtweise vor: Metformin führt nicht zwangsläufig zur Akkumulation, Akkumulation führt nicht zwangsläufig zur Hyperlaktatämie, und Hyperlaktatämie führt nicht zwangsläufig zur Laktatazidose [13]. Eine gängige Einteilung ist [13, 30]:

Die Schwierigkeit in der Akutmedizin liegt darin, dass die Unterscheidung eine Metforminkonzentration erfordert, die selten rechtzeitig verfügbar ist [30, 32]. Lalau schlägt eine Metforminkonzentration über 5 mg/L als zusätzliches Kriterium für MALA vor, um sie von MULA abzugrenzen, ein Vorschlag, der in [4] referiert wird. MALA wird hier als zusammenfassender klinischer Begriff verwendet.

Klinische Szenarien

Szenario A stellt die meisten der Fälle dar, zu denen Ärzte nach einer absichtlichen Einnahme gerufen werden. Szenario C ist auf der Intensivstation am häufigsten und stellt die Mehrheit der dokumentierten Todesfälle. Das akutmedizinische Handbuch der Region Stockholm beschreibt dieselbe Einteilung: Eine akute Überdosierung bei nierengesunden Patienten ohne vorherige Metformineinnahme führt in der Regel nicht zu einer schweren Laktatazidose, eine Überdosierung bei behandelten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine späte schwere Laktatazidose verursachen, und therapeutische Dosen bei akutem Nierenversagen sind die häufigste Gruppe [34].

Epidemiologie und Risiko

Wie oft Metformin tatsächlich eine Laktatazidose verursacht, ist umstritten, und die Zahlen streuen je nach Studiendesign:

Die Interpretation lautet, dass das absolute Risiko sehr niedrig ist, dass es sich bei eGFR über 30 ml/min/1,73 m2 nicht vom Hintergrundrisiko unterscheiden lässt und dass es bei eingeschränkter Nierenfunktion und hohen Dosen deutlich ansteigt [21, 22]. Die Teilnehmer von Studien sind jedoch oft selektiert, und Registerstudien erfassen nur kodierte Fälle. Eppenga und Lazarus weisen in der Sache in dieselbe Richtung, aber mit unterschiedlichen Schwellenwerten: Erstere sieht eine Risikozunahme schon unter eGFR 60, Letztere erst unter 30 [21, 22].

Risikofaktoren laut Fachinformation und Übersichtsarbeiten:

• Eingeschränkte Nierenfunktion, insbesondere akute Verschlechterung: Dehydratation, schwere Infektion, Schock, jodhaltiges Kontrastmittel, Medikamente, die die Nierenfunktion akut verschlechtern (NSAR, Diuretika, Antihypertensiva) [33].
• Hypoxie und Kreislaufversagen: Herz- und Atemversagen, kürzlich durchgemachter Herzinfarkt, Sepsis [33].
• Leberbeteiligung und hoher Alkoholkonsum. Die Ethanoloxidation verbraucht NAD, das auch für den Laktatumsatz benötigt wird [26, 33].
• Medikamente, die die tubuläre Sekretion von Metformin hemmen: Cimetidin und andere H2-Blocker sowie Ribociclib [26].
• Unkontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten [33].
• Bekannte mitochondriale Erkrankung (MELAS, MIDD), bei der Metformin nicht empfohlen wird [33].

Die Dosisbeziehung bei akuten Überdosierungen ist belegt: In einer australischen Serie mit 36 akuten Einnahmen über 3 g (Median 10 g, Spanne 3,5-50 g) korrelierte die Dosis mit Laktat (r = 0,51) und mit pH (r = -0,70) [14].

Pharmakokinetik und Toxikokinetik

Unter kontinuierlichem Nierenersatzverfahren beträgt die extrakorporale Clearance von Metformin im Mittel etwa 39 ml/min (Spanne 9,0-58,7 ml/min) und die Eliminationshalbwertszeit 7-74 Stunden (Median 23 Stunden) [5]. EXTRIP gibt an, dass die Clearance von Metformin und Laktat bei kontinuierlicher Therapie niedriger ist als bei intermittierender Hämodialyse [4].

Zu beachten ist, dass µg/ml und mg/L dieselbe Einheit sind. Studien geben Konzentrationen in beiden Einheiten an.

Klinisches Bild

Symptome und Befunde

Die Fachinformation beschreibt die Laktatazidose als einen Zustand mit azidotischer Dyspnoe, Bauchschmerzen, Muskelkrämpfen, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma [33]. Das Handbuch der Region Stockholm nennt zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verwirrtheit, Somnolenz, Krampfanfälle, Hypotonie, Schock und Multiorganversagen [34]. Siehe die Übersichtsarbeiten [26, 30] für eine Zusammenfassung, welche Befunde häufig und welche irreführend sind.

Das klinische Bild ist unspezifisch, und Bikarbonat sollte bei allen kranken Patienten unter Metformin im Rahmen der grundlegenden Elektrolytuntersuchungen kontrolliert werden [26].

Zeitverlauf

Die Zeit zwischen Einnahme und Laktatmaximum ist kurz, variiert aber stark. In der australischen Serie betrug die mediane Zeit bis zum höchsten Laktat 6 Stunden (Spanne 2-19 Stunden) bei den 10 Patienten mit Laktat über 2 mmol/L [14]. In einer amerikanischen Giftzentralen-Serie mit 40 Patienten, die nach akuter, akut-auf-chronischer oder unbekannter Einnahme eine MALA entwickelten, trat die MALA bei 18 innerhalb von 6 Stunden auf, bei 9 zwischen 6 und 12 Stunden und bei 3 nach 12 Stunden, während der Zeitpunkt bei 10 unbekannt war. Von denen mit bekannter Zeit entwickelten 12 von 30 (40 Prozent) die MALA mehr als 6 Stunden nach der Einnahme, und der einzige Todesfall der Kohorte wurde nach der üblichen Beobachtungszeit von 6 Stunden entdeckt [15]. Das Handbuch der Region Stockholm gibt an, dass sich eine schwere Laktatazidose bei behandelten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion noch 10-20 Stunden nach der Einnahme entwickeln kann [34].

Diagnostik

Erstbeurteilung

Die Behandlung folgt dem ABCDE-Schema, siehe akute Vergiftung: Erstversorgung und allgemeine toxikologische Prinzipien. Fragen, die die Entscheidung bestimmen:

• Wie viel, wann und in welcher Zubereitung (Tablette mit sofortiger Freisetzung oder Retard) hat der Patient eingenommen?
• Hat der Patient Metformin regelmäßig eingenommen, und welche Nierenfunktion war zuletzt bekannt?
• Begleiteinnahme: Sulfonylharnstoffe und Insulin, Salicylate, Alkohol und andere Medikamente. In der australischen Serie kam eine Begleiteinnahme bei 34 von 36 Vorstellungen vor [14].
• Erbrechen, Durchfall, Fieber, verminderte Flüssigkeitszufuhr, Infektionszeichen, kürzlich gegebenes jodhaltiges Kontrastmittel oder neues Medikament mit Wirkung auf die Niere.

Laboruntersuchungen

Metforminkonzentration

Metformin kann im Serum gemessen werden, aber Ergebnisse dauern in vielen Krankenhäusern Tage bis Wochen [32]. In einem niederländischen Krankenhaus, in dem die Analyse rund um die Uhr verfügbar ist, lag das Ergebnis innerhalb von 4 Stunden vor, und die Autoren empfehlen eine routinemäßige Verfügbarkeit [4]. Die Verfügbarkeit der Analyse variiert zwischen Krankenhäusern und sollte mit dem lokalen Labor und mit der Giftinformationszentrale abgeklärt werden.

Der Wert ist begrenzt:

• Hohe Konzentrationen stützen die Diagnose, niedrige schließen sie aber nicht aus. Die Sensitivität betrug 67 Prozent bei dem Grenzwert 9,9 mg/L [26].
• In einer italienischen Serie mit 66 Patienten unter Dauertherapie mit bestätigter Akkumulation (≥ 4 µg/ml) betrug der Mittelwert 40,7 µg/ml, und die Konzentration korrelierte schwach, aber signifikant mit Kreatinin (R = 0,37), pH (R = -0,43) und Laktat (R = 0,41) [8]. Die Spiegel unterschieden sich nicht zwischen Überlebenden und Verstorbenen [8].
• EXTRIP formulierte keinen Schwellenwert für die Metforminkonzentration, da Analysen und Interpretationsgrundlagen fehlten [4].
• Der Spiegel spiegelt das Plasma wider, während die Erythrozytenkonzentration die Gewebewirkung möglicherweise besser abbildet [8].

Die Metforminkonzentration sollte daher als nachträgliche Stütze verwendet werden, nie als Voraussetzung für den Behandlungsbeginn.

Differenzialdiagnosen der Laktatazidose bei Patienten unter Metformin

Zwei Zustände können gleichzeitig vorliegen, und eine Arbeitsdiagnose MALA bleibt oft eher eine mögliche als eine bestätigte Diagnose [26]. Das gesamte Spektrum der Ursachen einer erhöhten Anionenlücke und die Berechnung, wie viel der Azidose durch Laktat erklärt wird, sind in metabolische Azidose: Laktatazidose, Anionenlücke und Behandlung beschrieben.

Prognose und prognostische Marker

Letalität im Zeitverlauf

Die Letalität bei MALA ist gesunken. Eine Auswertung von 12 Serien von den 1960er-Jahren bis 2013 und 722 Fällen in einer Pharmakovigilanz-Datenbank ergab eine Letalität von etwa 50 Prozent in den Jahren 1960-2000, danach etwa 25 Prozent, mit einer Variation zwischen den Serien von 3 bis 61 Prozent [11]. Eine Schätzung von 2020 auf Grundlage von 170 Fällen in 44 Studien ergab 36,2 Prozent (95 %-KI 29,6-43,9), und die Autoren nennen Selektions- und Berichtsbias als mögliche Erklärungen dafür, dass die Zahl höher ist als in neueren Serien [6].

Laktat und pH als Prognosemarker

Daten zur akuten Überdosierung und zur MALA ergeben ein unterschiedliches Bild.

Akute Überdosierung. In einer systematischen Übersicht von 22 Fällen (5 starben) starb kein Patient mit absichtlicher Überdosierung mit einem pH-Nadir über 6,9, einem höchsten Laktat unter 25 mmol/L oder einer höchsten Metforminkonzentration unter 50 µg/ml. Bei Patienten mit einem pH-Nadir unter 6,9 betrug die Letalität 83 Prozent (5/6), bei Laktat über 25 mmol/L 83 Prozent (5/6) und bei Metformin über 50 µg/ml 38 Prozent (5/12). Die Medianwerte bei Überlebenden beziehungsweise Verstorbenen waren pH 7,30 gegenüber 6,71 und Laktat 10,8 gegenüber 35,0 mmol/L [10]. Die Datenbasis ist klein und beruht auf veröffentlichten Fallberichten.

MALA allgemein. In der Metaanalyse mit 170 Fällen betrug die Fläche unter der ROC-Kurve 0,59 (95 %-KI 0,51-0,68) für Laktat und 0,43 (0,34-0,52) für pH, das heißt keine brauchbare Vorhersage. Die Autoren schlagen vor, dass viele Patienten mit der MALA statt an ihr sterben, da Sepsis und Nierenversagen als Auslöser die Prognose bestimmen, dass das Laktat bei MALA aber dennoch höher zu sein pflegt, als es bei diesen Zuständen allein überlebbar wäre [6]. Auch in einer Analyse der kontinuierlichen extrakorporalen Behandlung fehlte ein Zusammenhang zwischen höchstem Laktat oder niedrigstem pH und Überleben [5], und in einer Intensivmedizin-Übersicht unterschieden sich pH, Laktat und Metforminkonzentration nicht zwischen Überlebenden und Verstorbenen [12].

Organversagen. Der stärkste Prädiktor in der französischen Serie war eine Prothrombinaktivität unter 50 Prozent, zusammen mit der Organversagen-Bewertung (LOD-Score) [7].

Die Schlussfolgerung lautet, dass Laktat und pH nützlich sind, um die Behandlungsintensität zu bestimmen, nicht aber, um den Tod vorherzusagen oder einen Behandlungsverzicht zu rechtfertigen.

Behandlung

Behandlungsablauf

flowchart TD
A["Verdacht auf Metformintoxizität<br>Laktat über 5 mmol/L oder<br>große akute Einnahme"] --> B["Metformin absetzen<br>ABCDE und Monitoring<br>Blutgas, Laktat, Glukose"]
B --> C["Einnahme innerhalb<br>der letzten 2 Stunden?"]
C -->|Ja| D["Aktivkohle erwägen,<br>wenn der Atemweg sicher ist"]
C -->|Nein| E["Ursache behandeln<br>Sepsis, Hypovolämie,<br>Ketoazidose, Nierenversagen"]
D --> E
E --> F["Hypotonie?"]
F -->|Ja| G["Flüssigkeitsbolus bei Ansprechen<br>danach Noradrenalin<br>MAP mindestens 65 mmHg"]
F -->|Nein| H["pH 7,20 oder niedriger?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat i.v.<br>Ziel pH über 7,30<br>Na, Ca, pCO2 kontrollieren"]
H -->|Nein| J["EXTRIP-Kriterien<br>erfüllt?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Nephrologie<br>und Intensivstation kontaktieren<br>zuerst intermittierende HD"]
J -->|Nein| L["Mindestens 12 Stunden beobachten<br>Laktat und<br>Blutgas wiederholen"]
K --> M["Fortfahren, bis Laktat<br>unter 3 mmol/L und<br>pH über 7,35"]
M --> N["Auf Rebound nach<br>Dialyseende kontrollieren"]
L --> O["Laktat normal und<br>Patient symptomfrei?"]
O -->|Ja| P["Entlassung<br>nach Beurteilung"]
O -->|Nein| Q["Weitere Überwachung<br>und Beurteilung wiederholen"]

Abbildung: Vorgehen bei Verdacht auf Metformintoxizität. Die Grenzen für Bikarbonat und Dialyse folgen BICAR-ICU beziehungsweise EXTRIP und sind Leitlinienniveau oder Expertenkonsens, nicht abschließend durch metforminspezifische Studien belegt. Ein Überlebensvorteil von Bikarbonat wurde nur bei pH 7,10 oder niedriger gesehen.

Maßnahmen und Dosen

Die Elektrolyte sind während jeder Dialyse zu kontrollieren. Unter kontinuierlichem Nierenersatzverfahren können Phosphat, Magnesium und Kalium sinken. Das ist ein praktischer Rat, der für Metformin nicht speziell untersucht ist, aber zur Behandlung gehört, siehe Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie.

Unterstützende Behandlung

Die unterstützende Behandlung ist die Grundlage, und die Behandlung auslösender Zustände ist ebenso wichtig wie die Entfernung des Metformins selbst [26].

• Flüssigkeit. Bei Dehydratation und prärenalem Nierenversagen ist der Flüssigkeitsersatz ursachenorientiert. Eine Flüssigkeitsbelastung sollte nur gegeben werden, wenn ein Flüssigkeitsbolus die kapilläre Füllungszeit oder den Blutdruck verbessert, da nicht alle Patienten ansprechen [26]. Das regionale Handbuch nennt Ringer-Acetat [34].
• Vasopressoren. Ziel MAP mindestens 65 mmHg mit Noradrenalin, gelegentlich Vasopressin [26]. Methylenblau wurde in einzelnen Fällen berichtet, um die metformininduzierte Vasodilatation aufzuheben (durch Hemmung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase), aber die Datenlage besteht aus Fallberichten [26]. Venoarterielle ECMO wurde bei refraktärem Kreislaufversagen eingesetzt [26].
• Oxygenierung und Ventilation. Sauerstoffsättigung 94-98 Prozent. Bei mechanischer Beatmung ist ein hohes Atemminutenvolumen nötig, um die respiratorische Kompensation der Azidose aufrechtzuerhalten [26].
• Sepsis. Empirische Breitspektrum-Antibiotika bei Verdacht auf Sepsis [26].
• Gleichzeitige Ketoazidose. Wird nach geltender Routine behandelt, siehe diabetische Ketoazidose [26].
• Herzstillstand. Siehe Herzstillstand bei Intoxikation.

Natriumbikarbonat

Die Begründung ist, dass eine schwere Azidämie und Laktatazidose die Herzfunktion verschlechtern können. Einen direkten Beleg dafür, dass Bikarbonat die Herzfunktion verbessert, gibt es nicht [26]. Metforminspezifische randomisierte Studien fehlen, und die Empfehlung beruht auf der BICAR-ICU-Studie an kritisch kranken Patienten mit schwerer metabolischer Azidämie [24]:

• 389 Patienten mit pH höchstens 7,20, PaCO2 höchstens 45 mmHg und Bikarbonat höchstens 20 mmol/L wurden randomisiert auf 4,2 Prozent Natriumbikarbonat oder Kontrolle. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt (Tod an Tag 28 oder mindestens ein Organversagen an Tag 7) trat bei 66 Prozent in der Bikarbonatgruppe und 71 Prozent in der Kontrollgruppe auf (absolute Differenz -5,5 Prozentpunkte, 95 %-KI -15,2 bis 4,2, p = 0,24) [24].
• In der präspezifizierten Schicht mit akutem Nierenversagen AKIN 2-3 betrug das Überleben an Tag 28 54 Prozent gegenüber 37 Prozent (p = 0,028), aber der primäre Endpunkt war negativ, und der Befund wurde in der unten genannten Individualdaten-Metaanalyse nicht bestätigt [24, 25].
• Metabolische Alkalose, Hypernatriämie und Hypokalzämie waren mit Bikarbonat häufiger, aber es wurden keine lebensbedrohlichen Komplikationen berichtet [24].
• Eine Individualdaten-Metaanalyse von BICAR-ICU und BICAR-ICU2 (1 016 Patienten) zeigte keinen Unterschied in der 90-Tage-Letalität (58,3 gegenüber 60,6 Prozent, RR 0,96, 95 %-KI 0,86-1,07), aber weniger Patienten, die ein Nierenersatzverfahren benötigten (34,8 gegenüber 50,7 Prozent, RR 0,69, 95 %-KI 0,60-0,79, NNT 6,3). Der Effekt auf die Letalität unterschied sich je nach Tiefe der Azidämie (p für Interaktion 0,006): Bei pH höchstens 7,10 war die Letalität mit Bikarbonat niedriger (RR 0,80, 95 %-KI 0,68-0,93), bei pH über 7,10 wurde kein Nutzen gesehen (RR 1,05, 95 %-KI 0,92-1,21). Eine gesicherte Interaktion für schweres akutes Nierenversagen lag nicht vor (p für Interaktion 0,11) [25].

Die Datenlage spricht dafür, dass Bikarbonat bei pH 7,20 oder niedriger erwogen werden kann, ein Überlebensvorteil wurde jedoch nur bei pH 7,10 oder niedriger gesehen. Bei pH über 7,10 wurde kein Nutzen gesehen, und der Gewinn bei akutem Nierenversagen wurde in der Individualdaten-Metaanalyse nicht bestätigt (p für Interaktion 0,11) [24, 25]. Bikarbonat verringerte dagegen den Bedarf an Nierenersatzverfahren (34,8 gegenüber 50,7 Prozent, NNT 6,3) [25]. Es kann als überbrückende Behandlung dienen, ersetzt aber bei den metabolischen Indikationen nicht die Dialyse. Hypernatriämie, Hypokalzämie und Kohlendioxidbelastung sind zu überwachen, und die Ventilation muss das zusätzliche Kohlendioxid bewältigen können. Im Handbuch der Region Stockholm wird pH unter 7,0 als Grenze verwendet [34]. Tris-Hydroxymethylaminomethan wurde bei Sorge wegen der Kohlendioxidbildung vorgeschlagen, hat aber keine breite Anwendung gefunden [26].

Extrakorporale Behandlung

Die EXTRIP-Empfehlungen

Die Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) Workgroup veröffentlichte 2015 eine systematische Übersicht und Delphi-basierte Empfehlungen. Die Datengrundlage umfasste 175 Artikel (63 Todesfälle), nahezu ausschließlich Fallberichte und Fallserien, mit sehr niedriger Evidenzqualität für sämtliche Empfehlungen. Die Gruppe stufte Metformin als mäßig dialysierbar ein (Evidenzgrad C) [1].

Eingeschränkte Nierenfunktion wurde vom nephrologischen Subkomitee von EXTRIP definiert als chronische Nierenerkrankung Stadium G3b-G5 (eGFR unter 45 ml/min/1,73 m2), akutes Nierenversagen KDIGO-Stadium 2-3, Serumkreatinin über 176 µmol/L bei Erwachsenen (132 µmol/L bei älteren und muskelschwachen Patienten), falls kein Ausgangswert vorliegt, oder Oligurie/Anurie unabhängig vom Kreatinin [4]. Die EXTRIP-Schwellen für Laktat 15-20 mmol/L und pH 7,0-7,1 sowie die Definition der eingeschränkten Nierenfunktion werden nach van Berlo wiedergegeben [4]. Die Zusammenfassung von EXTRIP zählt Schock als eigene Indikation (1D), während van Berlo Schock unter den Zuständen aufführt, die die Schwelle senken.

Vergleich zwischen den Quellen

Die Laktatgrenze des Handbuchs von 15 mmol/L entspricht der unteren Grenze für Vorschläge bei EXTRIP, und das Kriterium eines ansteigenden Laktats über 5 mmol/L hat bei EXTRIP keine Entsprechung. Das Handbuch beginnt außerdem eine kontinuierliche Therapie als Brücke zur Hämodialyse. In der Praxis wird die Entscheidung ebenso sehr von Nierenfunktion, Kreislauf und Verfügbarkeit der Hämodialyse bestimmt wie von einzelnen Grenzwerten [4, 34].

Outcome nach EXTRIP: Stützen die Daten die Dialyse?

Nach EXTRIP haben mehrere retrospektive Studien geprüft, ob die Empfehlungen tragen:

• Trebach 2023. Von 201 Patienten mit Verdacht auf Metformintoxizität erfüllten 145 die EXTRIP-Kriterien. Von diesen erhielten 96 eine extrakorporale Behandlung und 49 nicht. Das Überleben betrug 75,0 beziehungsweise 73,5 Prozent (kein Unterschied). Alle 56 Patienten, die die Kriterien nicht erfüllten, überlebten (negativer prädiktiver Wert 100 Prozent). Die Autoren konnten keinen Überlebensvorteil der extrakorporalen Behandlung zeigen [3].
• van Berlo 2020. Von 42 Patienten mit MALA erhielten 29 eine extrakorporale Behandlung. Die Gruppe war kränker (niedrigerer pH, höheres Laktat, Kreatinin und Metforminkonzentration, Vasopressor bei 72 Prozent gegenüber 23 Prozent), aber die Letalität war gleich (38 beziehungsweise 46 Prozent, nicht signifikant). 83 Prozent wurden gemäß EXTRIP behandelt [4].
• Mueller 2023. Bei 92 Patienten aus der Literatur gab es keinen Unterschied in der Letalität zwischen denen, die ein Nierenersatzverfahren erhielten, und denen, die keines erhielten [12].
• Correia 2022. In 83 Berichten über kontinuierliche extrakorporale Behandlung betrug das Überleben 85,8 Prozent (87,4 Prozent bei MALA und 75,0 Prozent bei MILA), was höher ist als im Material von EXTRIP. Die Autoren betonen den Publikationsbias und dass die Schlussfolgerung hypothesengenerierend ist [5].

Roberts und Ghannoum, beide in der EXTRIP-Gruppe, meinen in einem Kommentar von 2023, dass sich kein überzeugender Grund für eine Änderung der Kriterien ergeben habe. Sie weisen darauf hin, dass sich das Überleben im Material von EXTRIP seit den 1970er-Jahren mit jedem Jahrzehnt verbessert hat, was Vergleiche zwischen älterem und neuerem Material erschwert, und dass mehrere Fallberichte eine anhaltende MALA beschreiben, die auf eine Standarddosis der kontinuierlichen Therapie nicht ansprach, sich aber mit einer höheren Dosis besserte. Sie empfehlen die intermittierende Hämodialyse, wo dies möglich ist, insbesondere bei schwerer Vergiftung, und halten kontinuierliche Verfahren mit sorgfältiger Beobachtung bei weniger schwerer Vergiftung oder wenn keine Hämodialyse verfügbar ist für vertretbar [2].

Die zusammenfassende Beurteilung ist, dass die Dialyse den Kränksten wahrscheinlich hilft, die Evidenz aber retrospektiv und schwer zu interpretieren ist: Diejenigen, die dialysiert werden, sind kränker, und durch die Selektion kann keine Studie einen Überlebensnutzen zeigen. Metformin hat ein großes Verteilungsvolumen und kann nach Abschluss der Dialyse aus den Geweben ins Blut zurückkehren, weshalb wiederholte Messungen nötig sind [26, 33].

Praktische Aspekte

• Modalität. Die intermittierende Hämodialyse korrigiert die Azidose und entfernt Metformin am effektivsten. Das kontinuierliche Nierenersatzverfahren wird bei hämodynamischer Instabilität eingesetzt oder wenn keine Hämodialyse gegeben werden kann [1, 26].
• Dauer. Die Grundregel lautet, fortzufahren, bis Laktat unter 3 mmol/L und pH über 7,35 liegen [1]. In einer französischen Serie wurden 15 Stunden kumulative Hämodialyse benötigt, um therapeutische Spiegel zu erreichen, mit einem Zwei-Kompartiment-Modell für die Elimination [7].
• Rebound. Nach Abschluss die Blutgasanalyse kontrollieren, im Handbuch der Region Stockholm 2 und 6 Stunden danach [34].
• Puffer. Bei der Hämodialyse wird bikarbonatgepufferte Dialyseflüssigkeit verwendet [7]. Beim kontinuierlichen Nierenersatzverfahren sind bikarbonatgepufferte Substitutions- und Dialyseflüssigkeiten bei Laktatazidose laktatgepufferten vorzuziehen. Das ist eine Expertenbeurteilung, da Studien, die Puffer bei Metformintoxizität vergleichen, fehlen.
• Zusammenarbeit. Nephrologie, Intensivmedizin und toxikologische Expertise frühzeitig kontaktieren, in Schweden die Giftinformationszentrale (siehe Verfügbarkeit und Praxis in Schweden).

Hypoglykämie

Metformin verursacht in therapeutischer Dosis keine Hypoglykämie, da es kein Insulin freisetzt und nicht über den Insulinrezeptor wirkt [17]. Bei akuter Überdosierung ist eine Hypoglykämie selten, aber nicht unmöglich:

Wahrscheinliche Mechanismen sind verminderte Glukoseproduktion in der Leber, verminderte Glukoseaufnahme und schlechte orale Zufuhr [16]. Glukose ist daher bei großen Einnahmen wiederholt zu kontrollieren, auch bei Personen ohne Diabetes. Andere Ursachen einer Hypoglykämie, vor allem die gleichzeitige Einnahme von Sulfonylharnstoffen (Glimepirid) oder Insulin, müssen ausgeschlossen werden, siehe Sulfonylharnstoffe und Insulin und Hypoglykämie bei Erwachsenen.

Beobachtungsdauer und Disposition

Es gibt keine validierte Dosisobergrenze für Erwachsene. In der Serie von McNamara (Einnahme über 3 g) hatten 11 von 25 Patienten mit pH-Messung einen pH unter 7,35 und 5 hatten eine Laktatazidose, während niemand starb. Die Dosis korrelierte mit Laktat und pH, aber die Laktatazidose wurde selbst bei großen Einnahmen selten schwer, und eine Beurteilung mit Laktat und Blutgasanalyse ist bei großen Einnahmen erforderlich [14].

Entlassungskriterien sind nicht validiert. Als Expertenbeurteilung sind Symptomfreiheit, normales Laktat bei mindestens zwei Messungen nach mindestens 12 Stunden, normale Nierenfunktion und Glukose sowie keine Begleiteinnahmen, die eine längere Beobachtung erfordern, vertretbare Kriterien.

Besondere Situationen

Chronische Nierenerkrankung und akutes Nierenversagen

Metformin ist bei eGFR unter 30 ml/min kontraindiziert [33]. Die Fachinformation gibt eine maximale Tagesdosis von 3 000 mg bei eGFR 60-89, 2 000 mg bei 45-59 und 1 000 mg bei 30-44 an, mit einer Anfangsdosis von höchstens der Hälfte der Maximaldosis [33]. Die eGFR sollte vor der Behandlung und mindestens jährlich beurteilt werden, häufiger (alle 3-6 Monate) bei erhöhtem Risiko oder hohem Alter [33]. Risikodaten für verschiedene eGFR-Stufen finden sich unter Epidemiologie und Risiko. Siehe chronische Nierenerkrankung, Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz und die Rechner CKD-EPI und Cockcroft-Gault.

Bei akutem Nierenversagen, Dehydratation, schwerer Infektion oder Schock ist Metformin vorübergehend zu pausieren. Das gilt auch, wenn der Patient eine Gastroenteritis mit Erbrechen oder Durchfall hat [33]. Siehe akutes Nierenversagen und Niereninsuffizienz bei Erwachsenen.

Jodhaltiges Kontrastmittel

Die Fachinformation gibt an, dass intravaskuläres jodhaltiges Kontrastmittel eine kontrastmittelinduzierte Nephropathie mit Metformin-Akkumulation und erhöhtem Risiko für Laktatazidose verursachen kann. Metformin ist vor oder bei der Untersuchung abzusetzen und frühestens 48 Stunden danach wieder anzusetzen, sofern die Nierenfunktion erneut beurteilt wurde und stabil ist [33]. Intravaskuläres jodhaltiges Kontrastmittel wird auch unter den akuten Zuständen genannt, die Metformin kontraindizieren [33].

Die Europäische Gesellschaft für Urogenitale Radiologie (ESUR) hat eine weniger restriktive Leitlinie von 2018, die ausdrücklich festhält, dass sie von EMA/FDA abweichen kann. Bei eGFR über 30 ml/min/1,73 m2 und ohne akutes Nierenversagen kann Metformin bei intravenösem Kontrastmittel oder intraarteriellem Kontrastmittel mit zweiter Nierenpassage wie gewohnt fortgesetzt werden. Bei eGFR unter 30, bei intraarteriellem Kontrastmittel mit Erstpassage zur Niere oder bei akutem Nierenversagen ist Metformin ab dem Kontrastmitteltermin abzusetzen, die eGFR innerhalb von 48 Stunden zu messen und Metformin wieder anzusetzen, wenn sich die Nierenfunktion nicht nennenswert verändert hat [27]. Die lokale Routine ist zu prüfen. Siehe kontrastmittelinduzierte Nephropathie.

Alkohol und Leber

Alkoholintoxikation und Alkoholismus sind Kontraindikationen, ebenso die Leberinsuffizienz [33]. Bei stabilen Patienten mit chronischer Lebererkrankung ohne Leberversagen und ohne hohen Alkoholkonsum wird die Laktat-Elimination der Leber als ausreichend für eine sichere Anwendung beurteilt [26]. Siehe Alkoholvergiftung und akutes Leberversagen.

Kombination mit anderen Medikamenten

Cimetidin und andere H2-Blocker sowie Ribociclib hemmen die Elimination und erhöhen das Risiko [26]. SGLT2-Hemmer zusammen mit Metformin können eine euglykämische Ketoazidose verursachen, die mit einer MALA verwechselt werden kann, und Ketone sollten daher auch bei normalem Blutzucker kontrolliert werden [26, 31]. Dasselbe gilt bei der Einnahme von Kombinationspräparaten, die Metformin und einen SGLT2-Hemmer enthalten. Siehe Diabetesmedikamente außer Insulin und medikamentöse Behandlung bei Diabetes.

Kinder

Unbeabsichtigte Einnahmen bei Kleinkindern sind häufig und meist harmlos. In einer amerikanischen Fallserie mit 55 Kindern (höchstens 1 700 mg bei 76 Prozent) entwickelte keines eine Hypoglykämie oder Azidose [18]. Die Triageschwelle 85 mg/kg (oder 1 700 mg) wird im texanischen Giftzentralen-Netzwerk verwendet [19], und im NPDS-Material mit 8 762 Einzelsubstanz-Expositionen bei Kindern unter 6 Jahren wurden 0,6 Prozent bei höchstens 85 mg/kg und 6 Prozent über der Grenze aufgenommen. Bei mehr als der Hälfte der Fälle fehlten Follow-up-Daten, sodass die Zahlen unsicher sind [20]. Metformin als Einzelsubstanz wird bei Kindern ab 10 Jahren angewendet, siehe Metformin.

Nach der Genesung

Der optimale Zeitpunkt für die Wiederaufnahme von Metformin ist nicht untersucht. Es ist vertretbar, zuerst sicherzustellen, dass die Laktatazidose abgeklungen ist und dass sich die Nierenfunktion nach der kritischen Erkrankung erholt hat, mit eGFR mindestens 30 ml/min/1,73 m2 [26]. Wenn Metformin wieder angesetzt wird, sollten die Dosen den eGFR-Intervallen der Fachinformation folgen [33]. Siehe Typ-2-Diabetes: medikamentöse Erstlinientherapie.

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

• Nutzen der Dialyse. Es gibt keine prospektive Studie. Die retrospektiven Studien zeigen keinen Unterschied im Überleben, aber die dialysierten Patienten sind kränker [2, 3, 4, 12].
• Intermittierende versus kontinuierliche Therapie. EXTRIP bevorzugt die intermittierende Hämodialyse, während eine systematische Übersicht zur kontinuierlichen Therapie ein hohes Überleben zeigte [1, 5]. Der Vergleich ist durch Publikationsbias und historische Unterschiede konfundiert [2].
• Rolle von Bikarbonat. Keine metforminspezifischen randomisierten Studien. Extrapolation aus BICAR-ICU, wo ein Überlebensvorteil nur bei pH 7,10 oder niedriger gesehen wurde [24, 25].
• Prognostische Marker. Laktat und pH unterscheiden Überlebende von Verstorbenen in Fallserien zur akuten Überdosierung [10], nicht aber bei MALA [6].
• Metforminkonzentration. Kein akzeptierter Schwellenwert, und die Analyse ist selten verfügbar [4, 32].
• Jodhaltiges Kontrastmittel. Fachinformation und ESUR weichen voneinander ab [27, 33].
• Hypoglykämie. Kommt bei massiven Einnahmen vor und ist möglicherweise unterdiagnostiziert [17].
• Begriffsverwirrung. MALA, MILA und MULA werden zwischen Studien uneinheitlich verwendet, was Vergleiche erschwert [13, 30].

Verfügbarkeit und Praxis in Schweden

Die Giftinformationszentrale (Giftinformationscentralen) ist rund um die Uhr erreichbar: die Allgemeinheit unter 010-456 67 00 und das Gesundheitswesen unter 010-456 67 19, und bei lebensbedrohlichen Zuständen wird die 112 angerufen. Eine validierte Dosisobergrenze für Erwachsene gibt es nicht, und die Beurteilung bei akuter Einnahme geht von Dosis, Zubereitung, Begleiteinnahmen und Nierenfunktion aus [14, 15]. Das regionale Handbuch Akut internmedicin enthält einen Abschnitt zu Metformin unter den Vergiftungen, und seine Schwellenwerte sind oben wiedergegeben [34]. Die Verfügbarkeit von Metformin im Serum, Hämodialyse und kontinuierlichem Nierenersatzverfahren variiert zwischen Krankenhäusern und sollte lokal abgeklärt werden. Verfügbarkeit und Leitlinien ändern sich, daher sind die aktuelle Fachinformation bei Läkemedelsverket (der schwedischen Arzneimittelbehörde) und die lokalen Routinen zu prüfen.

Quellen

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2. Roberts DM, Ghannoum M. Expanding the evidence for managing metformin poisoning to support decision-making. Clinical Toxicology 2023. PMID: 37129225
3. Trebach J, Mohan S, Gnirke M et al. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
4. van Berlo-van de Laar IRF, Vermeij CG, van den Elsen-Hutten M et al. Extracorporeal treatment of metformin-associated lactic acidosis in clinical practice: a retrospective cohort study. European Journal of Clinical Pharmacology 2020. PMID: 32170333
5. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
6. Blumenberg A, Benabbas R, Sinert R et al. Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 31907741
7. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009. PMID: 19487945
8. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM et al. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in a retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clinical Toxicology 2014. PMID: 24283301
9. Moioli A, Maresca B, Manzione A et al. Metformin associated lactic acidosis (MALA): clinical profiling and management. Journal of Nephrology 2016. PMID: 26800971
10. Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z et al. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. Annals of Emergency Medicine 2009. PMID: 19556031
11. Kajbaf F, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014. PMID: 25079826
12. Mueller L, Moser M, Prazak J et al. Metformin's Role in Hyperlactatemia and Lactic Acidosis in ICU Patients: A Systematic Review. Pharmacology 2023. PMID: 36652938
13. Lalau JD, Kajbaf F, Protti A et al. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes, Obesity and Metabolism 2017. PMID: 28417525
14. McNamara K, Isbister GK. Hyperlactataemia and clinical severity of acute metformin overdose. Internal Medicine Journal 2015. PMID: 25659252
15. Theobald J, Schneider J, Cheema N et al. Time to development of metformin-associated lactic acidosis. Clinical Toxicology 2020. PMID: 31691608
16. Al-Abri SA, Hayashi S, Thoren KL et al. Metformin overdose-induced hypoglycemia in the absence of other antidiabetic drugs. Clinical Toxicology 2013. PMID: 23544622
17. Horowitz KM, Dorey A, Horowitz BZ. Severe hypoglycemia and hypothermia in massive metformin overdose. Clinical Toxicology 2025. PMID: 40047521
18. Spiller HA, Weber JA, Winter ML et al. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000. PMID: 11144693
19. Varney SM, Watkins S, Stuteville H et al. An Analysis of Clinical Outcomes of Exploratory Pediatric Metformin Ingestions Reported to the Texas Poison Center Network From 2011 to 2021. Hospital Pharmacy 2024. PMID: 38919762
20. Shafer S, Stuteville H, Varney SM. Clinical outcomes of pediatric metformin exposures reported to the National Poison Data System. Clinical Toxicology 2026. PMID: 41294078
21. Lazarus B, Wu A, Shin JI et al. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Internal Medicine 2018. PMID: 29868840
22. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care 2014. PMID: 24842984
23. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. PMID: 20393934
24. Jaber S, Paugam C, Futier E et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018. PMID: 29910040
25. Fosset M, Pensier J, Jabaudon M et al. Sodium bicarbonate therapy in severe metabolic acidemia: an individual patient data meta-analysis of the BICAR-ICU and BICAR-ICU2 trials. Critical Care 2026. PMID: 42472834
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27. van der Molen AJ, Reimer P, Dekkers IA et al. Post-contrast acute kidney injury. Part 2: risk stratification, role of hydration and other prophylactic measures, patients taking metformin and chronic dialysis patients: Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. European Radiology 2018. PMID: 29417249
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34. Redaktionen för Akut internmedicin. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, Metformin. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Läst 2026-10-29.