Primäre Osteoporose: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Die primäre Osteoporose ist eine altersassoziierte systemische Skeletterkrankung, bei der eine verminderte Knochenmasse und eine verschlechterte Knochenqualität das Risiko für Fragilitätsfrakturen erhöhen. Das Management soll sich am künftigen Frakturrisiko orientieren, nicht allein an der Knochendichte. Eine vorausgegangene Fragilitätsfraktur, insbesondere eine kürzlich aufgetretene Wirbelkörper- oder Hüftfraktur, wiegt schwer und rechtfertigt eine zügige Abklärung und in der Regel eine medikamentöse Therapie. Das Frakturrisiko wird anhand klinischer Risikofaktoren, des schwedischen FRAX-Modells und bei Bedarf einer Knochendichtemessung mittels DXA (Dual-Energy-X-Ray-Absorptiometrie) abgeschätzt. Eine Osteoporose kann bei einem T-Score von höchstens minus 2,5 an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte oder Schenkelhals diagnostiziert werden, viele Fragilitätsfrakturen treten jedoch bei Personen mit höherem T-Score auf [1].

Die Abklärung soll unerkannte Wirbelkörperfrakturen aufdecken, das Sturzrisiko bewerten und eine sekundäre Osteoporose oder eine Osteomalazie ausschließen. Die Basislaboruntersuchungen umfassen in der Regel Blutbild, Calcium, Albumin, Kreatinin mit eGFR, alkalische Phosphatase, Leberwerte, TSH und 25-Hydroxyvitamin D. Weitere Untersuchungen richten sich nach Anamnese und Befunden.

Alendronat ist für die meisten Patienten mit hohem Frakturrisiko Mittel der ersten Wahl. Zoledronsäure ist eine wirksame Alternative bei gastrointestinaler Kontraindikation, Schwierigkeiten bei der Einhaltung der Einnahmevorschriften oder geringer Adhärenz. Denosumab kann eingesetzt werden, wenn ein Bisphosphonat ungeeignet ist, die Behandlung darf jedoch nicht verzögert oder ohne geplante antiresorptive Folgetherapie beendet werden. Bei sehr hohem Frakturrisiko, beispielsweise nach kürzlich aufgetretener Wirbelkörperfraktur, bei multiplen Wirbelkörperfrakturen oder sehr niedriger Knochendichte, sollte ein Spezialist beurteilen, ob eine initiale osteoanabole Therapie mit Romosozumab oder Teriparatid angezeigt ist. Auf eine osteoanabole Therapie muss eine antiresorptive Therapie folgen [2].

Alle Patienten benötigen eine ausreichende Zufuhr von Calcium, Vitamin D und Protein, regelmäßige belastende körperliche Aktivität sowie eine individuelle Sturzprävention. Therapieeffekt und Adhärenz werden nach einigen Monaten klinisch und mit einer erneuten DXA in der Regel nach 2 bis 3 Jahren beurteilt. Eine Bisphosphonattherapie wird nach 5 Jahren oraler bzw. 3 Jahren intravenöser Behandlung überprüft. Bei Denosumab gibt es keine Therapiepause.

Abgrenzung

Der Artikel betrifft hauptsächlich postmenopausale Frauen und Männer ab 50 Jahren mit primärer, das heißt postmenopausaler oder altersassoziierter, Osteoporose. Prämenopausale Osteoporose, Osteoporose bei jüngeren Männern, schwangerschaftsassoziierte Osteoporose, glukokortikoidinduzierte Osteoporose, krebsassoziierter Knochenverlust und fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung erfordern eine teilweise abweichende Diagnostik und sollten in der Regel gemeinsam mit einem Spezialisten betreut werden.

Hintergrund und Epidemiologie

Osteoporose ist definiert als systemische Skeletterkrankung mit niedriger Knochenmasse und verschlechterter Mikroarchitektur, die zu verminderter Knochenfestigkeit und erhöhtem Frakturrisiko führt. Die klinische Konsequenz ist die Fragilitätsfraktur, meist an Wirbelkörper, Hüfte, distalem Radius, proximalem Humerus oder Becken.

Eine Fragilitätsfraktur entsteht nach einem Trauma, das normalerweise keine Fraktur verursachen würde, typischerweise ein Sturz aus dem Stand oder aus geringerer Höhe. Die Grenze zwischen Niedrig- und Hochrasanztrauma ist jedoch nicht absolut. Auch eine Fraktur nach einem stärkeren Trauma kann bei einer älteren Person auf eine verminderte Knochenfestigkeit hinweisen und sollte eine klinische Risikobeurteilung nach sich ziehen.

In westlichen Populationen erleidet schätzungsweise etwa jede zweite Frau und jeder fünfte Mann im Laufe des Lebens mindestens eine Fragilitätsfraktur. Die Prävalenz der DXA-definierten Osteoporose bei Personen ab 50 Jahren wird auf etwa 20 Prozent bei Frauen und 7 Prozent bei Männern geschätzt, variiert jedoch mit Alter und Population [1]. Die Osteoporose des Mannes ist unterdiagnostiziert und unterbehandelt. Diagnostik und Risikobewertung sollen grundsätzlich wie bei Frauen erfolgen, einschließlich der Verwendung der weiblichen Referenzdatenbank für den T-Score am Schenkelhals [3].

Eine vorausgegangene Fraktur verdoppelt ungefähr das Risiko für eine erneute Fraktur. Das Risiko ist unmittelbar nach einer Fraktur besonders hoch. Mehr als ein Drittel der Folgefrakturen innerhalb eines Zehnjahreszeitraums kann bereits im ersten Jahr auftreten [1]. Eine kürzlich aufgetretene Wirbelkörper- oder Hüftfraktur ist daher als Situation mit hohem oder sehr hohem und zeitkritischem Frakturrisiko anzusehen.

Wirbelkörperfrakturen verlaufen häufig asymptomatisch oder werden fehldiagnostiziert. Sie können chronische Schmerzen, Körpergrößenverlust, Kyphose, eingeschränkte Lungenfunktion und verminderte körperliche Leistungsfähigkeit verursachen. Die Hüftfraktur ist mit erheblichem Funktionsverlust und hoher Mortalität verbunden. Ein Teil der Übersterblichkeit ist auf die Fraktur selbst zurückzuführen, während Komorbidität und Gebrechlichkeit ebenfalls beitragen.

Pathophysiologie

Die Knochenfestigkeit wird sowohl von der Knochenmasse als auch von der Knochenqualität bestimmt. Das Knochengewebe wird kontinuierlich durch osteoklastenvermittelte Resorption und osteoblastenvermittelte Formation umgebaut. Bei Östrogenmangel steigt der Knochenumsatz, und die Resorption übersteigt die Formation. Der initiale postmenopausale Verlust ist im trabekulären Knochen am ausgeprägtesten, während das weitere Altern zum Verlust sowohl von trabekulärem als auch von kortikalem Knochen führt.

Bei älteren Menschen tragen verminderte körperliche Belastung, geringere Calcium- und Proteinzufuhr, Vitamin-D-Mangel, sekundärer Hyperparathyreoidismus, Hypogonadismus, geringe Muskelmasse und erhöhte Sturzneigung bei. Die altersbedingte Verschlechterung der Knochenmikroarchitektur bedeutet, dass zwei Personen mit gleicher Knochendichte ein unterschiedliches Frakturrisiko haben können.

Die medikamentöse Therapie wirkt hauptsächlich auf zwei Wegen:

• Antiresorptive Arzneimittel, beispielsweise Bisphosphonate und Denosumab, hemmen die Aktivität der Osteoklasten.
• Osteoanabole Arzneimittel, beispielsweise Teriparatid und Romosozumab, stimulieren die Knochenformation. Romosozumab vermindert zusätzlich die Knochenresorption.

Der Wirkmechanismus bestimmt die Therapiesequenz. Der Effekt einer osteoanabolen Therapie lässt nach dem Absetzen nach und muss durch eine nachfolgende antiresorptive Therapie erhalten werden. Denosumab hat eine rasch reversible Wirkung, im Gegensatz zu Bisphosphonaten, die im Skelett gespeichert werden. Deshalb kann ein abruptes Absetzen von Denosumab zu einem stark erhöhten Knochenumsatz und zu multiplen Wirbelkörperfrakturen führen.

Klinisches Bild

Die Osteoporose selbst ist bis zur Fraktur in der Regel asymptomatisch. Ein Verdacht sollte geweckt werden durch:

• Fragilitätsfraktur nach dem 50. Lebensjahr
• akute oder neu aufgetretene Rückenschmerzen ohne adäquates Trauma
• Körpergrößenverlust, insbesondere um mindestens 4 cm im Vergleich zur Körpergröße im jungen Erwachsenenalter
• zunehmende thorakale Kyphose
• niedriges Körpergewicht oder ungewollter Gewichtsverlust
• wiederholte Stürze
• radiologisch nachgewiesene Wirbelkörperkompression oder ausgeprägte Osteopenie
• Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, die das Skelett oder das Sturzrisiko beeinflussen
• Erkrankungen, die eine sekundäre Osteoporose verursachen können.

Eine akute Wirbelkörperfraktur verursacht häufig lokalisierte Rückenschmerzen, die sich bei Belastung, im Stehen und bei Lagewechsel verstärken. Die Schmerzen können gürtelförmig um den Rumpf ausstrahlen, führen aber in der Regel nicht zu neurologischen Ausfällen. Fieber, nächtliche Schmerzen, neurologische Symptome, eine bekannte Malignomerkrankung oder unverhältnismäßig starke und anhaltende Schmerzen sprechen für eine andere oder komplizierende Diagnose.

Abklärung und Diagnostik

Anamnese

Die Anamnese soll sowohl das Skelettrisiko als auch das Sturzrisiko erfassen:

• frühere Frakturen, Lokalisation, Traumaenergie und Zeitpunkt
• aktuelle oder frühere Rückenschmerzen und Körpergrößenverlust
• Hüftfraktur eines Elternteils
• Menopausenalter, Amenorrhö und Hypogonadismus
• Rauchen und Alkoholkonsum
• Calcium-, Vitamin-D- und Proteinzufuhr
• körperliche Aktivität und Immobilisation
• Anzahl der Stürze im letzten Jahr und Umstände der Stürze
• gastrointestinale Erkrankung, Malabsorption oder bariatrische Chirurgie
• Nieren-, Leber-, Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- oder entzündliche Erkrankung
• hämatologische Erkrankung oder Malignom
• Arzneimittel, insbesondere Glukokortikoide, Aromatasehemmer, Androgendeprivationstherapie, Levothyroxin in Suppressionsdosis, Antiepileptika und sedierende Arzneimittel
• frühere Osteoporosetherapie, Behandlungsdauer, Adhärenz und Nebenwirkungen.

Klinischer Befund

Zu dokumentieren sind:

• Körpergröße, Gewicht und BMI
• Vergleich mit früher dokumentierter Körpergröße
• thorakale Kyphose und Abstand zwischen Rippenbogen und Beckenkamm
• Gleichgewicht, Ganggeschwindigkeit, Aufstehfähigkeit und Muskelkraft
• Zeichen einer endokrinen Erkrankung, Mangelernährung oder eines Hypogonadismus
• Zahnstatus vor potenter antiresorptiver Therapie
• neurologischer Status bei Rückenschmerzen oder Verdacht auf Wirbelkörperfraktur.

Frakturrisiko mit FRAX

FRAX berechnet das Zehnjahresrisiko für eine Hüftfraktur und für eine osteoporotische Hauptfraktur, das heißt eine klinische Wirbelkörper-, Hüft-, Unterarm- oder Humerusfraktur. Das schwedische FRAX-Modell ist zu verwenden. Die Berechnung kann mit oder ohne Knochendichte am Schenkelhals erfolgen.

FRAX berücksichtigt Alter, Geschlecht, BMI, vorausgegangene Fraktur, Hüftfraktur eines Elternteils, Rauchen, Glukokortikoidtherapie, rheumatoide Arthritis, bestimmte Ursachen einer sekundären Osteoporose und einen Alkoholkonsum von mindestens drei Einheiten täglich.

Das Instrument hat wichtige Einschränkungen. Es berücksichtigt nicht vollständig:

• Anzahl und Schweregrad früherer Frakturen oder wie kürzlich sie aufgetreten sind
• wiederholte Stürze
• Glukokortikoiddosis
• Diabetes mellitus Typ 2
• Diskrepanz zwischen der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Hüfte
• sehr eingeschränkte körperliche Funktion
• bereits erfolgte Osteoporosetherapie.

FRAX ist daher klinisch zu interpretieren und nicht als automatische Behandlungsregel zu verwenden. Risikoinstrumente haben eine mäßige Diskriminationsfähigkeit und funktionieren für die Hüftfraktur generell besser als für sämtliche osteoporotischen Hauptfrakturen [4]. Schwedische Behandlungsschwellen und Arzneimittelerstattungen können von internationalen Leitlinien abweichen und sind anhand der aktuellen regionalen und nationalen Praxis in Schweden zu überprüfen.

DXA

Die DXA von Lendenwirbelsäule und Hüfte ist die Standardmethode zur Messung der Knochendichte. Das Ergebnis wird angegeben als:

• T-Score, Anzahl der Standardabweichungen vom Mittelwert junger Erwachsener.
• Z-Score, Anzahl der Standardabweichungen vom Mittelwert für gleiches Alter und Geschlecht.

Der T-Score wird bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab 50 Jahren verwendet. Der Z-Score wird vor allem bei jüngeren Personen verwendet.

Die Diagnose kann anhand des niedrigsten verlässlichen T-Scores an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte oder Schenkelhals gestellt werden. Eine Messung am distalen Radiusdrittel kann herangezogen werden, wenn Hüfte und Lendenwirbelsäule nicht gemessen oder interpretiert werden können, beispielsweise bei ausgeprägten degenerativen Veränderungen, Prothesen oder starker Deformität.

Bei älteren Menschen können Spondylose, Skoliose, Aortenverkalkung und Wirbelkörperkompression die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule artifiziell erhöhen. Daher sind die DXA-Bilder und nicht nur der numerische Befund zu beurteilen. Eine unerwartet hohe Knochendichte an der Lendenwirbelsäule schließt eine Osteoporose nicht aus.

Eine DXA ist besonders indiziert bei:

• Fragilitätsfraktur, wenn das Ergebnis die Wahl oder Verlaufskontrolle der Therapie beeinflussen kann
• klinischen Risikofaktoren und FRAX nahe der Behandlungsschwelle
• Verdacht auf Osteoporose ohne vorausgegangene Fraktur
• Bedarf an einem Ausgangswert vor einer Langzeittherapie
• Verlaufskontrolle, wenn die Veränderung voraussichtlich Entscheidungen beeinflusst.

Eine Hüftfraktur oder klinische Wirbelkörperfraktur bei einer älteren Person kann eine Therapie auch dann rechtfertigen, wenn eine DXA nicht unmittelbar verfügbar ist.

Beurteilung von Wirbelkörperfrakturen

Eine laterale Wirbelsäulenaufnahme mittels DXA (VFA, vertebral fracture assessment) oder ein konventionelles Röntgenbild sollte erwogen werden bei:

• Körpergrößenverlust von mindestens 4 cm
• thorakaler Kyphose
• akuten Rückenschmerzen bei einer Person mit Osteoporoserisiko
• T-Score höchstens minus 2,5
• langfristiger Glukokortikoidtherapie
• vorausgegangener Fragilitätsfraktur oder anderem sehr hohem Frakturrisiko [1,2].

Eine MRT ist indiziert bei neurologischen Symptomen, Verdacht auf Malignom oder Infektion und wenn es klinisch wichtig ist, eine frische von einer alten Wirbelkörperfraktur zu unterscheiden.

Labordiagnostik

Ziel ist der Ausschluss von Osteomalazie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose, Nierenerkrankung, Malabsorption, Myelom und anderen sekundären Ursachen.

Die Knochenumbaumarker P1NP (N-terminales Propeptid des Typ-I-Prokollagens) und CTX (C-terminales Telopeptid des Typ-I-Kollagens) können selektiv zur frühen Beurteilung von Adhärenz und biologischem Therapieansprechen eingesetzt werden, ersetzen jedoch weder die DXA noch die klinische Risikobeurteilung. Die Probenentnahme muss standardisiert werden, insbesondere für CTX, das morgens nüchtern abgenommen werden sollte [5].

Risikoklassifikation

Die Grenze zwischen hohem und sehr hohem Risiko ist klinisch. Die Zeit seit der letzten Fraktur und die Frakturart sind oft wichtiger als ein isolierter T-Score.

Praktischer Behandlungsalgorithmus

flowchart TD
A["Person ab 50 Jahren<br>mit Fragilitätsfraktur<br>oder Risikofaktoren"] --> B["Anamnese, Befund,<br>Sturzrisiko und schwedisches FRAX"]
B --> C["Frühere Hüft- oder Wirbelkörperfraktur<br>oder sehr hohes Risiko"]
C -->|"Ja"| D["Basislabor und DXA,<br>sofern dies die Therapie nicht verzögert"]
D --> E["Therapie zügig beginnen<br>und fachärztliche Beurteilung erwägen"]
C -->|"Nein"| F["FRAX nahe oder über<br>relevanter Behandlungsschwelle"]
F -->|"Ja"| G["DXA von Hüfte und Lendenwirbelsäule<br>sowie Basislabor"]
F -->|"Nein"| H["Lebensstil und Sturzprävention,<br>erneute Beurteilung bei verändertem Risiko"]
G --> I["Osteoporose oder<br>insgesamt hohes Risiko"]
I -->|"Ja"| J["Therapie nach Risiko,<br>Nierenfunktion und Präferenzen wählen"]
I -->|"Nein"| H
J --> K["Kontrolle von Adhärenz,<br>Nebenwirkungen und Sturzrisiko"]
K --> L["Erneute DXA in der Regel<br>nach 2 bis 3 Jahren"]

Differenzialdiagnosen und sekundäre Ursachen

Die primäre Osteoporose ist insofern eine Ausschlussdiagnose, als nach klinisch relevanten sekundären Ursachen gesucht worden sein muss. Folgende Erkrankungen sind besonders wichtig:

Abweichende Laborwerte, ein Z-Score von höchstens minus 2,0 bei jüngeren Patienten, eine unverhältnismäßig schwere Osteoporose, eine Fraktur trotz adäquater Therapie oder eine ungewöhnliche Frakturlokalisation sollten zu einer weiterführenden Abklärung führen.

Therapie

Therapieziele

Ziel ist es, neue Frakturen zu verhindern, Funktion und Selbstständigkeit zu erhalten sowie Schmerzen und Funktionsverlust zu verringern. Die Entscheidung soll absolutes Frakturrisiko, erwartete Behandlungsdauer, Komorbidität, Nierenfunktion, Sturzrisiko, Lebenserwartung, Applikationsform und Präferenzen des Patienten gegeneinander abwägen.

Körperliche Aktivität und Sturzprävention

Empfohlen wird ein individuell angepasstes Training, das Folgendes kombiniert:

• gewichtstragende Aktivität
• progressives Krafttraining
• Gleichgewichts- und Funktionstraining
• Training der Rückenstrecker und Haltungsschulung
• sichere Alltagsaktivität.

Training verbessert die Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Hüfte bei postmenopausalen Frauen, auch wenn die Veränderung geringer ist als unter Arzneimitteln [6]. Bei älteren Menschen senken Trainingsprogramme die Sturzrate um etwa 23 Prozent. Programme mit Gleichgewichts- und Funktionstraining, vorzugsweise kombiniert mit Krafttraining, sind am besten belegt [7].

Bei Wirbelkörperfrakturen sollten starkes Vorbeugen des Rumpfes unter Belastung sowie rasche kombinierte Flexions- und Rotationsbewegungen vermieden werden. Bei ausgeprägter Kyphose, Schmerzen, Gebrechlichkeit oder wiederholten Stürzen sollte ein Physiotherapeut das Programm gestalten.

Die Sturzabklärung soll Medikationsüberprüfung, Orthostasetest, Sehvermögen, Füße und Schuhwerk, Gehhilfen, häusliches Umfeld, Alkohol und Kognition umfassen. Internationale Leitlinien stimmen hinsichtlich Risikostratifizierung, Gang- und Gleichgewichtstests, Medikationsüberprüfung, Training und multifaktorieller Maßnahmen überein [8].

Calcium, Vitamin D und Ernährung

Angestrebt wird eine Gesamtcalciumzufuhr von 800 bis 1 200 mg täglich, vorrangig über die Nahrung. Calciumsupplemente werden nur in der Menge gegeben, die zum Erreichen des Ziels erforderlich ist. Eine große Einzeldosis kann gastrointestinale Beschwerden verursachen und sollte bei Bedarf aufgeteilt werden.

Vitamin D sollte bei nachgewiesenem Mangel, geringer Sonnenexposition, Malabsorption, Heimunterbringung oder anderem eindeutigem Mangelrisiko gegeben werden. Vor Denosumab, Zoledronsäure oder osteoanaboler Therapie müssen eine Hypokalzämie und ein ausgeprägter Vitamin-D-Mangel korrigiert werden. Eine routinemäßige Calcium- oder Vitamin-D-Supplementierung bei allen gesunden, selbstständig lebenden älteren Menschen hat keine Senkung der Frakturrate gezeigt [9]. Dies ist nicht so zu verstehen, dass ein Mangel unbehandelt bleiben kann oder dass eine ausreichende Zufuhr während einer Osteoporosetherapie bedeutungslos ist.

Eine adäquate Energie- und Proteinzufuhr ist sicherzustellen. Mangelernährung und geringe Muskelmasse erhöhen sowohl das Sturz- als auch das Frakturrisiko. Ein Rauchstopp wird empfohlen. Ein hoher Alkoholkonsum sollte reduziert werden.

Medikamentöse Therapie

Bisphosphonate sind die Therapie der ersten Wahl für die meisten postmenopausalen Frauen und Männer mit primärer Osteoporose [10]. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 69 randomisierten Studien ergab, dass mehrere Arzneimittelklassen Wirbelkörperfrakturen reduzieren und dass osteoanabole Therapien eine stärkere Reduktion klinischer und vertebraler Frakturen bewirken als orale Bisphosphonate, die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war bei mehreren indirekten Vergleichen jedoch mäßig oder niedrig [11].

Exakte Grenzwerte für die Nierenfunktion und die schwedischen Erstattungsbedingungen sind anhand der aktuellen Fachinformation zu überprüfen.

Alendronat und Risedronat

Orale Bisphosphonate sind geeignet, wenn der Patient die Einnahmevorschriften einhalten kann und keine relevante Ösophaguserkrankung oder Malabsorption vorliegt. Gastrointestinale Nebenwirkungen, eine komplexe Medikationsliste und kognitive Beeinträchtigung schränken die Anwendbarkeit ein.

Fragen Sie ausdrücklich nach, wie die Tablette eingenommen wird. Ein ausbleibendes Therapieansprechen beruht häufig auf geringer Adhärenz. Die Zeit bis zum klinischen Nutzen von Bisphosphonaten ist bei gebrechlichen Patienten relevant. Eine Metaanalyse schätzte, dass eine Behandlung über etwa 12 Monate erforderlich ist, um pro 100 behandelte postmenopausale Frauen mit Osteoporose eine nichtvertebrale Fraktur zu verhindern [12].

Zoledronsäure

Zoledronsäure ist besonders nützlich bei schlechter Adhärenz, Schluckstörungen oder gastrointestinaler Kontraindikation. In der HORIZON-Studie reduzierte jährlich verabreichte Zoledronsäure über drei Jahre radiologische Wirbelkörperfrakturen um 70 Prozent und Hüftfrakturen um 41 Prozent im Vergleich zu Placebo [13].

Eine grippeähnliche Akute-Phase-Reaktion mit Fieber, Myalgie und Arthralgie tritt am häufigsten nach der ersten Infusion auf und nimmt bei späteren Gaben ab. Der Patient ist zu informieren, und Paracetamol ist zu erwägen. Der Patient soll gut hydriert sein. Nierenfunktion, Calcium und Vitamin D vor der Infusion kontrollieren.

Behandlungsdauer mit Bisphosphonaten

Nach 5 Jahren oraler oder 3 Jahren intravenöser Behandlung ist die Therapie zu überprüfen. Die Behandlung ist fortzusetzen oder auf eine andere Therapie umzustellen, wenn der Patient weiterhin ein hohes Risiko hat, beispielsweise bei:

• neuer Fraktur unter der Behandlung
• früherer Hüft- oder Wirbelkörperfraktur
• persistierend niedriger Knochendichte an der Hüfte, insbesondere T-Score höchstens minus 2,5
• hohem Alter und erheblichem Sturzrisiko
• mehreren zusammenwirkenden Risikofaktoren.

Bei niedrigem bis mäßigem Restrisiko kann eine Therapiepause erwogen werden. Eine übliche Pause beträgt 2 bis 3 Jahre, mit früherer Neubewertung nach Risedronat als nach Zoledronsäure. Hochrisikopatienten können bis zu 10 Jahre orale oder 6 Jahre intravenöse Bisphosphonattherapie benötigen. Die Evidenz zur Langzeittherapie betrifft vor allem den Erhalt der Knochendichte und die Reduktion von Wirbelkörperfrakturen [14].

Denosumab

Denosumab ist wirksam gegen Wirbelkörper-, Hüft- und andere nichtvertebrale Frakturen. In der FREEDOM-Studie sank das relative Risiko für radiologische Wirbelkörperfrakturen um 68 Prozent, für Hüftfrakturen um 40 Prozent und für nichtvertebrale Frakturen um 20 Prozent über drei Jahre [15].

Denosumab kann bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden, da das Arzneimittel nicht renal eliminiert wird, das Hypokalzämierisiko steigt jedoch bei niedriger eGFR. Bei fortgeschrittener Nierenerkrankung sind eine fachärztliche Beurteilung und die Abklärung einer renalen Mineral- und Knochenstörung erforderlich.

Die nächste Injektion ist nach sechs Monaten zu verabreichen. Verzögerungen sind zu vermeiden und sollten routinemäßig sieben Monate nicht überschreiten. Denosumab darf nicht ohne Plan beendet werden. Nach dem Absetzen steigt der Knochenumsatz rasch an, die Knochendichte geht verloren, und das Risiko für multiple Wirbelkörperfrakturen nimmt zu [16]. Daher ist zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Denosumab-Dosis fällig gewesen wäre, ein potentes Bisphosphonat zu geben, häufig Zoledronsäure 5 mg intravenös oder Alendronat 70 mg wöchentlich. Nach langer Denosumab-Therapie kann eine einzelne Zoledronsäure-Gabe unzureichend sein. Dann sind die Knochendichte und, sofern verfügbar, CTX zu verfolgen.

Romosozumab

Romosozumab kommt für postmenopausale Frauen mit sehr hohem Frakturrisiko in Betracht, insbesondere bei kürzlich aufgetretener oder multipler Wirbelkörperfraktur. In der ARCH-Studie führten 12 Monate Romosozumab gefolgt von Alendronat im Vergleich zu Alendronat allein zu einem um 48 Prozent niedrigeren Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen, einem um 27 Prozent niedrigeren Risiko für klinische Frakturen und einem um 38 Prozent niedrigeren Risiko für Hüftfrakturen [17].

Im Vergleich zu Alendronat wurde eine numerische Zunahme schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet. Die kardiovaskuläre Sicherheit ist nicht abschließend geklärt [18]. Gemäß der europäischen Fachinformation sind ein früherer Myokardinfarkt oder Schlaganfall eine Kontraindikation. Übrige kardiovaskuläre Risikofaktoren sind gegen das unmittelbare Frakturrisiko abzuwägen.

Nach 12 Dosen muss sich unmittelbar ein potentes antiresorptives Arzneimittel anschließen. Der größte Anstieg der Knochendichte zeigt sich, wenn Romosozumab vor und nicht nach einer langen antiresorptiven Therapie gegeben wird [19].

Teriparatid

Teriparatid wird bei sehr hohem Frakturrisiko, multiplen Wirbelkörperfrakturen oder fortgesetzten Frakturen trotz adäquater antiresorptiver Therapie erwogen. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und vorübergehende Hyperkalzämie.

Nach Abschluss der Behandlung ist ein Bisphosphonat oder Denosumab zu geben, um die erreichte Knochenmasse zu erhalten. Ein direkter Wechsel von Denosumab auf Teriparatid kann zu vorübergehendem Knochenverlust an der Hüfte führen und sollte ohne fachärztlichen Plan vermieden werden.

Abaloparatid ist ein weiterer PTH-Rezeptor-Agonist. Gefolgt von Alendronat hat es in Studien eine anhaltende Reduktion von Wirbelkörper- und anderen Frakturen bewirkt [20]. Verfügbarkeit, zugelassene Indikation und Erstattung unterscheiden sich zwischen den Ländern, und die Behandlung hat in der schwedischen Routinepraxis nicht dieselbe etablierte Rolle wie Teriparatid.

Raloxifen und menopausale Hormontherapie

Raloxifen kann bei einer jüngeren postmenopausalen Frau mit überwiegend vertebralem Frakturrisiko und niedrigem Risiko für venöse Thromboembolien erwogen werden. Die Wirkung auf Hüftfrakturen ist nicht ausreichend belegt. Raloxifen erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien und kann Hitzewallungen verstärken. Systematische Vergleiche sprechen dafür, dass Bisphosphonate im Allgemeinen ein besseres Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Kosten bieten [21].

Eine menopausale Hormontherapie kann Knochenverlust und Frakturen vorbeugen, sollte bei älteren Frauen jedoch nicht allein als Osteoporosetherapie begonnen werden. Sie kann in zeitlicher Nähe zur Menopause bei Frauen mit klimakterischen Beschwerden relevant sein, nach individueller Beurteilung des Mammakarzinom-, Thrombose- und kardiovaskulären Risikos.

Seltene Nebenwirkungen potenter antiresorptiver Therapie

Kieferosteonekrose und atypische Femurfraktur sind bei Osteoporosedosierungen selten. Für Hochrisikopatienten ist der absolute Nutzen hinsichtlich der Frakturvermeidung deutlich größer als diese Risiken.

Vor Therapiebeginn ist eine Zahnanamnese zu erheben, und bestehende Infektionen oder ein umfangreicher zahnärztlicher Behandlungsbedarf sind zu sanieren, sofern dies ohne unangemessene Verzögerung möglich ist. Die routinemäßige Zahnpflege und eine gute Mundhygiene sind fortzusetzen. Denosumab sollte vor zahnärztlichen Eingriffen nicht routinemäßig verschoben werden, da eine Verzögerung ein Risiko für Wirbelkörperfrakturen mit sich bringt.

Bei der Verlaufskontrolle ist nach neu aufgetretenen anhaltenden Oberschenkel- oder Leistenschmerzen zu fragen. Bei Verdacht auf eine atypische Femurfraktur wird eine Röntgenaufnahme des gesamten Femurs angefertigt, häufig auch der Gegenseite. Das Risiko steigt mit langer Behandlungsdauer, ist in absoluten Zahlen jedoch gering. Unter Bisphosphonattherapie wurde die Inzidenz auf ungefähr 3 bis 50 Fälle pro 100 000 Personenjahre geschätzt, mit höherem Risiko nach mehrjähriger Behandlung [14].

Verlaufskontrolle und Prognose

Frühe Verlaufskontrolle

Der Patient ist nach etwa 3 bis 6 Monaten bei oraler Therapie und im Zusammenhang mit der nächsten Injektion oder Infusion bei parenteraler Therapie zu kontaktieren. Zu beurteilen sind:

• ob das Arzneimittel abgeholt und korrekt eingenommen wurde
• gastrointestinale oder andere Nebenwirkungen
• Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr
• neue Stürze oder Frakturen
• körperliche Aktivität und sturzpräventive Maßnahmen
• Zahnprobleme, Oberschenkelschmerzen oder andere Warnsymptome.

Für Denosumab sollte ein System mit aktiver Einbestellung und Erinnerung bestehen.

DXA und Therapieansprechen

Eine erneute DXA erfolgt in der Regel nach 2 bis 3 Jahren, möglichst am selben Gerät. Kürzere Intervalle können bei osteoanaboler Therapie, sehr hohem Risiko oder Verdacht auf raschen Knochenverlust gerechtfertigt sein. Die Veränderung ist mit der kleinsten signifikanten Änderung der jeweiligen Messeinheit zu vergleichen. Kleine numerische Unterschiede können innerhalb des Messfehlers liegen.

Ein adäquates Ansprechen bedeutet in der Regel:

• keine neue Fragilitätsfraktur
• stabile oder zunehmende Knochendichte
• ausreichende Adhärenz
• erwartete Veränderung der Knochenumbaumarker, sofern diese verwendet werden.

Eine einzelne Fraktur unter Therapie bedeutet nicht automatisch ein Therapieversagen, da keine Behandlung jedes Risiko eliminiert. Zu überprüfen sind jedoch Adhärenz, Dosierung, neue sekundäre Ursachen, Sturzrisiko und ob die Therapie der Risikostufe des Patienten entspricht. Multiple Frakturen oder ein eindeutiger Knochendichteverlust trotz korrekter Therapie rechtfertigen eine fachärztliche Beurteilung.

Wann die Therapie überprüft werden soll

• Orales Bisphosphonat: nach etwa 5 Jahren.
• Zoledronsäure: nach etwa 3 Jahren.
• Denosumab: regelmäßig, jedoch ohne Therapiepause und stets mit Absetzplan.
• Teriparatid: nach Abschluss der maximalen Behandlungsdauer, danach antiresorptive Therapie.
• Romosozumab: nach 12 Monaten, danach unmittelbar antiresorptive Therapie.
• Neue Fraktur: sofortige Überprüfung unabhängig vom geplanten Kontrollintervall.

Prognose

Die Prognose wird vor allem durch Frakturart, Alter, Gebrechlichkeit und das Risiko neuer Frakturen bestimmt. Eine Wirbelkörperfraktur erhöht das Risiko für weitere Wirbelkörper- und andere Fragilitätsfrakturen. Nach einer Hüftfraktur erreichen viele Patienten ihr früheres Funktionsniveau nicht wieder.

Eine medikamentöse Therapie senkt das Frakturrisiko, eliminiert es aber nicht. Bisphosphonate senken in randomisierten Studien Wirbelkörperfrakturen um etwa 40 bis 70 Prozent, Hüftfrakturen um etwa 20 bis 50 Prozent und andere Frakturen um etwa 15 bis 40 Prozent, abhängig von Arzneimittel und Patientengruppe [14]. Der absolute Nutzen ist bei hohem Ausgangsrisiko am größten. Deshalb sind die rasche Identifikation und Behandlung nach der ersten Fragilitätsfraktur von zentraler Bedeutung.

Quellen

1. Gregson CL et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Archives of Osteoporosis 2022. PMID: 35378630
2. Kanis JA et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2019. PMID: 30324412
3. Fuggle NR et al. Evidence-Based Guideline for the management of osteoporosis in men. Nature Reviews Rheumatology 2024. PMID: 38485753
4. Adami G et al. A systematic review on the performance of fracture risk assessment tools: FRAX, DeFRA, FRA-HS. Journal of Endocrinological Investigation 2023. PMID: 37031450
5. Nishizawa Y et al. Executive summary of the Japan Osteoporosis Society Guide for the Use of Bone Turnover Markers in the Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. Clinica Chimica Acta 2019. PMID: 31425674
6. Mohebbi R et al. Exercise training and bone mineral density in postmenopausal women: an updated systematic review and meta-analysis of intervention studies with emphasis on potential moderators. Osteoporosis International 2023. PMID: 36749350
7. Sherrington C et al. Exercise for preventing falls in older people living in the community. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30703272
8. Montero-Odasso MM et al. Evaluation of Clinical Practice Guidelines on Fall Prevention and Management for Older Adults: A Systematic Review. JAMA Network Open 2021. PMID: 34910151
9. Zhao JG et al. Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2017. PMID: 29279934
10. Qaseem A et al. Pharmacologic Treatment of Primary Osteoporosis or Low Bone Mass to Prevent Fractures in Adults: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine 2023. PMID: 36592456
11. Händel MN et al. Fracture risk reduction and safety by osteoporosis treatment compared with placebo or active comparator in postmenopausal women: systematic review, network meta-analysis, and meta-regression analysis of randomised clinical trials. BMJ 2023. PMID: 37130601
12. Deardorff WJ et al. Time to Benefit of Bisphosphonate Therapy for the Prevention of Fractures Among Postmenopausal Women With Osteoporosis: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Internal Medicine 2022. PMID: 34807231
13. Black DM et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. New England Journal of Medicine 2007. PMID: 17476007
14. Adler RA et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of Bone and Mineral Research 2016. PMID: 26350171
15. Cummings SR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. New England Journal of Medicine 2009. PMID: 19671655
16. Cummings SR et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. Journal of Bone and Mineral Research 2018. PMID: 29105841
17. Saag KG et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28892457
18. Lim SY. Romosozumab for the treatment of osteoporosis in women: Efficacy, safety, and cardiovascular risk. Women's Health 2022. PMID: 36154750
19. Cosman F et al. Romosozumab and antiresorptive treatment: the importance of treatment sequence. Osteoporosis International 2022. PMID: 35165774
20. Bone HG et al. ACTIVExtend: 24 Months of Alendronate After 18 Months of Abaloparatide or Placebo for Postmenopausal Osteoporosis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018. PMID: 29800372
21. Davis S et al. Denosumab, raloxifene, romosozumab and teriparatide to prevent osteoporotic fragility fractures: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2020. PMID: 32588816