Überdosis (Intoxikation) mit Chloroquin und Hydroxychloroquin: Beurteilung und Behandlung

Zusammenfassung

Chloroquin und Hydroxychloroquin (Plaquenil, Pimaxiro) sind 4-Aminochinoline mit geringer therapeutischer Breite. Bei einer Überdosis werden Natrium- und Kaliumkanäle im Herzen blockiert, die Kontraktilität sinkt und die Gefäße erweitern sich. Die Folgen sind QRS-Verbreiterung, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Hypotonie und schwere Hypokaliämie, oft innerhalb von 1-3 Stunden [1, 29]. Die Letalität bei schwerer akuter Vergiftung wird mit 10-30 Prozent angegeben [1]. In einer gepoolten Analyse von 302 prospektiv untersuchten französischen Patienten starben 11 Prozent [5], in einer Fünfjahresserie einer toxikologischen Intensivstation 8,4 Prozent [3].

Das Wichtigste im Management:

• Frühe Intubation und Beatmung, unabhängig vom Bewusstseinszustand, bei einer Einnahme von mindestens 4 g Chloroquinbase, einem systolischen Blutdruck von höchstens 100 mmHg oder einem QRS von mindestens 100 ms [8]. Schweremarker nach Lebin und LeSaint sind Kalium unter 3 mmol/L, QRS von mindestens 120 ms und systolischer Druck unter 80 mmHg [12]. Thiopental vermeiden [3, 8].
• Adrenalininfusion ist das Mittel der ersten Wahl bei Hypotonie (Beginn mit 0,25 µg/kg/min, Steigerung um 0,25 µg/kg/min) [1, 12].
• Hochdosiertes Diazepam gehört zum Riou-Regime (2 mg/kg intravenös über 30 Minuten laut Übersichtsarbeiten) und wird in der schwedischen Fachinformation zu Plaquenil ohne Dosisangabe erwähnt. Die Wirkung ist umstritten, und vermutlich tragen die frühe Beatmung und das Adrenalin den Nutzen [1, 2, 6, 7, 8, 29].
• Natrium bei QRS-Verbreiterung oder ventrikulärer Arrhythmie: Natriumbicarbonat 1-2 mEq/kg [1, 12]. Bei ausgeprägter Hypokaliämie werden Natriumacetat [1] oder hypertone NaCl-Lösung (3 Prozent) vorgeschlagen, wobei der einzige beschriebene klinische Fall 100 mL als Bolus erhielt, wiederholt nach QRS-Ansprechen und mit einem QRS-Ziel von höchstens 100 ms [19]. Natrium wird nach jedem Bolus kontrolliert.
• Kalium wird vorsichtig ersetzt, da die Hypokaliämie eine Verschiebung in die Zellen darstellt und eine überschießende Hyperkaliämie Kammerflimmern auslösen kann [4, 9, 10].
• Bei refraktärem Schock kann eine Lipidemulsion versucht werden, und die venoarterielle extrakorporale Membranoxygenierung (VA-ECMO) hat Patienten gerettet. Die Hämodialyse bringt keinen Nutzen [1, 11, 13, 14, 16].
• Aktivkohle so früh wie möglich bei wachem Patienten oder nach Sicherung der Atemwege. Induziertes Erbrechen ist kontraindiziert [1, 29].
• Bei jedem Vergiftungsverdacht, der über minimale Einnahmen hinausgeht, die schwedische Giftinformationszentrale (Giftinformationscentralen, GIC) kontaktieren.

Hintergrund und Epidemiologie

Die Substanzen

Chloroquin und Hydroxychloroquin gehören zu den 4-Aminochinolinen. Sie werden bei rheumatoider Arthritis und Lupus (siehe rheumatoide Arthritis und SLE), zur Malariaprophylaxe und Malariabehandlung (siehe Malaria) sowie bei weiteren immunmodulierenden Indikationen eingesetzt. Chloroquin wurde 1934 und Hydroxychloroquin 1946 synthetisiert, mit dem Ziel eines weniger toxischen Analogons. Im Tierversuch ist Hydroxychloroquin etwa 40 Prozent weniger toxisch [1]. Die Antimalariawirkung von Chloroquin hat aufgrund von Resistenz abgenommen, und Hydroxychloroquin dominiert heute die Verschreibung in der Rheumatologie. In Schweden entfielen laut einem Artikel von 2020 knapp 5 Prozent der Verschreibungen von 4-Aminochinolinen auf Chloroquin [31].

Beim Menschen ist Chloroquin pro Milligramm deutlich gefährlicher. Chloroquin führt laut einer Übersichtsarbeit bereits bei etwa einem Viertel der Serumkonzentration zu letaler Toxizität, die bei Hydroxychloroquin erforderlich ist [1], und die französische Kohortenanalyse schätzt, dass Hydroxychloroquin wahrscheinlich eine breitere Sicherheitsspanne hat, dass aber Kohorten zur Festlegung von Schwellenwerten fehlen [5]. Deshalb beruht der Großteil des Wissens über die Behandlung auf Chloroquinvergiftungen (vor allem aus Paris in den 1980er- und 1990er-Jahren), während die Angaben zu Hydroxychloroquin aus Fallberichten und kleineren Serien stammen [1, 5].

Das Phosphatsalz von Chloroquin (250 mg) entspricht 155 mg Base, und die Fachinformation zu Plaquenil gibt an, dass 200 mg Hydroxychloroquinsulfat 155 mg Base entsprechen [5, 29]. Der Unterschied zwischen Salz und Base ist eine wiederkehrende Fehlerquelle bei der Dosisbeurteilung. Die brasilianische CloroCovid-Studie mit hochdosiertem Chloroquin wurde wegen Herztoxizität und Mortalität abgebrochen, und eine mögliche Erklärung ist die Verwechslung von Salz- und Basendosen, als chinesische Empfehlungen (500 mg Salz) in 600 mg Base übersetzt wurden [5, 26].

Häufigkeit

Eine schwere akute Vergiftung ist selten. In den USA wurden 2012-2018 pro Jahr weniger als zehn Fälle schwerer Chloroquin- oder Hydroxychloroquinüberdosierung an Giftinformationszentralen gemeldet, und im vorangegangenen Jahrzehnt waren etwa 70 Fälle publiziert worden [1]. Das Muster änderte sich während der COVID-19-Pandemie: Das amerikanische Giftinformationssystem erhielt zwischen dem 1. Januar und dem 26. April 2020 283 Expositionen, eine Zunahme um 42 Prozent gegenüber demselben Zeitraum 2019 und um 93 Prozent im April [1]. Frankreich erlebte in den 1980er-Jahren nach einem Buch über Suizidmethoden eine Suizidepidemie mit Chloroquin, was die umfangreiche Dokumentation klinischer Verläufe lieferte [5]. In Simbabwe war die Letalität von Chloroquin bei Überdosierung etwa sechsmal höher als bei anderen Arzneimitteln [5].

Eine veröffentlichte schwedische Statistik zur Häufigkeit findet sich in den verwendeten Quellen nicht. Die Giftinformationszentrale (GIC) ist die richtige Anlaufstelle für das aktuelle lokale Lagebild.

Pathophysiologie

Die Toxizität ist multifaktoriell. Vier Mechanismen erklären das klinische Bild.

Natriumkanalblockade. Die Aminochinoline blockieren den schnellen Natriumstrom in Purkinje-Fasern und Myokard auf dieselbe Weise wie Klasse-I-Antiarrhythmika (chinidinartige Wirkung). Die Blockade ist frequenz- und dosisabhängig und führt zu PR-Verlängerung, QRS-Verbreiterung, Faszikel- und Schenkelblöcken und schließlich AV-Block. Die verzögerte intraventrikuläre Leitung bildet ein Substrat für Reentry, das in eine monomorphe Kammertachykardie und Kammerflimmern übergehen kann [1, 8]. Siehe QRS-Komplex und breiter QRS.

Kaliumkanalblockade. Die Hemmung des Einwärtsgleichrichters (Kir2.1) und des schnell verzögerten Gleichrichters (hERG) verlängert die Repolarisation. Das Ergebnis ist eine QT-Verlängerung, die bei niedriger Herzfrequenz am größten ist, sowie ein Risiko für Torsade de pointes [1, 5, 7]. Siehe Long-QT-Syndrom und Torsade de pointes. Da die QRS-Verbreiterung an sich das QT-Intervall verlängert, wird die Repolarisationsstörung überschätzt, wenn nur das QT gemessen wird, und das JT-Intervall (QT minus QRS) liefert ein zuverlässigeres Bild [5].

Negative Inotropie und Vasodilatation. Die Kontraktilität sinkt, und die alpha-1-adrenerge Blockade führt zu Tonusverlust der Gefäße. Hypotonie und Kreislaufkollaps tragen daher häufiger zum Tod bei als reine Arrhythmien [1, 5]. Die Quellen sind uneinig über die Rolle der Vasodilatation: Della Porta et al. betonen die alpha-1-Blockade, während Lebin und LeSaint die Ansicht vertreten, dass die Hypotonie auf einer direkten Kardiodepression und nicht auf peripherer Vasodilatation beruht [1, 7, 12]. In Tiermodellen ist die verminderte Kontraktilität das primäre Ereignis, gefolgt von Hypotonie, Bradykardie und Arrhythmien [7].

Kalium- und Insulinbeeinflussung. Eine Hypokaliämie ist bei schwerer Vergiftung nahezu obligat und beruht laut mehreren Autoren eher auf einer intrazellulären Verschiebung als auf einem totalen Kaliummangel. Die Hemmung ATP-sensitiver Kaliumkanäle in Betazellen kann wie bei Sulfonylharnstoffen eine Insulinfreisetzung mit Hypoglykämie als Folge bewirken [1, 4, 29]. Die Hypokaliämie verstärkt die Proarrhythmie, kann aber theoretisch auch schützen, indem eine relative Hemmung der Na-K-ATPase eine gewisse Inotropie bewahrt, was ein Grund für einen vorsichtigen Ersatz ist [9]. Siehe Kaliumhomöostase.

Hinzu kommen zentralnervöse Effekte (Erregung, Krampfanfälle, Koma, Atemdepression), toxische Auswirkungen auf Gehör und Sehvermögen sowie bei großen Einnahmen Hirnödem und späte Lungenbeteiligung [29]. Atemdepression und Aspiration von Erbrochenem sind wichtige nicht kardiale Todesursachen [1, 8].

Toxikokinetik

Die Absorption ist schnell. Die Symptome beginnen üblicherweise innerhalb von 1-3 Stunden [1], laut Fachinformation innerhalb von Minuten bis zu einigen Stunden, und Krampfanfälle können spät auftreten [29]. Nach oraler Einnahme verteilt sich die Substanz aus einem kleinen zentralen Kompartiment, das nur einen Bruchteil des scheinbaren Verteilungsvolumens ausmacht, was zu hohen initialen Blutspiegeln und damit zur Toxizität führt, während die Elimination sehr langsam ist [5]. Zwei praktische Konsequenzen:

• Die Blutkonzentration bei Aufnahme sagt mehr aus als die Anamnese. Die anamnestische Dosis korrelierte in der Fünfjahresserie nicht sinnvoll mit der Konzentration [3], während eine spätere prospektive Serie r = 0,70 für Vollblut und 0,48 für Plasma fand [11]. Erbrechen macht die Dosisangabe unsicher [5]. Die Vollblutkonzentration sagt die Schwere besser voraus als die Plasmakonzentration [11].
• Die Konzentration kann nach der Aufnahme weiter ansteigen. In der Kohorte erreichten 35 Prozent der Patienten mit mehreren Messungen ihren Höchstwert nach der Aufnahme [5].

Hohe Konzentrationen bestanden in einer beschriebenen Serie 8-10 Tage lang fort, obwohl sich der klinische Zustand innerhalb von zwei Tagen besserte [1]. In einem Fall mit 36 g Hydroxychloroquin sank die Konzentration in der frühen Phase mit einer scheinbaren Halbwertszeit von 11,6 Stunden, deutlich kürzer als die terminale Halbwertszeit [17]. Das spiegelt Umverteilung und nicht die totale Elimination wider.

Klinisches Bild

Zeitlicher Verlauf

Der Verlauf wird von der Konzentration bestimmt und ist rasch. Schon 1,5 g haben in Fallberichten schwere Symptome verursacht, und der Verlauf beginnt meist innerhalb von 1-3 Stunden [1]. Eine tödliche Vergiftung wurde laut Fachinformation nach 1 g bei einem dreijährigen Kind und nach 11 g bei einem Sechzehnjährigen berichtet [29]. Schwere Arrhythmien können mehrere Tage anhalten [29].

Norwegische Erfahrungen belegen dasselbe Muster. Ein sechzehnjähriger Patient, der 1,95 g Chloroquinbase eingenommen hatte, hatte zunächst eine kurze Apnoe, wurde aber erfolgreich mit Beatmung und hochdosiertem Diazepam behandelt [28].

Symptome nach Organsystem

EKG-Verlauf

Das EKG ist der wichtigste Schnelltest. Ein Fallbericht mit Serien-EKG zeigte, wie sich eine intraventrikuläre Leitungsverzögerung und QT-Verlängerung in den ersten Stunden sehr schnell entwickeln und trotz intensiver Behandlung in Bradykardie und Schock übergehen können [20]. Ein einzelnes normales EKG früh nach der Einnahme schließt daher eine Vergiftung nicht aus. Serien-EKG sind erforderlich.

Risikobeurteilung

Dosisschwellen und prognostische Marker

Alles, was zur Dosis gesagt werden kann, beruht auf Chloroquin. Die Dosis wird oft als Base angegeben, aber in der älteren Literatur werden Salz und Base vermischt, und jeder untenstehende Schwellenwert sollte anhand der von der Quelle verwendeten Einheit überprüft werden.

Die Mortalität in den Referenzmaterialien unterscheidet sich stark je nach Auswahl und Versorgung. Riou et al. 1988 verglichen elf Patienten, die frühe Beatmung, Diazepam und Adrenalin erhielten, mit elf historischen Kontrollen und sahen 10 von 11 Überlebende gegenüber 1 von 11 (P = 0,0003) bei Einnahme über 5 g [2]. Clemessy et al. berichteten eine Mortalität von 8,4 Prozent unter 167 Patienten, von denen 87 Prozent mindestens einen Teil des Regimes erhielten, und 9,3 Prozent bei massiven Einnahmen [3]. Mégarbane et al. berichteten 7 Tote von 44 (16 Prozent) in einer prospektiven Serie, in der 34 Prozent einen Herzstillstand erlitten hatten [11]. Die gepoolte Analyse von 302 prospektiv untersuchten Patienten ergab 11 Prozent [5].

Hydroxychloroquin

Für Hydroxychloroquin gibt es bei Erwachsenen keine festgelegte toxische Dosis, und das Management richtet sich nach der beobachteten Toxizität [1]. Die Quellen geben meist nicht an, ob sich die Dosis in den Fallberichten auf Salz oder Base bezieht (200 mg Hydroxychloroquinsulfat entsprechen 155 mg Base [29]), sodass die folgenden Zahlen nicht direkt mit den Basendosen für Chloroquin vergleichbar sind. Veröffentlichte Fälle mit schwerer Toxizität umfassen Einnahmen von 4 g (QRS 134 ms, QTc 710 ms, Kalium 2,0 mmol/L) bis 36 g (QRS 146 ms, QTc 563 ms, Kalium 5,3, das innerhalb einer Stunde auf 2,1 mmol/L fiel, vier Episoden ventrikulärer Tachyarrhythmie) [9, 17, 18]. Ein 37-jähriger Mann, der etwa 16 g eingenommen hatte und eine Serumkonzentration von 4.270 ng/mL aufwies, überlebte nach Adrenalin, hypertoner NaCl-Lösung, hochdosiertem Diazepam, Bicarbonat und Kaliumersatz [19]. Nach 36 g betrug die Spitzenkonzentration 28.000 ng/mL bei einem therapeutischen Bereich von 500-2.000 ng/mL [17]. Eine Konzentrationsmessung ist akut selten verfügbar. Kinder werden unter Besondere Situationen behandelt.

Diagnostik

Erstmaßnahmen

Das Management folgt cABCDE und akute Vergiftung, initiale Versorgung mit sofortigem Monitoring. Ein Venenzugang, möglichst zwei, und EKG-Überwachung sollen vorhanden sein, bevor der Patient verlegt wird.

Untersuchungen

Differenzialdiagnosen

Die Effekte ähneln denen anderer Arzneimittel mit Natriumkanalblockade, zum Beispiel Klasse-I-Antiarrhythmika und trizyklischen Antidepressiva [1, 23]. Differenzialdiagnostisch kommen Arzneimittel mit Natrium- oder Kaliumkanalblockade oder ähnlichem Schockbild in Frage:

• Antidepressiva und Neuroleptika: neuere Antidepressiva, Phenothiazinderivate, Quetiapin.
• Antiepileptika und Analgetika: Carbamazepin, Dextropropoxyphen.
• Herzmedikamente: Betablocker, Kalziumantagonisten und Digoxin. Digoxin verursacht Hyperkaliämie, Chloroquin Hypokaliämie, was die Unterscheidung erleichtert.
• Hypoglykämie auslösende Vergiftungen: Sulfonylharnstoffe und Insulin, bei denen derselbe Mechanismus (Insulinfreisetzung) sowohl Hypoglykämie als auch Hypokaliämie hervorrufen kann.
• Lithium, das Krampfanfälle und EKG-Veränderungen verursachen kann.

Anamnese, Tablettenpackungen und Angaben zur maximal möglichen Einnahme sind entscheidend. Ein Patient, der 4-Aminochinoline therapeutisch einnimmt und Schenkelblock, AV-Block oder biventrikuläre Hypertrophie aufweist, sollte auch auf chronische Toxizität beurteilt werden, wobei das Arzneimittel abgesetzt wird [29].

Behandlung

Evidenzlage und Prinzipien

Es gibt keine randomisierten Studien, die Behandlungsstrategien bei schwerer Chloroquin- oder Hydroxychloroquinvergiftung vergleichen [1]. Die Grundlage bilden Riou et al. 1988 (nicht randomisiert, historische Kontrollen, elf Patienten pro Gruppe), die französische Fünfjahresserie (Beobachtungsstudie), Tierversuche, Fallberichte und Expertenkonsens [1, 2, 3, 7]. Das Riou-Regime ergab ein hohes Überleben, aber es ist unklar, welche der Komponenten den Nutzen trägt.

Zentrale Prinzipien:

1. Atemwege und Beatmung frühzeitig sichern.
2. Den Kreislauf mit Adrenalin unterstützen (Inotropie und Vasokonstriktion).
3. Der Natriumkanalblockade mit Natrium entgegenwirken.
4. Kalium behutsam handhaben.
5. Arzneimittel vermeiden, die QRS oder QT verlängern.
6. Bei refraktärem Schock auf Lipidemulsion und ECMO eskalieren.
7. Keine Dialyse einsetzen.

Dekontamination

Aktivkohle wird so früh wie möglich gegeben, wenn der Patient wach ist und nicht erbricht, andernfalls erst nach Sicherung der Atemwege. Die Bindung ist nahezu vollständig (95-99 Prozent), wenn die Kohle innerhalb von fünf Minuten nach der Einnahme gegeben wird, und der Nutzen nimmt mit der Zeit sowie bei Übelkeit und Erbrechen ab [1]. Die Fachinformation zu Plaquenil gibt Kohle sofort an, möglichst als Allererstes, mit einer zweiten Dosis nach einer eventuellen Magenentleerung [29]. Die Fachinformation zu Pimaxiro gibt Kohle in mindestens der fünffachen Menge der Überdosis an, möglichst innerhalb von 30 Minuten [30]. Emetika sind wegen des Risikos von Krampfanfällen, Bewusstseinsminderung und Aspiration kontraindiziert [1].

Die Magenspülung wird laut den Übersichtsarbeiten aufgrund des Aspirationsrisikos weniger angewendet, kann aber bei lebensbedrohlicher Einnahme innerhalb einer Stunde in Frage kommen [1, 29]. Da das Aspirationsrisiko groß ist, sollte eine Spülung in diesem Fall erst nach Sicherung der Atemwege erfolgen, was eine Interpretation und keine quellenbelegte Empfehlung ist. Das deckt sich in der Praxis mit der frühen Intubation.

Atemwege und Beatmung

Mégarbane und Schicchi betonen, dass frühe Intubation und maschinelle Beatmung der Grundpfeiler sind und vor Komplikationen erfolgen sollen, wenn möglich präklinisch. Die Intubation ist indiziert, wenn mindestens einer von drei Faktoren vorliegt: Einnahme von mindestens 4 g, systolischer Druck von höchstens 100 mmHg oder QRS von mindestens 100 ms. Die Indikation richtet sich also nicht nach der Glasgow Coma Scale oder Atembeschwerden, was sich von den meisten Psychopharmakavergiftungen unterscheidet [8]. Der Grund ist, dass Erbrechen, Krampfanfälle, plötzliche Apnoe und Aspiration leicht zu einer Hypoxie führen, die ihrerseits die Kardiotoxizität verstärkt und einen Herzstillstand auslöst [8]. Siehe endotracheale Intubation und maschinelle Beatmung.

Medikamentenwahl bei der Intubation:

• Thiopental vermeiden. In Clemessy et al. trat bei 7 von 25 Patienten mit präklinischem Herzstillstand der Herzstillstand unmittelbar nach der Thiopentalinjektion auf, und die Autoren raten von Barbituraten ab [3]. Eine Übersichtsarbeit wiederholt diesen Rat [1].
• Eine Alternative zu Succinylcholin erwägen wegen des theoretischen Risikos einer raschen Hyperkaliämie bei Kaliumverschiebungen [1]. Dies ist ein Expertenrat und nicht durch Studien belegt.
• Bei einem Patienten mit negativer Inotropie und Vasodilatation ist eine Hypotonie bei der Einleitung ein großes Risiko. Die Adrenalininfusion vor der Einleitung vorbereiten und Einleitungsmedikamente mit minimaler kardiovaskulärer Wirkung verwenden. Das ist eine Interpretation und keine quellenbelegte Empfehlung.

Kreislauf

Flüssigkeit. Kristalloide werden bei Hypotonie gegeben, aber Flüssigkeit allein reicht bei schwerer Vergiftung selten aus [1]. Die Fachinformation weist auf das Risiko eines Hirnödems bei reichlicher Flüssigkeitszufuhr hin [29].

Adrenalin. Adrenalin ist das Mittel der ersten Wahl, da es sowohl Inotropie als auch Vasokonstriktion bewirkt und der kombinierten beta-1- und alpha-1-Blockade entgegenwirkt. Die Anfangsdosis beträgt 0,25 µg/kg/min und wird um 0,25 µg/kg/min gesteigert, bis der Blutdruck ausreichend ist (mittlerer arterieller Druck 65 mmHg als Beispiel) [1, 12]. Siehe Adrenalin, Inotropika und Vasopressoren und mittlerer arterieller Druck. Für einen Patienten von 70 kg entspricht die Anfangsdosis etwa 1 mg/Stunde. Eine Infusion über 3 mg/Stunde gilt als Situation, in der ECMO erwogen werden sollte [1]. In der Serie von Mégarbane lag der Median der höchsten Rate bei 2,8 mg/Stunde (Interquartilsabstand 0,8-5,0) [11].

Adrenalin hat Nachteile. Es kann die Hypokaliämie durch beta-2-Stimulation verschlimmern, es kann die frequenzabhängige Natriumkanalblockade bei Tachykardie verstärken, und es kann übermäßige Vasokonstriktion, ventrikuläre Arrhythmie, Laktaterhöhung und myokardiales Stunning verursachen [7, 8]. Mégarbane und Schicchi schlagen daher Noradrenalin plus Dobutamin als attraktive Alternative vor, die jedoch am Krankenbett nicht im Vergleich zu Adrenalin evaluiert ist. Sie sind außerdem der Ansicht, dass die Hämodynamik auf der Intensivstation sorgfältig gemessen werden sollte und nicht nur der Blutdruck [8]. Hughes schlägt vor, ein stärker beta-1-selektives Inotropikum wie Dobutamin zu erproben [7]. Noradrenalin und Phenylephrin können bei persistierender Hypotonie ergänzt werden, können aber bei Myokarddepression das Herzzeitvolumen verschlechtern [1]. Siehe Noradrenalin.

Die Fachinformation gibt bei Blutdruckabfall und Herzinsuffizienz Flüssigkeit, Dopamin oder alternativ Noradrenalin, Adrenalin oder Dobutamin an, und bei therapieresistentem Kreislaufversagen können Glukagon oder Amrinon versucht werden [29]. Amrinon (Inamrinon) ist kein gängig verfügbares Präparat, und die Verfügbarkeit in Schweden sollte geprüft werden. Siehe Glukagon.

Hochdosiertes Diazepam

Riou et al. 1988 gaben Diazepam als Teil des Regimes. Übersichtsarbeiten geben 2 mg/kg intravenös über 30 Minuten an, gefolgt von 1-2 mg/kg/Tag über 2-4 Tage bei schwerer Vergiftung [1]. Die Fachinformation zu Plaquenil erwähnt hochdosiertes Diazepam als Infusion, gibt aber keine Dosis an [29]. Die Fachinformation befürwortet hochdosiertes Diazepam, Adrenalininfusion und Respiratorbehandlung für Erwachsene, die mehr als 4 g Chloroquinbase eingenommen haben und entweder früh eintreffen oder herztoxische Symptome haben [29]. Siehe Diazepam.

Die Evidenz für eine antidotale Wirkung ist jedoch schwach:

Die Gesamtbewertung lautet, dass im Riou-Regime vermutlich die frühe Beatmung und das Adrenalin den Nutzen tragen, während für Diazepam keine Verbesserung des Outcomes gezeigt wurde. Eine Synergie mit Adrenalin (möglicherweise über Hemmung der Phosphodiesterase 4, ein Mechanismus, der in früheren experimentellen Arbeiten beschrieben wurde und den Hughes diskutiert [7]) und eine antikonvulsive Wirkung können vorhanden sein, aber Diazepam plus Adrenalin führte im Tierversuch zu niedrigerem Kalium [7]. Ein vernünftiges Vorgehen ist, hochdosiertes Diazepam nur intubierten Patienten mit schwerer Vergiftung zu geben, entsprechend der Fachinformation. Mégarbane und Schicchi raten bei spontan atmenden Patienten wegen mangelnder Wirkung und Aspirationsrisiko von hochdosiertem Diazepam ab [9]. Bei Krampfanfällen wird laut Fachinformation Diazepam 5-10 (-20) mg intravenös gegeben (Kinder 0,1-0,2 mg/kg) [29]. Ein anderes Benzodiazepin, zum Beispiel Midazolam, kann bei Krampfanfällen Diazepam ersetzen, wenn Diazepam nicht verfügbar ist [1].

Natrium und Alkalisierung

Eine Natriumbelastung wirkt der Natriumkanalblockade entgegen. Bei QRS-Verbreiterung oder ventrikulärer Arrhythmie empfehlen Übersichtsarbeiten Natriumbicarbonat 1-2 mEq/kg als Bolus, bei Bedarf wiederholt und gefolgt von einer Infusion [1, 12], alternativ Natriumacetat 1 mEq/kg über 15-20 Minuten [1]. Ein genauer QRS-Grenzwert für den Behandlungsbeginn wird in den Übersichtsarbeiten nicht angegeben. Die Fachinformation befürwortet eine rasche Natriumzufuhr mit dem Ziel eines alkalischen Blut-pH, wobei Bicarbonat vorgeschlagen wird, sowie die Korrektur der Azidose [29]. Siehe Natriumbicarbonat. Die Evidenz für Natriumbicarbonat bei toxininduzierter Natriumkanalblockade stammt hauptsächlich von trizyklischen Antidepressiva [23], und für Chloroquin und Hydroxychloroquin gibt es nur Fallberichte [1, 19].

Natriumbicarbonat kann die Hypokaliämie verschlimmern, und Della Porta et al. befürworten daher Natriumacetat oder hypertone NaCl-Lösung bei ausgeprägter Hypokaliämie [1]. Die einzige klinische Beschreibung hypertoner NaCl-Lösung (3 Prozent) bei Hydroxychloroquinvergiftung ist Mahan et al., wo ein 37-jähriger Mann 30 Minuten nach der Aufnahme, bevor das Kaliumergebnis vorlag, 100 mL als Bolus erhielt (etwa 51 mEq Natrium, weniger als 1 mEq/kg), danach in den folgenden 24 Stunden bei verbreitertem QRS oder verlängertem QTc zwei weitere Boli zu je 100 mL, mit einem QRS-Ziel von höchstens 100 ms [19]. Dieses Regime ist dasjenige, das eine Dosis am besten belegen kann. Della Porta et al. geben stattdessen 2-4 mEq/kg an [1], was für einen Patienten von 70 kg 140-280 mEq ergibt, also ein Vielfaches des Falls von Mahan (eigene Umrechnung mit 513 mEq Natrium pro Liter). Der Ursprung der Dosis in der Übersichtsarbeit ist eine Sekundärreferenz und sie wurde nicht in einer Primärquelle bestätigt, daher sollte sie nicht als Ausgangspunkt verwendet werden. Natrium wird nach jedem Bolus kontrolliert, und bei steigenden Werten wird die Zufuhr nach lokaler Routine beendet (ein vernünftiger Stopp ist Natrium über 150-155 mmol/L, Einschätzung und keine quellenbelegte Empfehlung). Bei Unsicherheit über die Dosis die Giftinformationszentrale kontaktieren. Mahan et al. wählten hypertone NaCl-Lösung statt Bicarbonat, um die Hypokaliämie und damit das Arrhythmierisiko nicht zu verschlimmern, und empfehlen eine frühe Intubation, da sowohl die Vergiftung als auch hochdosiertes Diazepam sedieren [19]. Das ist eine vernünftige, aber unerprobte Überlegung. Natrium, pH und Kalium sollten bei wiederholten Boli kontrolliert werden.

Kalium

Das Kaliummanagement ist der umstrittenste Punkt, da die Hypokaliämie zugleich ein Zeichen des Schweregrads, ein proarrhythmischer Faktor und möglicherweise teilweise protektiv ist.

• Die Hypokaliämie ist im Wesentlichen eine Verteilungsstörung. Wenn die Giftwirkung abklingt, kehrt Kalium in den Extrazellulärraum zurück, und ein übermäßiger Ersatz führt zur Hyperkaliämie [4, 9].
• Mégarbane et al. beschrieben eine 19-jährige Frau, die 6 g Hydroxychloroquin eingenommen hatte und bei Aufnahme Kalium 1,5 mmol/L aufwies. Nach der Korrektur erlitt sie 36 Stunden später mit Kalium 5,8 mmol/L Kammerflimmern [10].
• In Chais Fall mit 4 g Hydroxychloroquin wurden 120 mEq Kalium über eine Magensonde und 40 mEq intravenös gegeben, und die Autoren des Kommentars weisen in genau diesem Fall auf eine Hyperkaliämie hin, als das Kalium aus den Zellen zurückkehrte [9, 18].

Keine Quelle gibt einen optimalen Zielwert an. Die Spanne in der Literatur reicht von einer Behandlung nur bei Kalium unter 2 mmol/L bis zum Anstreben von über 4 mmol/L, und Experten derselben französischen Gruppe, die das Phänomen beschrieben hat, befürworten Vorsicht [4, 9, 12]. Die Interpretation hier lautet, dass symptomatische oder lebensbedrohliche Hypokaliämie behandelt, langsam ersetzt und häufig gemessen werden sollte (es gibt kein quellenbelegtes Kontrollintervall, aber engmaschige Kontrollen, zum Beispiel stündlich unter laufender Adrenalininfusion und Natriumzufuhr, sind vernünftig), und dass der Ersatz beendet wird, wenn der Kaliumwert von selbst zu steigen beginnt. Infusionsgeschwindigkeit und Anforderung eines zentralen Zugangs folgen der Monographie zu Kaliumchlorid, mit kontinuierlicher EKG-Überwachung während des laufenden Ersatzes. Siehe Kaliumchlorid, Hypokaliämie und Hyperkaliämie.

Arrhythmien und QT-Verlängerung

• Torsade de pointes: Magnesiumsulfat 2 g intravenös über 10 Minuten [1]. Die Fachinformation gibt Magnesiumsulfat, Isoprenalininfusion und gegebenenfalls Schrittmacher an [29]. Die Rolle von Magnesium als Prophylaxe bei QT über 500 ms ist unklar [1]. Siehe Magnesiumsulfat und Isoprenalin.
• Bradyarrhythmie und AV-Block: Pacing oder Isoprenalin laut Fachinformation [29]. Siehe Bradykardie.
• Kammertachykardie und Kammerflimmern: Kardioversion und Defibrillation nach den üblichen Prinzipien. Im Fall mit 36 g erforderten vier Episoden eine Kardioversion, und eine Lidocaininfusion wurde gegeben [17]. Siehe Kammertachykardie.
• Vermeiden von Antiarrhythmika der Klassen IA, IC und III, die die Leitungsverzögerung verschlimmern können [1], und damit auch von Amiodaron bei Kardiotoxizität dieser Art. Lidocain gehört zur Klasse Ib und wird von den Empfehlungen nicht erfasst. Sein Nutzen bei dieser Vergiftung ist nicht systematisch untersucht.
• Antiemetika: Ondansetron und Phenothiazinderivate wegen der QT-Verlängerung vermeiden. Meclozin und Metoclopramid werden als möglicherweise sicherere Alternativen erwähnt [1], aber auch Metoclopramid wurde mit QT-Verlängerung in Verbindung gebracht und sollte unter EKG-Überwachung gegeben werden (anhand der Fachinformation zu Metoclopramid prüfen). Siehe Ondansetron und Metoclopramid. Die Risikobeurteilung QT-verlängernder Arzneimittel erfolgt mit dem Tisdale-Risikoscore.

Hypoglykämie

Mit Glukose intravenös behandeln, unter Beachtung von Kalium und QT. Bei refraktärer Hypoglykämie (Glukose unter 2,8 mmol/L, angegeben als 50 mg/dL) kann Octreotid 50 µg subkutan alle sechs Stunden auf dieselbe Weise wie bei Sulfonylharnstoffvergiftung eingesetzt werden [1]. Siehe Sulfonylharnstoffe und Insulin. Hydroxychloroquin in therapeutischer Dosis hat für sich genommen schwere Hypoglykämien verursacht [29, 31].

Krampfanfälle

Krampfanfälle können spät auftreten und sind manchmal schwer behandelbar [7, 29]. Diazepam 5-10 (-20) mg intravenös ist laut Fachinformation die Erstwahl [29]. Im Übrigen der gängigen Behandlung des Status epilepticus und akuter Krampfanfälle folgen. Zu beachten ist, dass Hydroxychloroquin die Krampfschwelle senken und die Wirkung von Antiepileptika verschlechtern kann [29].

Lipidemulsion

Chloroquin und Hydroxychloroquin sind lipophil, was der Hintergrund dafür ist, dass eine Lipidemulsion versucht wurde. Eine Übersichtsarbeit von Fallberichten identifizierte 18 Patienten, die bei schwerer Hydroxychloroquinüberdosis eine Lipidemulsion erhalten hatten, von denen 15 bis zur Entlassung überlebten. Die Behandlung wurde stets zusammen mit anderen Maßnahmen gegeben, und ein Publikationsbias ist wahrscheinlich, sodass die Wirkung nicht beurteilt werden kann [14]. Das in Übersichtsarbeiten wiedergegebene Dosierungsmodell ist 20-prozentige Lipidemulsion in drei Schritten: ein Bolus von 1,5 mL/kg (etwa 100 mL bei Erwachsenen) über 2-3 Minuten, danach 200 mL über 10-15 Minuten, und bei deutlicher Wirkung eine langsame Infusion mit etwa 0,25 mL/kg/Minute, bis die Toxizität abgeklungen ist [1]. Eine längerdauernde Infusion hat Berichten zufolge ECMO-Kreisläufe gestört, während eine kürzere Anwendung (unter 24 Stunden) und die gleichzeitige Anwendung beider Methoden ohne Probleme beschrieben wurden [1]. Siehe Lipidemulsion. Die Lipidemulsion sollte als Rettungsbehandlung in Erwartung der ECMO und nicht als Ersatz dafür betrachtet werden.

Extrakorporaler Kreislauf (VA-ECMO)

Mehrere Fallberichte beschreiben eine rasche hämodynamische und EKG-mäßige Normalisierung nach peripherem extrakorporalem Kreislauf bei kardiogenem Schock oder Kammerflimmern, unter anderem nach 12 g Hydroxychloroquin und nach 9,5 g Chloroquin [1, 16]. Bei Mégarbane et al. erhielten 16 Prozent extrakorporale Unterstützung [11]. ECMO kann bei refraktärem Schock trotz gesteigerter Adrenalindosis (über 3 mg/Stunde) oder bei persistierendem Organversagen erwogen werden [1]. Die Überlegung ist, dass die Unterstützung Zeit verschafft, während sich die Substanz umverteilt, und es wurde vorgeschlagen, dass ECMO zu im Zeitverlauf verbesserten Ergebnissen beigetragen hat [5]. In der französischen Kohorte starb ein Patient mit homozygoter Sichelzellkrankheit trotz verbesserter Herzfunktion unter ECMO an einem hämorrhagischen akuten Atemnotsyndrom (ARDS), was zeigt, dass Komorbidität den Ausgang beeinflusst [5]. Es ist vernünftig, bereits bei schwerer Vergiftung ein ECMO-Zentrum zu kontaktieren, bevor ein refraktärer Schock eingetreten ist (Einschätzung, keine quellenbelegte Empfehlung). Siehe kardiogener Schock.

Eliminationsverstärkung

Die EXTRIP-Gruppe klassifiziert Chloroquin, Hydroxychloroquin und Chinin als nicht dialysierbar und rät bei schwerer Chloroquin- oder Chininvergiftung nachdrücklich (sehr niedrige Evidenzqualität) von extrakorporalen Eliminationsverfahren ab. Für Hydroxychloroquin fehlt eine ausreichende Grundlage für eine formale Empfehlung, aber die Substanz wurde ebenfalls als nicht dialysierbar eingestuft [13]. Ursache sind das große Verteilungsvolumen und die hohe Gewebebindung [1, 13]. Niereninsuffizienz verlängert den Vergiftungsverlauf [1].

Herzstillstand

Die Fachinformation gibt an, dass eine Reanimation über mehrere Stunden gerechtfertigt sein kann [29]. Clemessy et al. berichteten 25 präklinische Herzstillstände unter 167 Patienten bei 8,4 Prozent Gesamtmortalität, was nach eigener Berechnung aus der Mortalität etwa 14 Todesfällen unter den 167 Patienten entspricht [3]. Die Standardbehandlung gemäß Herzstillstand bei Intoxikation und erweiterter Reanimation mit Natriumbicarbonat, Adrenalin, Kaliumüberwachung und frühzeitigem ECMO-Kontakt (extrakorporale Reanimation) kombinieren, wo verfügbar.

Dosen im Überblick

Die obigen Dosen beruhen auf Übersichtsarbeiten und Fachinformation und nicht auf Dosis-Wirkungs-Studien. Nieren- und Leberanpassung sind bei akuter Überdosis nicht untersucht, aber Niereninsuffizienz verlängert die Exposition [1].

Algorithmus

flowchart TD
A["Verdacht auf Einnahme von Chloroquin<br>oder Hydroxychloroquin"] --> B["ABCDE, zwei Venenzugänge<br>EKG-Monitoring<br>Glukose, Kalium, Blutgas<br>Giftinformations-<br>zentrale anrufen"]
B --> C["Intubationskriterium?<br>Einnahme mindestens 4 g Base<br>oder systolischer Druck<br>höchstens 100 mmHg<br>oder QRS mindestens 100 ms"]
C -->|Nein| D["Wach und symptomfrei<br>Frühzeitig Aktivkohle<br>Engmaschige EKG-Kontrolle sowie<br>Kalium und Glukose"]
C -->|Ja| E["Frühe Intubation<br>und Beatmung<br>Thiopental vermeiden<br>Aktivkohle nach<br>Sicherung der Atemwege"]
D -->|Symptome oder EKG-Veränderung| E
D -->|Weiterhin symptomfrei| P["Beobachtung mit Monitor<br>und Serien-EKG über mehrere<br>Stunden, Kalium, Glukose<br>Giftinformations-<br>zentrale vor<br>Entlassung anrufen"]
E --> F["Hypotonie?"]
F -->|Ja| G["Adrenalininfusion ab<br>0,25 µg/kg/min<br>Alternative: Noradrenalin<br>plus Dobutamin"]
F -->|Nein| H["QRS-Verbreiterung<br>oder ventrikuläre Arrhythmie?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbicarbonat<br>1-2 mEq/kg oder bei<br>ausgeprägter Hypokaliämie<br>hypertone NaCl-Lösung 3 Prozent<br>100 mL als Bolus<br>Natrium kontrollieren"]
H -->|Nein| J["Hypokaliämie oder<br>QT-Verlängerung?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Vorsichtiger<br>Kaliumersatz<br>Magnesium 2 g bei<br>Torsade de pointes<br>Isoprenalin oder Pacing"]
J -->|Nein| L["Weiteres Monitoring<br>auf der Intensivstation"]
K --> L
L --> M["Refraktärer Schock oder<br>Adrenalin über<br>3 mg/Stunde?"]
M -->|Ja| N["Lipidemulsion<br>Kontakt zum ECMO-Zentrum<br>VA-ECMO"]
M -->|Nein| O["Deeskalieren, wenn EKG,<br>Blutdruck und Kalium<br>stabil sind"]

Abbildung: Management der Chloroquin- und Hydroxychloroquinvergiftung. Die Dosisgrenze von 4 g Base ist von Chloroquin abgeleitet. Für Hydroxychloroquin fehlt eine festgelegte Grenze, und eine Einnahme von 4 g oder mehr sollte entsprechend gehandhabt werden (Einschätzung), da eine schwere Toxizität ab 4 g beschrieben wurde [18]. Hydroxychloroquin: 100 mL hypertone NaCl-Lösung ist die Dosis im beschriebenen Fall [19]. Kalium unter 3 mmol/L ist ein Schweremarker [12], aber laut Mégarbane und Schicchi kein Intubationskriterium [8]. Die Maßnahmen erfolgen parallel, und die Giftinformationszentrale wird frühzeitig kontaktiert. Hochdosiertes Diazepam kann bei intubierten Patienten laut Fachinformation ergänzt werden, die Wirkung ist jedoch nicht belegt. Die Dosen in den Kästchen folgen Übersichtsarbeiten [1, 12] und Fachinformation [29].

Überwachung, Beobachtung und Nachsorge

Eine Intensivbehandlung ist bei anhaltender Hypotonie, QRS über 120 ms, ventrikulärer Arrhythmie, Krampfanfällen, Koma oder anhaltender Hypoglykämie indiziert [1]. Schwere Arrhythmien können mehrere Tage anhalten, und hohe Konzentrationen bestanden in einer beschriebenen Serie 8-10 Tage lang fort, daher sollte das Monitoring fortgesetzt werden, bis sich EKG, Kalium und Hämodynamik über einen klaren Zeitraum normalisiert haben [1, 29].

Die Quellen geben keine festgelegte Beobachtungszeit für symptomfreie Erwachsene nach einer potenziell toxischen Einnahme an. Die Symptome beginnen innerhalb von Minuten bis zu einigen Stunden [29], meist innerhalb von 1-3 Stunden [1], die Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt für Hydroxychloroquin 3-4 Stunden [29], Krampfanfälle können spät auftreten [29], und die Konzentration stieg nach der Aufnahme bei jedem dritten Patienten mit wiederholten Messungen [5]. Für Kinder mit einer Einnahme von über 10 mg/kg Chloroquinbase oder unbekannter Menge wird eine Triage ins Krankenhaus zur 4-6-stündigen Beobachtung vorgeschlagen [22]. Auf dieser Grundlage ist eine Beobachtung mit Monitoring und wiederholten EKG-, Kalium- und Glukosekontrollen über mehrere Stunden nach der Einnahme vernünftig, in Absprache mit der Giftinformationszentrale (Einschätzung, keine quellenbelegte Empfehlung). Die Entlassung setzt ein normales EKG (QRS unter 100 ms, normales QTc), normales Kalium und normale Glukose sowie klinische Stabilität voraus. Ein Patient mit Einnahme unbekannter Menge oder über 4 g wird nicht ohne Kontakt zur Giftinformationszentrale entlassen. Die praktische Beobachtungszeit sollte an Dosis, EKG und Kaliumwerte angepasst werden.

Nach der Akutphase:

• EKG, Kalium und Glukose kontrollieren, bis alles stabil ist. Eine persistierende QT-Verlängerung nachverfolgen.
• Visuelle und auditive Symptome beurteilen. Die Hörstörung klingt in der Regel innerhalb von 48-72 Stunden ab, Sehstörungen können länger dauern [1].
• Patienten, die absichtlich eine Überdosis eingenommen haben, sollen vor der Entlassung psychiatrisch beurteilt werden.
• Die Indikation für eine Fortsetzung der 4-Aminochinolin-Behandlung bei rheumatologischen Patienten und die Aufbewahrung zu Hause (Packungsgröße, kindersichere Aufbewahrung) überdenken.

Besondere Situationen

Kinder

Kleine Kinder sind besonders empfindlich. Die Fachinformation gibt an, dass 1 g bei einem dreijährigen Kind zu einer tödlichen Vergiftung geführt hat und dass Kinder unter sechs Jahren oder unter 35 kg wegen des Risikos einer versehentlichen Überdosierung nicht mit Plaquenil behandelt werden sollten, da die Tablette keine Bruchkerbe hat [29]. Eine Übersichtsarbeit schlägt vor, dass bei Einnahme von über 10 mg/kg Chloroquinbase oder unbekannter Menge eine Triage ins Krankenhaus zur 4-6-stündigen Beobachtung erfolgt und dass Hydroxychloroquin trotz spärlicher Daten ebenso behandelt wird [22]. Pejčić stellte neun Kinder und Jugendliche (2,5-16 Jahre, mediane Dosis 12 g) mit bestätigter Hydroxychloroquinexposition zusammen: alle hatten ein vermindertes Bewusstsein, 89 Prozent eine Kardiotoxizität, 78 Prozent eine Hypotonie und 56 Prozent eine Hypokaliämie, und drei von neun starben [21]. Die Dosierung von Diazepam bei Krampfanfällen beträgt laut Fachinformation 0,1-0,2 mg/kg [29].

Therapeutische Anwendung und Wechselwirkungen

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung ist das Risiko einer QT-Verlängerung an Risikofaktoren gekoppelt: Herzerkrankung, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Bradykardie unter 50 pro Minute, frühere ventrikuläre Arrhythmie und gleichzeitige QT-verlängernde Arzneimittel wie Makrolide, Fluorchinolone, Antipsychotika und Antiarrhythmika der Klassen IA und III [29]. Halofantrin darf nicht mit Hydroxychloroquin kombiniert werden [29]. Bei diesen Patienten ist das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie größer [29]. Siehe Arzneimittelinteraktionen.

Schwangerschaft und höheres Alter

Systematische Daten zur akuten Überdosis bei Schwangeren oder älteren Menschen fehlen in der verfügbaren Literatur, und es können daher keine fetus- oder altersspezifischen Empfehlungen quellenbelegt werden. Die Fachinformation zu Plaquenil gibt an, dass Hydroxychloroquin in der Schwangerschaft vermieden werden soll, wenn der Nutzen das Risiko nicht überwiegt [29]. Fetale Risiken bei massiver akuter Überdosis sind nicht untersucht. Die Mutter wird nach denselben Prinzipien wie oben behandelt, mit geburtshilflicher Beurteilung und fetaler Überwachung, und Bicarbonat und Adrenalin sind wegen der Schwangerschaft nicht kontraindiziert (Einschätzung, keine quellenbelegte Empfehlung). Die Giftinformationszentrale und einen Geburtshelfer kontaktieren. Die Anwendung von Hydroxychloroquin in therapeutischer Dosis während der Schwangerschaft wird in der Monographie Hydroxychloroquin beschrieben.

Nieren- und Leberfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann laut Fachinformation die Exposition gegenüber Hydroxychloroquin um bis zu 46 Prozent erhöhen, und die Halbwertszeit verlängert sich [1, 29]. Da Dialyse die Substanz nicht entfernt, ändert sich das Behandlungsprinzip nicht, aber eine längere Beobachtungszeit ist vernünftig. Siehe akute Nierenschädigung.

Hydroxychloroquin und Chloroquin bei COVID-19

Im Frühjahr 2020 wurden Hydroxychloroquin und Chloroquin auf Grundlage von In-vitro-Daten als Behandlung und Prophylaxe gegen COVID-19 vorgeschlagen. Mehrere Aspekte sind für die Toxikologie relevant.

• Randomisierte Studien zeigten keinen Nutzen und einen gewissen Schaden. RECOVERY (1.561 Patienten unter Hydroxychloroquin gegenüber 3.155 unter üblicher Versorgung) fand eine 28-Tage-Mortalität von 27,0 gegenüber 25,0 Prozent (Ratenverhältnis 1,09, 95-%-Konfidenzintervall 0,97-1,23) und mehr Patienten, die eine invasive Beatmung benötigten oder starben, unter den von Beginn an nicht beatmeten (30,7 gegenüber 26,9 Prozent, Risikoverhältnis 1,14) [24]. Eine Metaanalyse von 26 randomisierten Studien mit 10.012 Patienten ergab OR 1,11 (95-%-Konfidenzintervall 1,02-1,20) für Tod unter Hydroxychloroquin [25].
• Hochdosiertes Chloroquin wurde abgebrochen. CloroCovid-19 wurde nach 81 Patienten wegen Herztoxizität und höherer Mortalität in der Hochdosisgruppe gestoppt: 2 von 41 erhielten vor dem Tod eine Kammertachykardie, und 7 von 37 in der Hochdosisgruppe gegenüber 4 von 36 in der Niedrigdosisgruppe hatten ein QTc nach Fridericia (QTcF) über 500 ms. Die Dosis (600 mg Base zweimal täglich über zehn Tage) entsprach 19 wiederholten Malaria-Initialdosen [5, 26].
• QT-Verlängerung war häufig, Torsade de pointes selten. In einer retrospektiven Serie von 251 Patienten mit Hydroxychloroquin plus Azithromycin hatten 23 Prozent ein QTc über 500 ms, und ein Patient hatte eine vermutete Torsade de pointes [27]. Die französische Analyse stellt dagegen fest, dass Torsade de pointes bei therapeutischen Dosen selten ist und das Risiko in erster Linie Personen mit verlängertem QT, Elektrolytstörung, gleichzeitigen QT-Arzneimitteln und struktureller Herzerkrankung betrifft [5].
• Unterschied zwischen den Dosen. Therapeutische Dosen und COVID-Dosen verursachen selten das klinische Bild der Überdosis, bei dem Konzentrationen über etwa 10 µmol/L im Vollblut erforderlich sind. Modellierungen sagten voraus, dass flache Regime wie in RECOVERY und SOLIDARITY nur bei Erwachsenen unter 55 kg mehr als einen Todesfall pro tausend verursachen [5].
• Die Überdosierungen nahmen zu. Bei amerikanischen Giftinformationszentralen gemeldete Expositionen nahmen Anfang 2020 um 42 Prozent zu [1], und ein Großteil der klinischen Grundlage zur Hydroxychloroquinüberdosis stammt aus Fallberichten und Übersichtsarbeiten, die während der Pandemie publiziert wurden [15, 18, 19].
• Schwedische Haltung. Die Europäische Arzneimittel-Agentur und die schwedische Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) empfahlen im Frühjahr 2020 eine Behandlung gegen COVID-19 ausschließlich im Rahmen klinischer Prüfungen [31]. Die amerikanische FDA erteilte dagegen im Frühjahr 2020 eine Notfallzulassung für Chloroquin und Hydroxychloroquin [1]. Das aktuelle Management von COVID-19 findet sich unter COVID-19.

Für den Notfallmediziner bedeutet dies, dass eine Einnahme von Hydroxychloroquin oder Chloroquin bei unerklärter QRS-Verbreiterung, Hypokaliämie, Krampfanfällen oder Schock erwogen werden sollte, auch bei Patienten ohne bekannte rheumatologische Erkrankung.

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

Schwedische Verfügbarkeit und Kontakte

Plaquenil 200 mg gibt es laut der am 28.04.2025 überarbeiteten Fachinformation als Filmtabletten mit 100 Tabletten pro Packung. Jede Tablette enthält 155 mg Hydroxychloroquinbase, sodass eine Packung 15,5 g Base entspricht, eine Menge, die in die Spanne der publizierten schweren Fälle (4-36 g) fällt [17, 18, 29]. Pimaxiro (Medical Valley Invest) ist ein zweites schwedisches Hydroxychloroquinprodukt [30]. Chloroquin wird in Schweden in geringem Umfang verschrieben (knapp 5 Prozent der 4-Aminochinoline laut [31]), und der aktuelle Zulassungs- und Lizenzstatus ist bei der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) zu prüfen. Das Phosphatsalz Chloroquinphosphat 250 mg entspricht etwa 155 mg Base [5]. Verfügbarkeit und Erstattung ändern sich oft, und der aktuelle Status ist bei Läkemedelsverket und in FASS zu prüfen.

Die schwedische Giftinformationszentrale (Giftinformationscentralen, GIC) ist für das Gesundheitswesen rund um die Uhr unter 010-456 67 19 erreichbar. Die Allgemeinheit ruft 010-456 67 00 an (rund um die Uhr bei akuten Fragen) oder 112 bei lebensbedrohlichen Zuständen. Die GIC bei jedem Vergiftungsverdacht, der über minimale Einnahmen hinausgeht, frühzeitig kontaktieren, da Konzentrationsmessung, Beobachtungszeit und eventueller ECMO-Kontakt besprochen werden müssen. Übergeordnete Prinzipien finden sich unter toxikologische Prinzipien und Management der Überdosierung, Intoxikation: Leitfaden zu Antidoten und Antidote und ihre Wirkmechanismen. Arzneimittelmonographie: Hydroxychloroquin.

Quellen

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2. Riou B, Barriot P, Rimailho A, Baud FJ. Treatment of severe chloroquine poisoning. New England Journal of Medicine 1988. PMID: 3336379
3. Clemessy JL, Taboulet P, Hoffman JR et al. Treatment of acute chloroquine poisoning: a 5-year experience. Critical Care Medicine 1996. PMID: 8674334
4. Clemessy JL, Favier C, Borron SW et al. Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995. PMID: 7564673
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