Überdosierung (Intoxikation) mit Sulfonylharnstoffen und Insulin: verzögerte Hypoglykämie und Behandlung

Zusammenfassung

Sulfonylharnstoffe, Glinide und Insulin haben eine geringe therapeutische Breite. Bedrohlich für den Patienten ist die Hypoglykämie, die spät einsetzen, tief werden und über mehrere Tage wiederkehren kann: Nach Sulfonylharnstoffen sind Rezidive bis zu acht Tage nach der Einnahme beschrieben, und nach hohen Insulindosen war intravenöse Glukose bis zu fünf Tage lang nötig [1, 25, 35]. Kleine Kinder können schon von einer einzigen Tablette eine Hypoglykämie bekommen (5 mg Glipizid, 2,5 mg Glibenclamid, 250 mg Chlorpropamid) [1, 16].

Entscheidungsregeln in Kürze:

• Kinder mit Einnahme von Sulfonylharnstoffen, alle absichtlichen Einnahmen und alle absichtlichen Insulininjektionen werden im Krankenhaus beurteilt. Die häusliche Beobachtung ist eine enge Ausnahme (siehe Triage-Tabelle) [1, 14].
• Patienten mit eingeschränktem Bewusstsein erhalten Glukose 300 mg/ml, 50 ml intravenös, wache Patienten erhalten Kohlenhydrate peroral [2, 3]. Bei Sulfonylharnstoffen wird keine prophylaktische Glukoseinfusion gegeben, weil Glukose eine erneute Insulinfreisetzung antreibt [1, 2, 13].
• Eine Sulfonylharnstoff-Hypoglykämie, die nach Glukose fortbesteht oder wiederkehrt, wird mit Octreotid 50-100 µg subkutan (Kinder 1-2 µg/kg) behandelt [1, 5]. Die Indikation fehlt in der schwedischen Fachinformation [37]. Die Datenlage besteht aus einer kleinen randomisierten Studie (40 Patienten), einer Studie an Freiwilligen und Fallserien [8, 9]. Ein Vorteil der Infusion gegenüber Bolus oder subkutaner Injektion ist nicht gezeigt [5, 12].
• Eine Insulinüberdosierung wird mit einer Glukoseinfusion auf 5,5-11 mmol/L behandelt. Octreotid hat keine etablierte Rolle [1, 4].
• Glukagon ist eine vorübergehende Überbrückung und wird bei Sulfonylharnstoffen nur gegeben, wenn bei bewusstlosen oder krampfenden Patienten kein Venenzugang möglich ist [2, 3].
• Eine Hypokaliämie trat in 49 Prozent der publizierten Insulinüberdosierungen auf und beruht auf einer Umverteilung. Kalium wird in kleinen Schritten gegeben, mit wiederholten Kontrollen [3, 4].
• 12 Stunden nach Ende von Glukoseinfusion und Octreotid beobachten, nie mit Entlassung in der Nacht. Eine absichtliche Injektion von lang wirksamem Insulin erfordert mindestens 18 Stunden und schwere Sulfonylharnstofffälle mindestens 24 Stunden [1, 2, 3].
• Eine absichtliche Einnahme erfordert nach der medizinischen Stabilisierung eine psychiatrische Beurteilung [1].

Hintergrund und Epidemiologie

Betroffene Arzneimittel

Sulfonylharnstoffe (Glimepirid, Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Chlorpropamid) schließen die ATP-sensitiven Kaliumkanäle der Betazelle und bewirken eine Insulinfreisetzung, die dem Glukosespiegel nicht folgt. Glinide (Repaglinid, Nateglinid) wirken über denselben Kanal [36], und Spiller und Sawyer behandeln sie gemeinsam mit den Sulfonylharnstoffen als hypoglykämische Wirkstoffe [21]. Monographien gibt es für Glimepirid und Repaglinid. Das Sortiment in Schweden ändert sich, und die aktuelle Verfügbarkeit wird in FASS geprüft. Insulin wird subkutan als kurz wirksames Insulin (zum Beispiel Insulin aspart), lang wirksames Insulin (zum Beispiel Insulin glargin) oder als Mischinsulin gegeben. Insulin wird aus dem Darm schlecht aufgenommen (Bioverfügbarkeit unter 1 Prozent), sodass eine perorale Einnahme selten klinisch relevant ist [1].

Allgemeine Hintergrundinformationen finden sich unter medikamentöse Behandlung bei Diabetes, Antidiabetika außer Insulin, Typ-1-Diabetes: Insulintherapie und Typ-2-Diabetes: Insulintherapie.

Häufigkeit und Ursachen

Die amerikanischen Giftinformationszentren registrierten 2013 insgesamt 6 967 Insulinexpositionen und 3 950 Sulfonylharnstoffexpositionen. Fast neun von zehn waren unbeabsichtigt (89,3 bzw. 84,3 Prozent), also Dosierungsfehler bei Erwachsenen und Erkundungseinnahmen bei Kindern, und etwa ein Zehntel war absichtlich. Es wurden vier Todesfälle für Insulin und keiner für Sulfonylharnstoffe gemeldet [1]. Bei Personen mit Diabetes verursachte Insulin häufiger eine Hypoglykämie (7,3 Prozent) als Sulfonylharnstoffe (0,8 Prozent) [1].

Die Verteilung ist bei Fällen, die mit Octreotid behandelt wurden, anders. In einer Übersicht über 80 solche Fälle waren 13 von 14 Kindern Erkundungseinnahmen, und unter 66 Erwachsenen und Jugendlichen waren 42,4 Prozent Hypoglykämien unter verordneter Behandlung, 30,3 Prozent Suizidversuche und 13,6 Prozent verunreinigte Produkte, zum Beispiel Glibenclamid in Produkten, die als anabole Steroide verkauft wurden [5]. Risikofaktoren für Selbstschädigung sind bekannter Diabetes, psychiatrische Komorbidität und, bei Insulin, Arbeit im Gesundheitswesen, wo das Präparat zugänglich ist. Kriminelle Absichten und Selbstverabreichung zum sekundären Krankheitsgewinn (faktitielle Hypoglykämie) sind selten [1]. Bei ungeklärter, wiederkehrender Hypoglykämie bei Patienten ohne Diabetes sollten verunreinigte Produkte erwogen werden, mit frühem toxikologischem Kontakt [5]. Klinisch bedeutet das, dass bei ungeklärter Hypoglykämie auch bei Patienten ohne Diabetes, die eine Arzneimitteleinnahme verneinen, an Sulfonylharnstoffe gedacht werden sollte.

Auslöser bei therapeutischer Dosierung

Da 42 Prozent der Fälle in der Übersicht [5] verordnete Behandlungen betrafen, sind Auslöser im Alltag ebenso wichtig wie die Überdosierung. Die Tabelle fasst zusammen, was Fachinformationen und Übersichten angeben.

Siehe Arzneimittelinteraktionen für allgemeine Prinzipien.

Pathophysiologie

Sulfonylharnstoffe und Glinide

In einer gesunden Betazelle wird Glukose zu ATP umgesetzt, das die ATP-sensitiven Kaliumkanäle (SUR1 und Kir6.2) schließt. Die Zelle depolarisiert, Kalzium strömt ein und die Insulinvesikel entleeren sich. Sulfonylharnstoffe schließen dieselben Kanäle direkt und umgehen damit den Glukosesensor [1]. Bei therapeutischer Dosis setzt die Wirkung nach ungefähr einer halben Stunde ein, der Insulinspiegel erreicht nach 2-3 Stunden sein Maximum, und die Wirkdauer übersteigt oft die Halbwertszeit, weil viele Sulfonylharnstoffe aktive Metaboliten haben und stark proteingebunden sind [1]. Die Nierenfunktion wird kontrolliert, am besten mit Cockcroft-Gault, und siehe Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz.

Klinisch entscheidend ist, dass Glukose zu einem zweiten Stimulus wird. Bei einem Patienten mit funktionierendem Pankreas und blockierten Kanälen können schon kleine Glukoseanstiege, auch innerhalb des Normbereichs, eine starke Insulinfreisetzung auslösen [1]. Ein Glukosebolus führt daher zu einer kurzen Normalisierung, auf die eine erneute Hypoglykämie folgt.

flowchart TD
A["Sulfonylharnstoff im Blut<br>schließt K-ATP-Kanäle"] --> B["Insulinfreisetzung<br>unabhängig von Glukose"]
B --> C["Hypoglykämie"]
C --> D["Glukosebolus i. v."]
D --> E["Glukose stimuliert<br>weitere Insulinfreisetzung"]
E --> F["Kurz normalisierte Glukose<br>danach erneute Hypoglykämie"]
F --> C
G["Octreotid"] -->|Senkt den Kalziumeinstrom| B

Abbildung: Der Kreislauf aus Glukose, Insulinfreisetzung und wiederkehrender Hypoglykämie bei Sulfonylharnstoff-Intoxikation und der Angriffspunkt von Octreotid. Octreotid bindet an den Somatostatinrezeptor 2 der Betazelle und hemmt den Kalziumeinstrom nachgeschaltet zur Wirkung des Sulfonylharnstoffs [1, 5].

Insulin

Insulin steigert die Glukoseaufnahme in Muskel und Fett und hemmt die Glukoseproduktion der Leber. Wie schnell es aus dem Unterhautgewebe aufgenommen wird, bestimmt Beginn und Dauer, und die Aufnahme wird von der Injektionsstelle und der Menge beeinflusst [1]. Eine große Einzelinjektion kann ein Depot mit verlängerter Absorption bilden, während mehrere kleine Injektionen schneller aufgenommen werden. Die Hypoglykämie kann nach 1-2 Stunden auftreten, aber auch mehr als 18 Stunden nach Glargin auf sich warten lassen, und die Wirkung hat von einigen Tagen bis zu einer Woche angehalten [1, 4]. Eine längere Dauer wurde mit höherer Dosis in Verbindung gebracht, nicht aber mit dem Insulintyp, was darauf hindeutet, dass auch kurz wirksames Insulin aus einem großen Depot eine veränderte Kinetik hat [1].

In einem Einzelfall mit 1 350 IE Glargin 300 IE/ml und 600 IE Aspart wurden mehrere Spitzen des Insulinspiegels beobachtet, was die Autoren als verlängerte Hypoglykämie mit konzentriertem Insulin deuteten [26]. Insulin treibt außerdem Kalium, Phosphat und Magnesium in die Zellen, sodass Hypokaliämie, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie zum Bild gehören [1, 27].

Klinisches Bild

Symptome und Verlauf

Neuroglykopenische Symptome sind Schwindel, Schwäche, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Koma und Krampfanfälle. Autonome Symptome sind Zittern, Herzklopfen, Schwitzen und Übelkeit [1]. Arrhythmien und akutes Koronarsyndrom sind beschrieben und hängen mit Elektrolytstörungen, Katecholaminfreisetzung und Komorbidität zusammen [1]. Bei akutem neurologischem Bild wird zuerst die Glukose gemessen, siehe Bewusstseinsminderung und Krampfanfall.

Patienten mit hohem Basalglukosespiegel können schon bei Normalwerten Symptome bekommen, und bei langjährigem Diabetes können durch die abgeschwächte Gegenregulation wenige Symptome auftreten [1]. Bei Insulinüberdosierung sind Personen ohne Diabetes besonders gefährdet. In einer Serie absichtlicher Überdosierungen hatten sie bei Ankunft mehr als dreimal so häufig eine Glukose unter 2,8 mmol/L (P = 0,032) und etwa viermal so häufig ein Rezidiv während der Behandlung (P = 0,035) [1]. Eine oder mehrere Injektionsstellen können sichtbar sein [1].

Zeit bis zur Hypoglykämie

Eine normale Glukose 6 Stunden nach der Einnahme schließt daher eine spätere Hypoglykämie nicht aus, besonders nach Nahrungsaufnahme oder Infusion. Ein verzögerter Beginn wurde fast immer beobachtet, wenn das Kind schlief [1]. Krampfanfälle bei Kindern wurden nur bei unentdeckter Einnahme beobachtet, und alle fünf Kinder mit Krampfanfällen hatten diese vor dem Krankenhauskontakt [13].

Komplikationen

In der systematischen Übersicht über 45 publizierte Insulinüberdosierungen (Median 900 IE, Spannweite 26-4 800) wurden 44 stationär aufgenommen, ein Drittel auf der Intensivstation, mit einer medianen Krankenhausverweildauer von 94 Stunden (12-721). Intravenöse Glukose war in 95 Prozent die Erstbehandlung [4]. Die Komplikationen verteilten sich so:

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Ein bleibender Schaden war ein Fall von hypoglykämischer Enzephalopathie, und es gab einen Todesfall [4]. Fallberichte überrepräsentieren ungewöhnliche Verläufe, sodass die Zahlen eine Spannweite und kein Risiko angeben. Bei Kindern hat eine schwere Sulfonylharnstoff-Hypoglykämie ein Hirnödem und Krampfanfälle verursacht, und ein 17 Monate altes Kind mit Glipizid erholte sich unter Octreotid-Infusion und Glukose in kleinem Volumen nahezu vollständig [17, 5]. Unter 80 mit Octreotid behandelten Fällen gab es einen Todesfall (60 Chlorpropamid-Tabletten, vegetativer Zustand, Therapiebegrenzung an Tag 5) und einen bleibenden neurologischen Schaden [5].

Abklärung und Diagnostik

Erstbeurteilung

Das Vorgehen folgt dem initialen Management bei akuter Vergiftung: ABCDE, sofort kapilläre Glukose, Venenzugang, EKG und Blutproben. Es wird nach Präparat, Dosis, Zeitpunkt, Absicht, anderen Substanzen und Alkohol gefragt, und bei Verdacht auf Insulin werden Injektionsstellen gesucht. Siehe auch toxikologische Prinzipien bei Überdosierung und häufige Toxidrome.

In der toxikologischen Literatur wird Hypoglykämie oft als Glukose unter 3,3 mmol/L definiert, und höhere Werte mit typischen Symptomen zählen ebenfalls [1]. In der Diabetesversorgung ist eine Glukose unter 3,0 mmol/L (54 mg/dL) eine klinisch bedeutsame Hypoglykämie, 3,9 mmol/L oder weniger ist der Alarmwert für den Behandlungsbeginn, und eine schwere Hypoglykämie bedeutet eine kognitive Beeinträchtigung, die Hilfe durch eine andere Person erfordert [23].

Laboruntersuchungen

Sulfonylharnstoffe können in Blut oder Urin nachgewiesen werden, aber die Analyse ist in der Akutphase selten verfügbar, und die Behandlung darf nicht auf das Ergebnis warten [1].

Interpretation von Insulin und C-Peptid

Die Kombination aus Hypoglykämie, hohem Insulin und niedrigem C-Peptid gilt als pathognomonisch für exogenes Insulin [1]. Die Analyse erfasst Analoga jedoch nicht immer: Bei einem Kind war zugeführtes lang wirksames Insulin in einem älteren Immunoassay nicht nachweisbar [30]. Ein niedriger oder normaler Insulinwert schließt daher eine Injektion nicht aus, und das Labor sollte nach der Kreuzreaktivität der Methode gefragt werden. Während des Krankenhausaufenthalts kann das C-Peptid außerdem zeigen, wann zugeführtes Insulin abgeklungen ist, weil es ansteigt, wenn die endogene Produktion wieder einsetzt [1].

Differenzialdiagnosen

Bei ungeklärter Hypoglykämie bei einer Person mit Zugang zu Antidiabetika werden Arzneimittel, kritische Erkrankung, Hormonmangel (zum Beispiel Nebennierenrindeninsuffizienz), nicht von Betazellen ausgehende Tumoren und endogener Hyperinsulinismus erwogen [22]. Hypoglykämie gehört auch zur Überdosierung von Betablockern, Chloroquin und Hydroxychloroquin und Salicylaten. Siehe akutes Leberversagen bei Leberbeteiligung.

Risikoeinschätzung und Triage

Temple und Mitarbeiter berichten über ein Giftinformationszentrum in Oregon über 19 Jahre (2002-2020). Von 135 zunächst zu Hause betreuten Kindern hatten 115 (85,3 Prozent) höchstens eine Tablette eingenommen, und 125 der 135 (92,6 Prozent) kamen ohne Krankenhaus aus. Die 10 überwiesenen Kinder hatten Symptome, eine Glukose unter 3,3 mmol/L am Heimmessgerät, schwankende Glukose oder besorgte Eltern. Fünf bekamen eine unkomplizierte symptomfreie Hypoglykämie, zwei erhielten Octreotid, und keines bekam Krampfanfälle oder Koma [14]. Die Studie betrifft Sulfonylharnstoffe der zweiten Generation und amerikanische Praxis, und die häusliche Beobachtung ist in keiner schwedischen Leitlinie enthalten, die hätte verifiziert werden können. Die schwedische Giftinformationszentrale (Giftinformationscentralen) ist rund um die Uhr unter 010-456 67 00 erreichbar (112 bei lebensbedrohlichen Zuständen) [31].

Behandlung

Behandlungsablauf

flowchart TD
A["Verdacht auf Einnahme von<br>Sulfonylharnstoff, Glinid<br>oder Insulin"] --> B["Sofort kapilläre Glukose<br>Venenzugang, Proben, EKG"]
B --> C["Glukose unter 3,3 mmol/L<br>oder Symptome?"]
C -->|Ja| D["Wach: Kohlenhydrat peroral<br>Eingeschränktes Bewusstsein:<br>Glukose i. v. 300 mg/ml 50 ml"]
C -->|Nein| E["Sulfonylharnstoff: keine<br>prophylaktische<br>Glukoseinfusion<br>Insulin: engmaschige Kontrollen,<br>Infusion bei Hypoglykämie"]
D --> F["Welches Arzneimittel?"]
E --> F
F -->|Sulfonylharnstoff oder Glinid| G["Hypoglykämie besteht fort<br>oder kehrt nach<br>Glukose wieder?"]
F -->|Insulin| H["Glukoseinfusion titriert<br>auf 5,5 bis 11 mmol/L<br>Kalium und Elektrolyte"]
G -->|Ja| I["Octreotid 50 bis 100 µg s. c.<br>Kinder 1 bis 2 µg/kg<br>Wiederholung alle 6 bis 12 Stunden<br>schwedisches Handbuch:<br>alle 8 Stunden"]
G -->|Nein| J["Weiterhin engmaschige<br>Glukosekontrollen<br>und Beobachtung"]
I --> K["Glukoseinfusion<br>ausschleichen<br>Glukosekontrollen beibehalten"]
H --> L["Große oder lang wirksame Dosis:<br>Intensivstation<br>und Exzision des Depots erwägen"]
J --> M["Beobachtung 12 Stunden<br>nach Ende der Behandlung<br>nie Entlassung in der Nacht"]
K --> M
L --> M
M --> N["Psychiatrische Beurteilung<br>bei absichtlicher Einnahme"]

Abbildung: Vorgehen bei Intoxikation mit Sulfonylharnstoffen und Insulin. Octreotid wird bei Sulfonylharnstoffen gegeben und nicht bei Insulin. Die Beobachtungszeit wird ab dem Ende von Glukoseinfusion und Octreotid gerechnet. Das Intervall für Octreotid beträgt laut internationaler Literatur 6-12 Stunden [1] und laut schwedischem Handbuch 8 Stunden [2]. Die Zusammenfassung der Beobachtungszeiten findet sich im Abschnitt Beobachtungszeit und Entlassung [1, 2, 3].

Dosierungstabelle

Die Spalte Grundlage gibt an, worauf die Zeile beruht. Zeilen, die nur auf der amerikanischen Übersicht [1] beruhen, sind mit „nur [1]“ markiert. IE = Internationale Einheiten.

Glukose

Der Unterschied zwischen den Arzneimittelgruppen bestimmt die Strategie. Bei Insulinüberdosierung besteht ein Überschuss an zugeführtem Insulin, und das Einzige, was hilft, ist die Zufuhr von Glukose, bis das Insulin ausgewirkt hat. Der Dosisbedarf ist schwer vorherzusagen: In 25 Fällen wurden 184-1 056 g benötigt, die Insulindosis korrelierte mit der Dauer der Infusion, aber nicht mit der gesamten Glukosemenge, und einige Gruppen haben die Infusion anhand des Plasmainsulins gesteuert [1, 4].

Bei Sulfonylharnstoffen ist Glukose dagegen Teil des Problems. Jeder Bolus führt zu einer kurzen Aufwachphase, die Glukose stimuliert eine bereits sensibilisierte Betazelle, und die Hypoglykämie kehrt wieder (Abbildung oben) [1, 18]. Verdünnte Lösungen liefern außerdem nur wenige Gramm pro Stunde: 100 ml/h von 10 Prozent ergeben nur 10 g/h [1]. Hohe Konzentrationen führen zu Hyperglykämie, Phlebitis und bei Kindern zu hyperosmolarer Belastung [1]. Octreotid sollte daher wiederholte Boli als Hauptbehandlung ersetzen, und die Glukoseinfusion wird ausgeschlichen, sobald es eingesetzt wurde [1]. Das schwedische Handbuch vermittelt dieselbe Botschaft: keine routinemäßige Glukoseinfusion, sondern den Patienten essen lassen, bei eingeschränktem Bewusstsein aber einen Bolus gefolgt von einer Infusion mit 100 mg/ml [2].

Prophylaktische Glukose. Eine verzögerte Hypoglykämie nach Prophylaxe ist gut beschrieben, und wenn die Infusion beendet wird, kann eine Hypoglykämie bei Patienten auftreten, die den Glukosespiegel nicht selbst halten können [1]. In der kalifornischen Serie verschoben sowohl Nahrung als auch intravenöse Glukose den Beginn bei Kindern von 2,0 auf 5,7-8,9 Stunden, in einzelnen Fällen auf 18 Stunden [13]. Die Beobachtungszeit muss daher angepasst werden. Kinder essen zu lassen ist jedoch vernünftig, da Fasten länger als 3 Stunden unpraktisch ist [1].

Hyperglykämie. Eine vorübergehende Glukose über 10 mmol/L nach zu großzügiger Zufuhr stimuliert die Insulinfreisetzung und erhöht das Rezidivrisiko [1]. Das Ziel ist eine stabile Normoglykämie, nicht der höchstmögliche Wert [1].

Octreotid bei Sulfonylharnstoff-Intoxikation

Octreotid ist ein synthetisches Somatostatinanalogon, das an den Somatostatinrezeptor 2 der Betazelle bindet, den Kalziumeinstrom verringert und damit die Insulinfreisetzung auf einer Ebene hemmt, die dem Angriffspunkt des Sulfonylharnstoffs nachgeschaltet ist [1, 5, 7]. Die Anwendung erfolgt off-label. Die Indikation Sulfonylharnstoff-Hypoglykämie findet sich nicht in der schwedischen Fachinformation für Sandostatin [37] und ist von der FDA nicht zugelassen [5]. Die Praxis beruht auf toxikologischer Erfahrung. Die Monographie Octreotid gibt formale Indikationen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen an.

Evidenz

Die einzige randomisierte Studie ist klein, verwendete eine Einmaldosis und schloss Patienten ein, die Sulfonylharnstoffe in therapeutischer Dosis einnahmen [8]. Der Rest sind Fallserien, eine Freiwilligenstudie und Übersichten von Fallberichten, und für große absichtliche Überdosierungen fehlt ein Vergleich gegenüber alleiniger Glukose. Dennoch ist Octreotid etabliert: Dougherty und Klein-Schwartz halten die Evidenz für ausreichend, um es zusammen mit Glukose zu empfehlen [6], während Lheureux et al. die Notwendigkeit größerer kontrollierter Studien betonen [18]. Octreotid ersetzt Glukose nicht, und der Patient soll zuerst Glukose erhalten, bis die Hypoglykämie korrigiert ist [1].

Zeitpunkt, Dosis und Applikationsweg

Der Zeitpunkt ist umstritten. Viele befürworten Octreotid erst nach einem Rezidiv, während Klein-Schwartz et al. es schon nach der ersten Hypoglykämie befürworten, weil jeder neue Bolus das Risiko birgt, den Kreislauf erneut in Gang zu setzen [1]. Früh behandelte Patienten erhielten drei bis vier Dosen, spät eingetroffene eine bis zwei, was ein abnehmendes Risiko widerspiegeln kann, wenn das Arzneimittel metabolisiert wurde [1].

Die Dosis ist nicht standardisiert: In 80 Fällen gab es 41 Schemata. Subkutan 50-100 µg alle 6-8 Stunden war bei Erwachsenen am häufigsten und 1 µg/kg i. v. bei Kindern [5]. Die mediane Behandlungsdauer betrug 12 Stunden, und eine einzelne Dosis reichte bei 27,3 Prozent der Erwachsenen. Absichtliche Einnahmen erforderten eine höhere Gesamtdosis und längere Behandlung als unbeabsichtigte (Median 200 gegenüber 100 µg; 16 gegenüber 8 Stunden) [5]. Eine Anfangsdosis über 50 µg hing damit zusammen, dass eine Dosis ausreichte, was darauf hindeutet, dass 50 µg manchmal zu niedrig sind [5]. In der schwedischen Praxis gibt Akut internmedicin 50 µg i. v. alle 8 Stunden bei langdauernder oder wiederkehrender Hypoglykämie an [2].

Die Infusion hat keinen Vorteil gezeigt. Gupta et al. fanden mehr Hypoglykämien nach Octreotid in der Infusionsgruppe, aber die Gruppe bestand aus nur vier Patienten und erhielt die größte Gesamtdosis und die meiste Glukose [12]. Die Wahl der Infusion hängt wahrscheinlich vom Schweregrad des Falls ab, und das Design kann dafür nicht adjustieren (Interpretation). Ryan et al. fanden in einer größeren Fallsammlung keine Unterschiede in der Glukosekontrolle zwischen Infusion und intermittierender Gabe, aber eine höhere Gesamtdosis bei Infusion [5]. Der Schluss lautet, dass die Infusion keinen gezeigten Vorteil hat, nicht dass sie schlechter ist. Eine Ausnahme sind Kinder mit schwerer Hypoglykämie und Hirnödem, bei denen Infusion plus konzentrierte Glukose in kleinem Volumen verwendet wurde, um sowohl Glukose als auch Flüssigkeitsbilanz zu steuern [17]. Bei versagender peripherer Zirkulation sprechen theoretische Gründe für den intravenösen Weg [5].

Nebenwirkungen und Vorsicht

Octreotid verursacht Schmerzen an der Injektionsstelle, Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfall, Hyperglykämie und Bradykardie [1, 37]. Von 80 Fällen hatten drei eine Nebenwirkung: Ausschlag bei einem Kind, Bradykardie und Atembeschwerden nach 100 µg i. v. bei einer Frau und Hyperkaliämie bei einem dialysepflichtigen Patienten nach der dritten Dosis [5]. Glatstein et al. berichteten über Hypertonie und Apnoe bei einem Kind 30 Minuten nach i. v. Octreotid (Kausalzusammenhang unklar) und über schwere Hyperkaliämie bei einem Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz, der mit Atenolol behandelt wurde [7]. Die Fachinformation warnt vor atrioventrikulärem Block, einschließlich komplettem Block, bei kontinuierlicher Infusion von 100 µg/h und bei Bolus gefolgt von 50 µg/h, und gibt an, dass 50 µg/h nicht überschritten werden sollen und dass hohe intravenöse Dosen eine Herzüberwachung erfordern [37]. Intravenöse Dosen werden daher langsam und mit EKG- und Herzfrequenzüberwachung gegeben, und bei Niereninsuffizienz und Betablockade wird das Kalium kontrolliert. Siehe auch Antidota und ihre Wirkmechanismen.

Glukagon

Glukagon erhöht die Glukose durch Glykogenolyse und Glukoneogenese und kann intramuskulär gegeben werden, zum Beispiel präklinisch. Die Wirkung ist kurz, Glukagon treibt gleichzeitig die Insulinfreisetzung an und wirkt nicht, wenn die Glykogenspeicher erschöpft sind [1, 19]. Lheureux et al. beschreiben Glukagon und Glukose als Behandlungen, die die Insulinfreisetzung verschlimmern und daher nur einen vorübergehenden Nutzen haben [18]. Das schwedische Handbuch unterscheidet zwischen den Arzneimitteln. Bei Sulfonylharnstoffen wird Glukagon 1-2 mg i. m. nur gegeben, wenn der Venenzugang schwierig ist und der Patient bewusstlos ist oder krampft [2]. Bei Insulinüberdosierung kann es auch gegeben werden, wenn Glukose schlecht wirkt oder kein Venenzugang vorhanden ist [3], aber die Wirkung hängt vom Leberglykogen ab und ist kurz. Interpretation: Glukagon ist eine Überbrückung bis zur intravenösen Glukose und keine Behandlung der Intoxikation selbst.

Diazoxid

Diazoxid öffnet ATP-sensitive Kaliumkanäle. In der Freiwilligenstudie ergab es denselben Glukosebedarf wie alleinige Glukose und ein schnelles Rezidiv nach Ende der Behandlung, während Octreotid den Glukosebedarf verringerte [9]. Moore et al. raten von Diazoxid ab [19], während Spiller es als mögliche Alternative beschreibt, wenn Octreotid fehlt [20].

Insulinüberdosierung

Das Ziel ist eine Plasmaglukose von 5,5-11 mmol/L während der Insulinwirkung [1]. Akut internmedicin gibt Glukose 300 mg/ml, 50 ml i. v., wiederholt, bei massiver Überdosierung eine kontinuierliche Infusion (Dosen in der Tabelle) und Kohlenhydrate peroral, sobald der Patient wach ist, um das Leberglykogen wiederherzustellen. Plasmaglukose und Plasmakalium werden zu Beginn engmaschig und danach während des ersten Tages stündlich kontrolliert, bei subkutan lang wirksamem Insulin länger [3]. Siehe Hypoglykämie: Kurzübersicht und Hypoglykämie, Ketoazidose und hyperosmolares Syndrom für die initiale Akutbehandlung.

Große Dosen. Der Zusammenhang zwischen Dosis und Schweregrad ist schwach: Todesfälle sind nach 400 IE vorgekommen, während 3 300 IE in einem anderen Fall keine Wirkung hatten [1]. Die Dosis darf daher nicht verwendet werden, um ein Risiko abzutun. Ein 45-jähriger Mann, der 3 600 IE Glargin einnahm, hatte bei Ankunft eine Glukose von etwa 1,1 mmol/L und ein Kalium von 2,8 mmol/L, benötigte 120 Stunden lang intravenöse Glukose und verließ das Krankenhaus an Tag 6 ohne Folgen [25]. Eine Frau ohne Diabetes, die 15 Stunden nach Injektion von Glargin und Aspart eintraf, benötigte 40 Stunden Glukoseinfusion [27], und ein dritter Fall deutet darauf hin, dass die Infusion länger nötig sein kann, als die Pharmakokinetik vorhersagt [28]. Siehe Insulintherapie auf der Bettenstation.

Maßnahmen über Glukose hinaus. Die Übersicht der publizierten Fälle nennt Glukagon, Octreotid (i. v. oder i. m.), chirurgische Exzision, Hydrocortison i. v. und komplexe Kohlenhydrate peroral als berichtete günstige Zusätze [4]. Es handelt sich um Fallberichte ohne Vergleichsgruppe. Eine Exzision kann bei großen Dosen lang wirksamen Insulins erwogen werden, wenn im Unterhautgewebe ein Knoten tastbar ist [3]. Octreotid hemmt nur endogenes Insulin und ist keine logische Behandlung von zugeführtem Insulin. Bei Patienten mit funktionierendem Pankreas treibt die Glukoseinfusion selbst jedoch die endogene Insulinfreisetzung an, was Fallberichte erklären kann, in denen Octreotid zu helfen schien [4].

Feststellen, wann das Insulin abgeklungen ist. Bei insulinbehandeltem Diabetes steigt die Glukose deutlich an, wenn die Toxizität nachlässt. Bei Patienten ohne Diabetes verschleiert die endogene Insulinfreisetzung durch die Glukoseinfusion die Rückkehr zum normalen Stoffwechsel, und das C-Peptid kann helfen [1].

Kalium, Magnesium und Phosphat

Hypokaliämie war die häufigste Elektrolytstörung bei Insulinüberdosierungen (49 Prozent), und andere Elektrolytstörungen traten bei 42 Prozent auf [4]. Die Störung ist eine intrazelluläre Verschiebung und kein Kaliummangel, sodass die Substitution gegen wiederholte Proben dosiert werden und vermeiden soll, ein berechnetes Defizit aufzufüllen [1, 3]. Besondere Vorsicht gilt bei Niereninsuffizienz, da nach Kaliumsubstitution eine Hyperkaliämie entstehen kann, wenn die Insulinwirkung nachlässt. Das Risiko folgt aus dem Mechanismus, wurde in den geprüften Quellen aber nicht quantifiziert. Magnesiummangel führt dazu, dass der Kaliumspiegel trotz Zufuhr nicht ansteigt (Monographie Kaliumchlorid), und Hypophosphatämie gehört zu den Insulinwirkungen [1, 27]. Dosen finden sich in der Dosierungstabelle. Siehe Hypokaliämie, Kaliumhomöostase und die Monographie Kaliumchlorid.

Darmentleerung und Aktivkohle

Bei Sulfonylharnstoffen wird Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer Tablette mit sofortiger Freisetzung gegeben, bei Depotpräparaten auch später [1, 2]. Die Magenspülung wird im Handbuch bei größerer Tabletteneinnahme innerhalb von 2 Stunden erwähnt [2], sollte aber gegen die Risiken abgewogen werden, siehe Aktivkohle und Magenspülung. Bei großer Menge hebt die Fachinformation für Glimepirid hervor, dass eine Magenspülung innerhalb einer Stunde mit Kohle kombiniert werden kann [35]. Für subkutanes Insulin ist keine Dekontamination sinnvoll.

Sekundäre Maßnahmen

• Schwere Bewusstseinsstörung, die nicht auf Glukose anspricht, kann Intubation und Beatmung erfordern, und ein akutes Lungenversagen kann zur respiratorischen Insuffizienz beitragen [1].
• Krampfanfälle. Glukose ist die Erstbehandlung hypoglykämieausgelöster Krampfanfälle, mit Benzodiazepinen als Ergänzung [1].
• Mangelernährung und Alkohol. Thiamin ist risikoarm und möglicherweise günstig bei alkoholisierten Patienten. In einer amerikanischen Veteranenstudie mit 120 Behandlungsepisoden bei 114 Patienten, die Glukose vor Thiamin erhielten, wurde kein Fall einer Wernicke-Enzephalopathie beobachtet, und die Autoren meinen, die Behandlung der Hypoglykämie solle nicht wegen Thiamin verzögert werden [29].
• Herzstillstand bei Intoxikation: siehe Herzstillstand bei Intoxikation.

Beobachtungszeit und Entlassung

Die Quellen geben je nach Population, Präparat und Auslöser unterschiedliche Antworten. Die übrigen Abschnitte verweisen hierher.

Da ein verzögerter Beginn fast immer auftrat, während das Kind schlief [1], gilt die Regel, dass die Beobachtung nie so beendet werden soll, dass die Entlassung in die Nacht fällt.

Glukoseziele und Alarmwerte

Glukoseüberwachung

Stündliche Glukosekontrollen zu Beginn und danach im Abstand von 2-6 Stunden im Krankenhaus sind die übliche Empfehlung [1]. Für wache, symptomfreie Kinder wurde eine erste Messung 3-6 Stunden nach der Einnahme und danach alle 2-3 Stunden im Schlaf vorgeschlagen, um viele schmerzhafte Stiche zu vermeiden, während Kinder mit Symptomen sofort gemessen werden und Grenzwerte nach einer Stunde erneut gemessen werden [1]. Die kontinuierliche Glukosemessung ist hier nicht evaluiert. Siehe CGM bei Erwachsenen mit Diabetes für allgemeine Eigenschaften.

Besondere Situationen

Kinder

Bei kleinen Kindern können eine oder zwei Tabletten ausreichen [1, 15]. Dosen finden sich in der Dosierungstabelle und Zeiten in der Beobachtungstabelle.

• Glukose: vorsichtige Dosierung, niedrigere Konzentration als 250 mg/ml und Kontrolle nach jeder Dosis, da eine Überdosierung eine Hyperglykämie verursacht, die eine erneute Insulinfreisetzung antreibt [1, 35].
• Octreotid: Von 121 Kindern unter 6 Jahren in einer Serie eines Giftinformationszentrums benötigten 73 Prozent nur eine Dosis, die Zahl der Hypoglykämien sank von median 2 auf 0, und es wurden keine Nebenwirkungen dokumentiert [11]. In einem kleinen Material aus Toronto erhielten zwei Kleinkinder Octreotid ohne Rezidiv, während zwei Jugendliche mit Suizidversuch mit alleiniger Glukoseinfusion Rezidive und einen steigenden Glukosebedarf hatten [34].
• Nahrung und Nacht: dem Kind Nahrung geben und die Beobachtung über die Nacht ausdehnen [1].
• Zerebrales Ödem und Krampfanfälle: Glukose in kleinem Volumen und hoher Konzentration zusammen mit kontinuierlicher Octreotid-Infusion wurde verwendet, um die Flüssigkeitsmenge zu begrenzen [17].

Immer die Giftinformationszentrale (Giftinformationscentralen) kontaktieren [31].

Ältere Patienten, Niereninsuffizienz und therapeutische Dosen

Sulfonylharnstoffe verursachen auch bei therapeutischer Dosierung eine Hypoglykämie, besonders bei älteren Patienten, und sie kann gegenüber Glukose refraktär sein [7, 18]. Glibenclamid hatte in einer Metaanalyse randomisierter Studien ein um 52 Prozent höheres Risiko für mindestens eine Hypoglykämie-Episode im Vergleich zu anderen Insulinsekretagoga und ein um 83 Prozent höheres Risiko im Vergleich zu anderen Sulfonylharnstoffen (RR 1,83; 95 % KI 1,35-2,49) [24]. Interpretation: Therapeutische Hypoglykämie bei älteren Patienten unter Sulfonylharnstoffen wie eine potenziell langdauernde Intoxikation behandeln, mit Beobachtung, ohne prophylaktische Glukoseinfusion, mit Octreotid bei Rezidiv und mit Kontrolle von Nierenfunktion und Wechselwirkungen (Tabelle der Auslöser). Siehe Hypoglykämie bei Erwachsenen und Glimepirid.

Absichtliche Einnahme

Schwere Verläufe sind bei absichtlicher Einnahme häufiger, was auf höhere Dosen zurückgeführt wird [1, 5]. Nach der medizinischen Stabilisierung ist eine Suizidrisikobeurteilung erforderlich. Bei Verdacht auf kriminell oder faktitiell zugeführtes Insulin ist der Befund eines hohen Insulins mit niedrigem C-Peptid entscheidend [1], aber negative Ergebnisse können auf der Empfindlichkeit der Analyse beruhen [30].

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Überdosierung während der Schwangerschaft wurde in den geprüften Quellen nicht untersucht. Die Hypoglykämie wird nach denselben Prinzipien behandelt, da abweichende Glukose in der Schwangerschaft mit angeborenen Fehlbildungen und perinatalem Tod zusammenhängt [35] (Interpretation). Für Glimepirid gibt die Fachinformation an, dass die Daten bei Schwangeren unzureichend sind, dass das Arzneimittel in der Schwangerschaft nicht angewendet werden soll und dass vom Stillen abgeraten wird [35]. Für Octreotid gibt die schwedische Fachinformation an, dass die Daten weniger als 300 Schwangerschaften ohne vermuteten kausalen Zusammenhang mit Fehlbildungen umfassen, dass es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen ist, die Anwendung in der Schwangerschaft zu vermeiden, und dass die Patientin während der Behandlung nicht stillen soll [37]. Octreotid wird bei Sulfonylharnstoff-Hypoglykämie in der Schwangerschaft daher nach Abwägung gegen das Risiko einer fortbestehenden Hypoglykämie gegeben. Siehe Typ-1- und Typ-2-Diabetes in der Schwangerschaft. Angaben zu Glukagon stammen aus der Monographie Glukagon und FASS.

Prognose und Verlaufskontrolle

Das Ergebnis ist im Allgemeinen gut, wenn die Euglykämie früh mit Glukose und Octreotid wiederhergestellt wird [21]. Ohne rasche Behandlung sind bleibende Hirnschäden oder Tod vorgekommen [4, 5]. Nach der Erholung:

• Beurteilen, ob ein Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Diabetes weiterhin geeignet ist [24].
• Plasmakalium und Elektrolyte vor der Entlassung kontrollieren [1, 4].
• Bei absichtlicher Einnahme psychiatrische Nachsorge organisieren.
• Sorgeberechtigte nach einer Einnahme bei Kindern über die Aufbewahrung von Arzneimitteln informieren.

Strittige Punkte und Wissenslücken

Die Datenlage besteht hauptsächlich aus Fallberichten, Serien und Zusammenstellungen. Eine randomisierte Studie zur Insulinüberdosierung wurde in den geprüften Quellen nicht identifiziert.

Verfügbarkeit in Schweden

• Giftinformationscentralen (schwedische Giftinformationszentrale) ist rund um die Uhr unter 010-456 67 00 erreichbar, und 112 wird bei lebensbedrohlichen Zuständen verwendet [31].
• Glukose 300 mg/ml, 50 ml i. v. wird in Akut internmedicin als Bolus angegeben [2, 3]. Die Lösung 200 mg/ml erfordert einen zentralen Venenzugang [3]. Siehe die Monographien Glukose und Glukagon.
• Octreotid wird als Injektionslösung gegeben. Die Indikation Sulfonylharnstoff-Hypoglykämie findet sich nicht in der schwedischen Fachinformation für Sandostatin, sodass die Anwendung off-label erfolgt [37]. Stärken, Packungen und Erstattungsstatus finden sich in der Monographie Octreotid und in FASS. Depotpräparate können nicht aufgezogen werden und sollen bei akuter Hypoglykämie nicht verwendet werden. Amerikanische Leitlinien empfehlen, dass Octreotid in allen Notaufnahmen innerhalb von 60 Minuten verfügbar ist [5], während eine entsprechende schwedische Empfehlung nicht verifiziert werden konnte. Der Bestand im eigenen Krankenhaus und in der Krankenhausapotheke sollte geprüft werden.
• Sulfonylharnstoffe und Insulin: Sortiment und Subvention ändern sich oft. Den aktuellen Status bei Läkemedelsverket (schwedische Arzneimittelbehörde), TLV (schwedische Behörde für Zahn- und Arzneimittelleistungen) und in FASS prüfen. Siehe Glimepirid, Insulin aspart und Insulin glargin.

Quellen

1. Klein-Schwartz W, Stassinos GL, Isbister GK. Treatment of sulfonylurea and insulin overdose. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26551662
2. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Perorala antidiabetesmedel. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
3. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Insulin. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
4. Johansen NJ, Christensen MB. A systematic review on insulin overdose cases: clinical course, complications and treatment options. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018. PMID: 29316226
5. Ryan E, Rushton W. Variations in octreotide dosing in published reports of sulfonylurea toxicity: a systematic review, 1988-present. J Med Toxicol 2025. PMID: 39821850
6. Dougherty PP, Klein-Schwartz W. Octreotide's role in the management of sulfonylurea-induced hypoglycemia. J Med Toxicol 2010. PMID: 20352540
7. Glatstein M, Scolnik D, Bentur Y. Octreotide for the treatment of sulfonylurea poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2012. PMID: 23046209
8. Fasano CJ, O'Malley G, Dominici P et al. Comparison of octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2008. PMID: 17764782
9. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ et al. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses. J Clin Endocrinol Metab 1993. PMID: 8445035
10. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: an antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2000. PMID: 10918104
11. Dougherty PP, Lee SC, Lung D, Klein-Schwartz W. Evaluation of the use and safety of octreotide as antidotal therapy for sulfonylurea overdose in children. Pediatr Emerg Care 2013. PMID: 23426239
12. Gupta M, Kuai D, McElroy N et al. Octreotide administration methods in sulfonylurea poisoning: a retrospective chart review. J Med Toxicol 2026. PMID: 42687079
13. Lung DD, Olson KR. Hypoglycemia in pediatric sulfonylurea poisoning: an 8-year poison center retrospective study. Pediatrics 2011. PMID: 21606145
14. Temple C, Hoang R, Kusin S. Home management of pediatric sulfonylurea ingestions. Clin Toxicol (Phila) 2022. PMID: 36282178
15. Little GL, Boniface KS. Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. J Emerg Med 2005. PMID: 15769574
16. Szlatenyi CS, Capes KF, Wang RY. Delayed hypoglycemia in a child after ingestion of a single glipizide tablet. Ann Emerg Med 1998. PMID: 9624321
17. Llamado R, Czaja A, Stence N et al. Continuous octreotide infusion for sulfonylurea-induced hypoglycemia in a toddler. J Emerg Med 2013. PMID: 23827165
18. Lheureux PE, Zahir S, Penaloza A, Gris M. Bench-to-bedside review: antidotal treatment of sulfonylurea-induced hypoglycaemia with octreotide. Crit Care 2005. PMID: 16356235
19. Moore DF, Wood DF, Volans GN. Features, prevention and management of acute overdose due to antidiabetic drugs. Drug Saf 1993. PMID: 8240727
20. Spiller HA. Management of sulfonylurea ingestions. Pediatr Emerg Care 1999. PMID: 10389964
21. Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health Syst Pharm 2006. PMID: 16675650
22. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009. PMID: 19088155
23. International Hypoglycaemia Study Group. Glucose concentrations of less than 3.0 mmol/l (54 mg/dl) should be reported in clinical trials: a joint position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 27872948
24. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 2007. PMID: 17259518
25. Karatas F, Sahin S, Karatas HG et al. The highest (3600 IU) reported overdose of insulin glargine ever and management. Indian J Crit Care Med 2015. PMID: 26813353
26. Tsunashima H, Takada H, Shiojima H et al. High-concentration insulin glargine overdose: polyphasic patterns of blood insulin levels. Cureus 2024. PMID: 38371090
27. Tofade TS, Liles EA. Intentional overdose with insulin glargine and insulin aspart. Pharmacotherapy 2004. PMID: 15628838
28. Doğan FS, Onur OE, Altınok AD, Göneysel O. Insulin glargine overdose. J Pharmacol Pharmacother 2012. PMID: 23326108
29. Jasti J, Sherman K, Gummin D, Farkas A. Prevalence of Wernicke's encephalopathy when receiving dextrose before thiamine: a national study of veterans. Acad Emerg Med 2025. PMID: 40873301
30. Arabi H, Babiker A, Awadalla AM et al. Factitious hypoglycemia in an infant with undetectable exogenous insulin by a commercial insulin immunoassay: a diagnostic pitfall. Cureus 2023. PMID: 36733550
31. Giftinformationscentralen. Kontakt och rådgivning vid akut förgiftning. Telefonnummer och öppettider. Läst 2026-10-29.
32. Hassan Z, Wright J. Use of octreotide acetate to prevent rebound hypoglycaemia in sulfonylurea overdose. Emerg Med J 2007. PMID: 17652687
33. Gul M, Cander B, Girisgin S et al. The effectiveness of various doses of octreotide for sulfonylurea-induced hypoglycemia after overdose. Adv Ther 2006. PMID: 17276956
34. Glatstein M, Garcia-Bournissen F, Scolnik D, Koren G. Sulfonylurea intoxication at a tertiary care paediatric hospital. Can J Clin Pharmacol 2010. PMID: 20124602
35. Sanofi. Amaryl (glimepirid), produktresumé (EU-text, april 2023), avsnitt 4.4, 4.5, 4.6 och 4.9. Läst 2026-10-29.
36. Novo Nordisk. NovoNorm (repaglinid), produktresumé, avsnitt 4.5 och 5.1. Läst 2026-10-29.
37. Novartis. Sandostatin 50, 100 och 500 mikrogram/ml injektions-/infusionsvätska, lösning, produktresumé. Datum för översyn 2023-12-15.