Virale Enzephalitis: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Die virale Enzephalitis ist ein akuter entzündlicher Prozess des Hirnparenchyms, an den bei neu aufgetretener Bewusstseinsstörung, Verwirrtheit oder Persönlichkeitsveränderung von mindestens 24 Stunden Dauer gedacht werden muss, insbesondere in Verbindung mit Fieber, epileptischen Anfällen, fokalneurologischen Defiziten oder neuen MRT- oder EEG-Befunden. Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) ist die wichtigste behandelbare Ursache. Intravenöses Aciclovir ist daher bereits bei klinischem Verdacht unverzüglich zu beginnen und darf nicht durch Neuroradiologie oder Lumbalpunktion verzögert werden. Bei Erwachsenen und Kindern über 3 Monaten werden üblicherweise 10 mg/kg alle 8 Stunden gegeben, mit Dosisanpassung an die Nierenfunktion. Bei gesicherter HSV-Enzephalitis werden Erwachsene in der Regel 14 bis 21 Tage behandelt. Die neonatale Herpesenzephalitis wird mit 20 mg/kg alle 8 Stunden über mindestens 21 Tage behandelt [1,2].

Zentral ist die Lumbalpunktion mit Zellzahl, Protein, Glukose-Quotient, Kultur und PCR auf HSV-1, HSV-2, Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Enteroviren. Ein unauffälliger Liquor schließt eine Enzephalitis nicht aus, besonders früh im Verlauf oder bei Immunsupprimierten. Eine negative frühe HSV-PCR schließt eine HSV-Enzephalitis nicht aus. Bei fortbestehendem klinischem Verdacht wird Aciclovir fortgeführt und die Lumbalpunktion wiederholt, üblicherweise nach 3 bis 7 Tagen [3,4]. Die MRT des Gehirns ist sensitiver als die CT und sollte zeitnah erfolgen. Ein EEG ist bei Anfällen, fluktuierender Vigilanz oder Verdacht auf einen nonkonvulsiven Status epilepticus erforderlich. Parallel sind bakterielle Meningoenzephalitis, autoimmune Enzephalitis, vaskuläre Erkrankungen, toxische oder metabolische Enzephalopathie und andere behandelbare Zustände abzuklären.

flowchart TD
A["Akute Bewusstseins- oder<br>Verhaltensänderung mindestens 24 Stunden"] --> B["ABC stabilisieren<br>Blutentnahmen und Blutkulturen"]
B --> C["Intravenöses Aciclovir beginnen<br>ohne diagnostische Verzögerung"]
C --> D["Prüfen, ob Lumbalpunktion<br>sofort möglich ist"]
D -->|"Ja"| E["Liquor mit Zellen, Protein,<br>Glukose, Kultur und PCR"]
D -->|"Nein"| F["Akute Neuroradiologie<br>empirische Therapie fortsetzen"]
F --> E
E --> G["Zeitnahe MRT des Gehirns<br>EEG bei Anfällen oder Bewusstseinsstörung"]
G --> H["HSV-PCR negativ, aber<br>weiterhin starker Verdacht"]
H -->|"Ja"| I["Aciclovir fortsetzen<br>Liquor nach 3 bis 7 Tagen wiederholen"]
H -->|"Nein"| J["Therapie an Ätiologie und<br>Differenzialdiagnosen anpassen"]
I --> J

Hintergrund und Epidemiologie

Die Enzephalitis ist klinisch definiert als Hirnfunktionsstörung infolge einer Entzündung des Hirnparenchyms. Eine Meningoenzephalitis bezeichnet eine gleichzeitige meningeale Entzündung. Der Begriff Enzephalopathie beschreibt dagegen eine Hirnfunktionsstörung ohne obligate Entzündung und umfasst beispielsweise die hypoxische, metabolische, toxische und septische Enzephalopathie. Die Unterscheidung ist wichtig, da die letztgenannte Gruppe nicht automatisch eine antivirale Therapie rechtfertigt, die Zustände initial jedoch schwer voneinander abzugrenzen sein können.

Die Inzidenz der infektiösen Enzephalitis wird international auf etwa 1,5 bis 7 Fälle pro 100 000 Einwohner und Jahr geschätzt, mit erheblicher Variation je nach Geografie, Alter, Immunität, Impfabdeckung und Ausbruchsgeschehen [5]. In einer prospektiven englischen Multicenterstudie mit 203 Patienten wurde bei 42 Prozent eine infektiöse Ursache, bei 21 Prozent eine immunvermittelte Ursache und bei 37 Prozent keine gesicherte Ursache identifiziert. HSV machte 19 Prozent aller Fälle aus, VZV 5 Prozent. Die Mortalität nach sechs Monaten betrug 12 Prozent [6]. Trotz erweiterter molekularer Diagnostik bleiben etwa 40 bis 60 Prozent der klinisch diagnostizierten Fälle ohne geklärte Ätiologie [7].

In Europa sind HSV, VZV, Enteroviren und das Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSME-Virus, TBE-Virus) die relevantesten viralen Ursachen. HSV-1 verursacht etwa 90 Prozent der HSV-Enzephalitiden bei Erwachsenen, während HSV-2 bei Neugeborenen und immunsupprimierten Patienten relativ häufiger ist [5]. Enteroviren sind eine häufige Ursache der aseptischen Meningitis und können, vor allem bei Säuglingen, auch eine Enzephalitis hervorrufen. Die Bedeutung der Arboviren wird durch Geografie und Jahreszeit bestimmt. Die FSME (TBE) kommt in Schweden und anderen Teilen Europas vor, während das West-Nil-Virus vor allem nach Aufenthalt in einem Endemiegebiet oder bei lokalen Ausbrüchen in Betracht zu ziehen ist. Die Japanische Enzephalitis ist eine wichtige Differenzialdiagnose nach Exposition in Teilen Asiens.

Eine Immunsuppression verändert sowohl die Ätiologie als auch das klinische Bild. Nach Organ- oder Stammzelltransplantation, bei hämatologischen Malignomen, fortgeschrittener HIV-Infektion oder Behandlung mit potenten Immunsuppressiva kommen unter anderem Zytomegalievirus (CMV), humanes Herpesvirus 6 (HHV-6), JC-Virus und opportunistische nichtvirale Infektionen hinzu. Die HSV-Enzephalitis kann dann ohne Fieber, Prodromalsymptome, Liquorpleozytose und typische temporale Lokalisation verlaufen. In einer kleineren Fall-Kontroll-Studie war die Mortalität bei Immunsupprimierten sechsmal höher als bei immunkompetenten Patienten [8].

Für das Management relevante Pathophysiologie

Die Neuroinvasion erfolgt hämatogen oder über axonalen Transport. HSV-1 erreicht das zentrale Nervensystem vermutlich über trigeminale oder olfaktorische Nervenbahnen und hat eine Prädilektion für die mesialen Temporallappen, orbitofrontale Areale, die Insel und das Cingulum. Die neurologische Schädigung entsteht sowohl durch die virale Replikation als auch durch die Entzündungsreaktion des Wirts. Ohne antivirale Therapie beträgt die Mortalität der HSV-Enzephalitis etwa 70 Prozent. Intravenöses Aciclovir hat sie auf ungefähr 20 Prozent gesenkt, ein großer Teil der Überlebenden behält jedoch persistierende kognitive oder neurologische Funktionseinschränkungen [9].

VZV kann eine direkte Enzephalitis, Zerebellitis, Meningitis und Vaskulopathie verursachen. Die Vaskulopathie kann sowohl kleine als auch große Gefäße betreffen und zu ischämischem Schlaganfall, intrazerebraler Blutung oder multifokalen Infarkten führen. Ein Hautausschlag kann fehlen. Die Diagnostik muss daher mitunter sowohl die VZV-PCR als auch den Nachweis einer intrathekalen Antikörperproduktion umfassen [10].

FSME-Virus (TBE), West-Nil-Virus und Japanisches-Enzephalitis-Virus gehören zur Gruppe der Flaviviren. Bei diesen Infektionen ist die Virämie zu Beginn der neurologischen Krankheitsphase häufig bereits abgeklungen. Die direkte PCR im Liquor hat dann eine geringe Sensitivität, und die Serologie ist die wichtigste diagnostische Methode. Dies ist ein zentraler Grund, warum eine Multiplex-PCR allein eine virale Enzephalitis nicht ausschließen kann.

Eine HSV-Enzephalitis kann eine sekundäre autoimmune Enzephalitis auslösen, insbesondere eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Neu auftretende psychiatrische Symptome, Bewegungsstörungen, autonome Instabilität oder neue Anfälle nach initialer Besserung dürfen daher nicht automatisch als virologisches Rezidiv gedeutet werden [11].

Klinisches Bild

Wann an eine Enzephalitis zu denken ist

Das Hauptkriterium ist eine neu aufgetretene Veränderung des mentalen Status, die mindestens 24 Stunden anhält und nicht besser erklärt ist. Die Veränderung kann in einer Vigilanzminderung, Desorientiertheit, Gedächtnisstörung, Agitation, Persönlichkeitsveränderung, Halluzinationen oder anderen Verhaltensänderungen bestehen. Folgende Befunde erhärten den Verdacht:

• dokumentiertes Fieber von mindestens 38 °C innerhalb von 72 Stunden vor oder nach Beginn der neurologischen Symptomatik
• generalisierte oder fokale epileptische Anfälle, die sich nicht vollständig durch ein vorbekanntes Anfallsleiden erklären lassen
• neu aufgetretene fokalneurologische Defizite
• Liquorpleozytose mit mindestens 5 Leukozyten pro µl
• mit einer Enzephalitis vereinbare MRT-Befunde
• mit einer zerebralen Entzündung oder epileptischer Aktivität vereinbare EEG-Befunde.

Nach dem International Encephalitis Consortium spricht das Hauptkriterium zusammen mit zwei Nebenkriterien für eine mögliche Enzephalitis. Drei oder mehr Nebenkriterien sprechen für eine wahrscheinliche oder gesicherte Enzephalitis, je nachdem, ob die Ätiologie gesichert wurde [3]. Die Kriterien dienen der Syndromdiagnostik und sind keine Voraussetzung für den Therapiebeginn.

Fieber fehlt bei einer bedeutsamen Minderheit, insbesondere bei älteren, neonatalen oder immunsupprimierten Patienten. Auch eine normale Vigilanz bei der Erstuntersuchung schließt einen rasch progredienten Verlauf nicht aus.

Ätiologische Hinweise

Die HSV-Enzephalitis präsentiert sich häufig mit Fieber, Kopfschmerzen, Verhaltensänderung, Gedächtnisstörung, Aphasie und epileptischen Anfällen. Eine Beteiligung des Temporallappens kann Geruchs- oder Geschmackshalluzinationen hervorrufen. Eine bilaterale ausgedehnte Erkrankung ist mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Die West-Nil-Enzephalitis kann ausgeprägten Tremor, Myoklonus, Parkinsonismus und eine poliomyelitisähnliche schlaffe Parese verursachen. Eine neuroinvasive Erkrankung entwickelt sich bei weniger als 1 Prozent der Infizierten, geht aber mit einer Mortalität von etwa 10 Prozent einher. Ältere und Immunsupprimierte haben das höchste Risiko [12].

Die FSME (TBE) verläuft häufig biphasisch mit einer initialen unspezifischen fieberhaften Erkrankung, einem symptomfreien Intervall und anschließend Meningitis, Enzephalitis oder Myelitis. Kinder haben im Durchschnitt eine mildere akute Erkrankung als Erwachsene, langfristige kognitive Beeinträchtigungen kommen jedoch auch bei Kindern vor [13].

Abklärung und Diagnostik

Initiales Management

Abklärung und Therapie müssen parallel erfolgen. Der zeitliche Verlauf ist sorgfältig zu dokumentieren, einschließlich des letzten Zeitpunkts normaler mentaler Funktion, des Fieberbeginns, von Anfällen, Hautausschlägen, Infektionen, Impfungen und Medikamentenänderungen. Gezielt zu erfragen sind:

• Immunsuppression, Malignom, Transplantation und HIV-Risiko
• Zecken- und Mückenexposition
• Reisen in den letzten Monaten
• Tierbisse, vor allem durch Hunde, Fledermäuse und andere Säugetiere
• Kontakt zu erkrankten Personen oder laufende Ausbrüche
• kürzliche sexuelle Exposition oder Herpes genitalis
• Schwangerschaft und neonatale Exposition
• Medikamente, Drogen und mögliche Toxine.

Die initiale Labordiagnostik umfasst Blutbild, Elektrolyte einschließlich Natrium und Kalzium, Kreatinin, Leberwerte, Glukose, CRP und bei reduziertem Allgemeinzustand eine Blutgasanalyse. Blutkulturen sind vor Beginn der Antibiotikatherapie abzunehmen, sofern dies die Behandlung nicht verzögert. Ein HIV-Test sollte großzügig angeboten werden. Serum ist für die Serologie und einen eventuellen Vergleich mit einer Rekonvaleszentenprobe zu asservieren.

Aciclovir ist bei Verdacht auf Enzephalitis unverzüglich zu beginnen. Kann eine bakterielle Meningoenzephalitis nicht sicher ausgeschlossen werden, sind eine empirische Antibiotikatherapie und, sofern indiziert, Dexamethason gemäß lokalen Leitlinien zu verabreichen. Der Verdacht auf Listerien, Tuberkulose, zerebrale Malaria oder eine andere behandelbare Infektion erfordert eine gezielte Abdeckung. Nationale Empfehlungen zur empirischen Antibiotikatherapie und Dosierung können von internationalen Leitlinien abweichen und sollten lokal befolgt werden.

Lumbalpunktion

Die Lumbalpunktion ist durchzuführen, sobald sie sicher möglich ist, und möglichst vor einer längeren antiviralen Behandlung; die Therapie darf jedoch nicht auf die Probenentnahme warten. Der Eröffnungsdruck ist zu messen, wenn praktisch möglich, und folgende Analysen sind anzufordern:

• Leukozyten mit Differenzierung
• Erythrozyten
• Protein
• Liquor- und Plasmaglukose zur Berechnung des Glukose-Quotienten
• Laktat, wenn eine bakterielle Meningitis eine relevante Differenzialdiagnose ist
• Gramfärbung und Bakterienkultur
• PCR auf HSV-1, HSV-2, VZV und Enteroviren
• Parechovirus-PCR bei Säuglingen und Kleinkindern
• zusätzliche Probenröhrchen für ergänzende Diagnostik und eventuelle Autoantikörperanalyse.

Eine typische virale Enzephalitis zeigt eine mäßige mononukleäre Pleozytose, ein leicht bis mäßig erhöhtes Protein und einen normalen Glukose-Quotienten. Eine neutrophile Dominanz kann früh auftreten, besonders bei Enteroviren und einigen Arboviren. HSV kann aufgrund hämorrhagischer Nekrosen Erythrozyten im Liquor verursachen, deren Fehlen hat jedoch keinen Ausschlusswert.

Der Liquor kann früh im Verlauf unauffällig sein. Eine normale Zellzahl kommt auch bei Immunsupprimierten mit HSV-Enzephalitis vor [8]. Weder ein unauffälliger Routineliquor noch eine unauffällige CT dürfen daher als Grund für das Absetzen von Aciclovir herangezogen werden, wenn der klinische Verdacht erheblich ist.

Wann die Neuroradiologie der Lumbalpunktion vorausgehen sollte

Eine akute Bildgebung vor der Lumbalpunktion ist bei Zeichen einer Raumforderung oder eines gefährlich erhöhten intrakraniellen Drucks gerechtfertigt, beispielsweise bei:

• ausgeprägter oder rasch progredienter Bewusstseinsminderung
• neu aufgetretenen fokalneurologischen Defiziten
• Stauungspapille
• neu aufgetretenen Pupillenauffälligkeiten oder pathologischer Körperhaltung
• anhaltenden oder schwer kontrollierbaren Anfällen
• bekannter zerebraler Raumforderung
• ausgeprägter Immunsuppression mit Risiko einer fokalen opportunistischen Infektion.

Schock, schwere respiratorische Instabilität, eine Infektion an der Punktionsstelle und eine klinisch relevante Gerinnungsstörung sind weitere Gründe, die Lumbalpunktion aufzuschieben. Die CT kann eine Raumforderung, Blutung oder einen Hydrozephalus erkennen, schließt aber einen erhöhten intrakraniellen Druck nicht aus und ist für die Enzephalitis deutlich weniger sensitiv als die MRT. Die empirische Therapie wird während des Wartens auf die Bildgebung fortgeführt [14].

Virologische Diagnostik

Die HSV-PCR im Liquor ist die Methode der ersten Wahl. Ein negatives Ergebnis in den ersten Krankheitstagen kann falsch negativ sein. Kommerzielle Schnell-PCR-Systeme weisen eine unterschiedliche Sensitivität auf. In einer Metaanalyse betrug die gepoolte Sensitivität für HSV-1 mit einem gängigen Multiplex-System 84,3 Prozent, die Spezifität 99,8 Prozent [4]. Bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit ist ein negatives Multiplex-Ergebnis daher durch eine separate HSV-PCR und eine erneute Liquorentnahme zu verifizieren.

Bei fortbestehendem starkem Verdacht ist die Lumbalpunktion nach 3 bis 7 Tagen zu wiederholen, insbesondere wenn MRT oder EEG die Diagnose stützen. Aciclovir wird fortgeführt, bis die Diagnose hinreichend ausgeschlossen ist. Eine intrathekale HSV-Antikörperproduktion ist in der Regel erst nach etwa 10 bis 14 Tagen nachweisbar und kann bei später Probenentnahme genutzt werden.

Bei VZV sollten sowohl die PCR als auch die intrathekale Antikörperproduktion erwogen werden. Die PCR ist früh am aussagekräftigsten, während die intrathekale Antikörperproduktion bei Vaskulopathie oder später im Verlauf häufig sensitiver ist [10].

Bei Verdacht auf FSME (TBE) werden FSME-spezifisches IgM und IgG im Serum und bei Bedarf im Liquor bestimmt. Die Diagnose wird durch gleichzeitige IgM- und IgG-Positivität, Liquor-IgM oder eine Serokonversion gestützt. Die PCR im Blut kann in der ersten virämischen Phase positiv sein, hat aber eine geringe Sensitivität, sobald sich neurologische Symptome entwickelt haben [15].

Das West-Nil-Virus wird vorwiegend über IgM in Serum oder Liquor diagnostiziert. Mindestens 90 Prozent der Patienten mit neuroinvasiver Erkrankung haben innerhalb von acht Tagen nachweisbares Liquor-IgM, frühe Proben können jedoch negativ sein. Die Flavivirus-Serologie kann nach einer anderen Flavivirusinfektion oder Impfung kreuzreagieren, weshalb mitunter ein Neutralisationstest erforderlich ist [12].

Multiplex-PCR und metagenomische Sequenzierung

Die Multiplex-PCR liefert rasch Ergebnisse und kann mehrere häufige Viren, Bakterien und Pilze in einem kleinen Liquorvolumen identifizieren. In einer systematischen Übersicht von 13 Studien mit 3 764 Patienten, von denen 8 Studien mit 3 059 Patienten in die Metaanalyse eingingen, betrug die gepoolte Sensitivität 90 Prozent (95-%-KI 86–93) und die Spezifität 97 Prozent (95-%-KI 94–99), es traten jedoch sowohl falsch positive als auch falsch negative Ergebnisse auf [16]. Das Panel umfasst nicht alle relevanten Erreger, und das Ergebnis muss vor dem Hintergrund von Syndrom, Krankheitstag, Immunsuppression und übrigen Befunden bewertet werden.

Die metagenomische Sequenzierung kann DNA und RNA unerwarteter Erreger ohne vorab festgelegte Fragestellung nachweisen. Die Methode kommt vor allem bei schwerer Enzephalitis mit negativer Routinediagnostik infrage, insbesondere bei Immunsupprimierten, nach ungewöhnlicher Exposition oder bei atypischem MRT-Befund. In einer Multicenterstudie erhöhte die metagenomische Liquoranalyse die Zahl identifizierter Infektionen um 22 Prozent, verfehlte jedoch Infektionen, die überwiegend serologisch diagnostiziert werden, auf Gewebe begrenzte Infektionen und manche Infektionen mit geringer Erregerlast [17]. Ein negatives Ergebnis schließt somit FSME (TBE), West-Nil-Virus, Neurosyphilis oder eine fokale zerebrale Infektion nicht aus. Entscheidend sind der Zeitpunkt der Probenentnahme, eine Vorbehandlung und das Kontaminationsrisiko [18].

MRT des Gehirns

Eine MRT mit Diffusionswichtung, FLAIR, T2, T1 vor und nach Kontrastmittel sowie einer blutungssensitiven Sequenz sollte zeitnah erfolgen, möglichst innerhalb von 24 bis 48 Stunden. Bei HSV zeigen sich häufig asymmetrische Veränderungen in den mesialen Temporallappen, der Insel, dem orbitofrontalen Kortex und dem Cingulum. Eine Diffusionsrestriktion kann ein Frühbefund sein. Die Basalganglien sind typischerweise relativ ausgespart, was bei der Abgrenzung gegenüber vaskulären Erkrankungen helfen kann.

Eine VZV-Vaskulopathie kann multiple ischämische oder hämorrhagische Läsionen in verschiedenen Gefäßterritorien verursachen. Veränderungen in Thalamus und Basalganglien kommen bei mehreren Arboviren vor, darunter West-Nil-Virus und Japanische Enzephalitis. Hirnstamm- und Rückenmarksveränderungen können bei FSME (TBE) und West-Nil-Virus auftreten.

Eine unauffällige initiale MRT schließt eine Enzephalitis nicht aus. Die Untersuchung ist bei klinischer Verschlechterung oder fortbestehendem starkem Verdacht zu wiederholen.

EEG

Ein EEG ist bei klinischen Anfällen, episodischen motorischen Auffälligkeiten, fluktuierender Vigilanz, ungeklärter Bewusstseinsminderung oder Verdacht auf einen nonkonvulsiven Status epilepticus durchzuführen. Diffuse oder fokale Verlangsamung ist häufig, aber unspezifisch. Temporale periodische Entladungen erhärten den Verdacht auf HSV, sind aber nicht pathognomonisch.

Ein kontinuierliches EEG ist bei bewusstseinsgeminderten Intensivpatienten und nach einem konvulsiven Status epilepticus zu erwägen. In Intensivpopulationen können bis zu 15 Prozent der Patienten mit ungeklärter Bewusstseinsminderung nonkonvulsive Anfälle haben. Eine Ableitung über bis zu 48 Stunden kann erforderlich sein, um die Mehrzahl der Anfälle zu erfassen [19].

Differenzialdiagnosen

Die initiale Frage ist nicht nur, welches Virus vorliegt, sondern ob der Patient tatsächlich eine infektiöse Enzephalitis hat.

Eine autoimmune Enzephalitis ist frühzeitig zu erwägen und nicht erst, nachdem alle Infektionsproben negativ ausgefallen sind. Die Kriterien für eine mögliche autoimmune Enzephalitis umfassen einen subakuten Beginn innerhalb von weniger als drei Monaten mit Gedächtnisstörung, verändertem mentalem Status oder psychiatrischen Symptomen, zusammen mit mindestens einem stützenden Befund wie fokalneurologischen Defiziten, ungeklärten Anfällen, Liquorpleozytose oder MRT-Befunden, nach angemessenem Ausschluss alternativer Ursachen [20].

Eine gleichzeitige infektiöse und immunvermittelte Pathologie kommt vor. Bei Verschlechterung Wochen nach einer HSV-Enzephalitis ist erneut Liquor auf HSV-PCR und neuronale Antikörper zu untersuchen. Eine weiterhin positive HSV-PCR spricht für ein virologisches Rezidiv, während eine negative PCR zusammen mit psychiatrischen Symptomen, Dyskinesien oder autonomer Instabilität für eine autoimmune Enzephalitis nach HSV-Enzephalitis spricht [11].

Therapie

Empirische antivirale Therapie

Intravenöses Aciclovir ist zu beginnen, sobald eine Enzephalitis vermutet wird. Eine Verzögerung von mehr als 48 Stunden nach stationärer Aufnahme ist mit einer schlechteren Prognose verbunden [1,2]. Bei Immunsupprimierten war in einer kleineren Studie jeder Tag Verzögerung mit einem deutlich schlechteren funktionellen Outcome assoziiert [8].

Aciclovir wird renal eliminiert und kann Kristallurie, akute Nierenschädigung und Neurotoxizität verursachen. Eine gute Hydratation ist sicherzustellen, das Kreatinin zu kontrollieren und die Dosis an die Nierenfunktion anzupassen. Jede Dosis wird als langsame intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht. Neu auftretende Verwirrtheit, Tremor, Myoklonus oder Halluzinationen unter Therapie bei einem Patienten mit Niereninsuffizienz können eher auf eine Aciclovir-Neurotoxizität als auf ein Fortschreiten der Enzephalitis zurückzuführen sein.

Internationale Leitlinien unterscheiden sich etwas hinsichtlich des Gewichtsmaßes, der Maximaldosis und der Dosierung bei Kindern. Das Behandlungsprogramm der Schwedischen Gesellschaft für Infektionsmedizin (Svenska Infektionsläkarföreningen) für virale ZNS-Infektionen (2022) gibt für Erwachsene mit HSV-Enzephalitis 10 mg/kg intravenös alle 8 Stunden (AI), eine Dosierung nach Idealgewicht bei einem BMI über 30 kg/m² (BIII) und eine Behandlung über 14–21 Tage (AIII) an [21]. Nationale pädiatrische und lokale Arzneimittelstandards sind vor der Verordnung zu prüfen.

HSV-Enzephalitis

Eine gesicherte HSV-Enzephalitis bei Erwachsenen wird 14 bis 21 Tage mit intravenösem Aciclovir behandelt. Viele Leitlinien empfehlen eine Kontrollpunktion gegen Ende der Behandlung, insbesondere bei schwerem Verlauf, Immunsuppression, neonataler Infektion oder unzureichender klinischer Besserung. Ist die HSV-PCR weiterhin positiv, wird die Behandlung fortgesetzt und erneut Probenmaterial gewonnen, bis die PCR negativ ist [14]. Nach dem schwedischen Behandlungsprogramm sollte vor dem Absetzen eine Lumbalpunktion mit Analyse auf HSV-DNA erwogen werden, und bei positivem Befund wird die Behandlung verlängert (BIII) [21].

Orales Valaciclovir ist keine Erstlinientherapie der akuten HSV-Enzephalitis. Eine Umstellung auf orale Therapie kann in Ausnahmefällen nach einem vollständigen initialen intravenösen Zyklus mit einem Infektiologen erörtert werden, die Evidenz ist jedoch begrenzt.

Eine routinemäßige additive Behandlung mit Kortikosteroiden wird nicht empfohlen. Eine Entzündungshemmung ist biologisch plausibel, gesicherte klinische Wirksamkeitsdaten fehlen jedoch [9]. Nach dem schwedischen Behandlungsprogramm werden Kortikosteroide in der Akutphase bei Symptomen eines Hirnödems empfohlen (AIII). Beim Rezidiv, das meist immunvermittelt ist und eine negative HSV-PCR aufweist, werden Methylprednisolon-Pulse oder orale Kortikosteroide mit Ausschleichen zusammen mit Aciclovir 10 mg/kg intravenös alle 8 Stunden über 14 Tage empfohlen (AIII) [21]. Die Empfehlungen beruhen auf Expertenmeinung. Bei Vaskulitisverdacht oder einer sonstigen wahrscheinlichen sekundären autoimmunen Enzephalitis können Kortikosteroide individuell nach multidisziplinärer Beurteilung und unter adäquater antiviraler Therapie erwogen werden.

VZV-Enzephalitis und VZV-Vaskulopathie

Bei VZV-Enzephalitis wird intravenöses Aciclovir eingesetzt. Optimale Dosis und Behandlungsdauer sind in randomisierten Studien nicht festgelegt. International wird eine Dosis von 10 bis 15 mg/kg alle 8 Stunden verwendet, üblicherweise über 10 bis 14 Tage oder bei kompliziertem Verlauf länger [14]. Immunsuppression, Vaskulopathie, persistierende Symptome und eine positive Liquoranalyse können eine verlängerte Behandlung rechtfertigen.

Kortikosteroide werden mitunter bei VZV-Vaskulopathie eingesetzt, die Evidenz ist jedoch schwach, und die Entscheidung ist gemeinsam mit Infektiologen und Neurologen zu treffen. Steroide dürfen die antivirale Therapie nicht ersetzen.

Enteroviren und Parechoviren

Es gibt keine etablierte antivirale Standardtherapie. Das Management ist überwiegend supportiv, mit Behandlung von Anfällen sowie Kreislauf- und respiratorischer Insuffizienz. Intravenöse Immunglobuline wurden bei schwerer Enterovirusinfektion bei Neugeborenen oder Patienten mit Antikörpermangel eingesetzt, die Wirksamkeit ist jedoch unsicher, und eine fachärztliche Beurteilung ist erforderlich. Eine positive Enterovirus-PCR im Liquor kann häufig das Absetzen der empirischen Antibiotikatherapie ermöglichen, wenn eine bakterielle Infektion hinreichend ausgeschlossen ist [22].

FSME (TBE) und andere Arboviren

Es gibt keine nachweislich wirksame antivirale oder immunmodulatorische Therapie der FSME (TBE). Die Behandlung ist supportiv. Patienten mit ausgeprägter Bewusstseinsstörung, bulbärer Dysfunktion, Myelitis, respiratorischer Insuffizienz oder autonomer Instabilität sind auf einer Intensivstation zu behandeln [15].

Auch beim West-Nil-Virus ist die Behandlung supportiv. Immunglobuline, Interferon, Ribavirin und Kortikosteroide wurden erprobt, eine Wirksamkeit konnte in kontrollierten Studien jedoch nicht gezeigt werden [12]. Eine schlaffe Parese erfordert eine engmaschige Überwachung der Vitalkapazität, des Hustenstoßes und der Schluckfunktion.

CMV und HHV-6

Die CMV-Enzephalitis tritt überwiegend bei ausgeprägter Immunsuppression auf. Ganciclovir, bei schwerer Erkrankung häufig in Kombination mit Foscarnet, wird international eingesetzt, die Toxizität ist jedoch erheblich, und die Behandlung ist gemeinsam mit Infektiologen, Transplantationsmedizinern und Virologen zu individualisieren.

Die HHV-6-Enzephalitis nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation wird üblicherweise mit Foscarnet oder Ganciclovir behandelt. Nachgewiesene HHV-6-DNA ist vorsichtig zu interpretieren, da eine Reaktivierung ohne Enzephalitis und chromosomal integriertes HHV-6 positive PCR-Ergebnisse ergeben können. Quantitative Viruslast, klinisches Syndrom und typische limbische MRT-Befunde sollten gemeinsam gewichtet werden.

Tollwut

Die symptomatische Tollwutenzephalitis verläuft nahezu immer tödlich. Ein Verdacht nach relevanter Tierexposition erfordert die umgehende Kontaktaufnahme mit einem Infektiologen und der Infektionsschutzbehörde sowie angepasste krankenhaushygienische Maßnahmen. Die Diagnostik kann wiederholte Analysen von Speichel, Hautbiopsie, Serum und Liquor erfordern. Intensivmedizinische Protokolle nach Symptombeginn haben keine reproduzierbare Wirksamkeit gezeigt [23].

Die entscheidende Intervention ist die Postexpositionsprophylaxe vor Auftreten von Symptomen, mit gründlicher Wundreinigung, Tollwutimpfung und, bei relevanter Exposition einer ungeimpften Person, Tollwut-Immunglobulin. Die Prophylaxe darf nicht auf die Tierdiagnostik warten, wenn die Exposition als risikobehaftet eingeschätzt wird.

Supportive und neurointensivmedizinische Therapie

Vigilanz, Pupillen, fokalneurologische Defizite, Sauerstoffsättigung, Atmung und Kreislauf sind engmaschig zu überwachen. Fieber, Hypoxämie, Hypotonie, Hypoglykämie und ausgeprägte Elektrolytstörungen sind zu vermeiden. Eine Hyponatriämie kann durch ein SIADH, aber auch durch ein zerebrales Salzverlustsyndrom bedingt sein, weshalb der Volumenstatus vor der Behandlung beurteilt werden muss.

Ein konvulsiver Status epilepticus ist nach etabliertem Algorithmus mit einer adäquaten Benzodiazepindosis zu behandeln, gefolgt von intravenösem Levetiracetam, Valproat oder Fosphenytoin. Als Zweitlinientherapie haben diese Optionen eine vergleichbare Wirksamkeit. Ein refraktärer Status erfordert Intensivbehandlung, kontinuierliches EEG und in der Regel eine Infusion mit Midazolam oder Propofol [19]. Eine prophylaktische antiepileptische Therapie bei Patienten ohne Anfälle wird nicht routinemäßig empfohlen.

Zeichen einer intrakraniellen Hypertension erfordern ein neurointensivmedizinisches Management. Der Oberkörper ist hochzulagern, Normoxie und eine adäquate Perfusion sind sicherzustellen sowie Fieber und Anfälle zu behandeln. Osmotherapie und neurochirurgische Maßnahmen können bei dokumentierter Druckerhöhung oder drohender Einklemmung erforderlich werden, sollten aber nicht routinemäßig bei allen Patienten eingesetzt werden.

Nachsorge und Prognose

Die Prognose wird vor allem durch Ätiologie, Alter, Vigilanz bei Aufnahme, Immunsuppression, das Auftreten eines Status epilepticus, die Ausdehnung der Erkrankung in der MRT und die Zeit bis zur adäquaten Therapie bestimmt. Bei der HSV-Enzephalitis ist eine verzögerte Aciclovir-Therapie einer der wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren [11]. Trotz Behandlung erlangen viele Überlebende ihre volle neurologische Funktion nicht zurück [9].

Vor der Entlassung sollte Folgendes beurteilt werden:

• Gedächtnis, exekutive Funktionen und Sprache
• epileptische Anfälle und Bedarf an fortgesetzter anfallspräventiver Therapie
• Gang, Koordination und fokale motorische Ausfälle
• Sehen, Hören und Schluckfunktion, wenn klinisch indiziert
• affektive Symptome, Agitation, Apathie und Persönlichkeitsveränderung
• Fähigkeit zur Bewältigung der Aktivitäten des täglichen Lebens, von Arbeit oder Schule
• Bedarf an Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und neuropsychologischer Rehabilitation.

Eine neuropsychologische Nachsorge ist nach HSV-Enzephalitis, FSME (TBE) und West-Nil-Enzephalitis besonders wichtig. Patienten können trotz relativ guter motorischer Erholung eine ausgeprägte anterograde Amnesie, eine verminderte mentale Belastbarkeit oder eine exekutive Dysfunktion aufweisen. Kinder müssen hinsichtlich Schulleistung, Verhalten und später zutage tretender kognitiver Schwierigkeiten nachbeobachtet werden. Eine FSME (TBE) bei Kindern kann auch nach einer scheinbar milden akuten Erkrankung langfristige kognitive Folgen haben [13].

Nach einer Enzephalitis mit akuten Anfällen hat ein Neurologe über Behandlungsdauer, EEG-Kontrolle und Fahrverbot gemäß den geltenden nationalen Vorschriften zu entscheiden. Das Risiko einer späteren Epilepsie ist nach nekrotisierender kortikaler Enzephalitis und Status epilepticus am höchsten. Eine langfristige antiepileptische Therapie sollte nicht routinemäßig fortgeführt, sondern anhand von Ätiologie, MRT, EEG und Anfallsfreiheit überprüft werden.

Bei erneuter Verschlechterung nach initialer Besserung ist Folgendes in Betracht zu ziehen:

• unzureichend behandelte oder rezidivierende Virusinfektion
• sekundäre autoimmune Enzephalitis
• nonkonvulsiver Status epilepticus
• Schlaganfall oder VZV-Vaskulopathie
• Arzneimitteltoxizität, insbesondere Aciclovir bei Niereninsuffizienz
• nosokomiale Infektion, Stoffwechselentgleisung oder intensivmedizinische Komplikation.

Die FSME (TBE) lässt sich durch Impfung wirksam verhindern. Ein europäischer Konsens empfiehlt die Impfung für Personen ab einem Alter von 1 Jahr in Hochendemiegebieten und für exponierte Personen auch in Gebieten mit geringerer Inzidenz [15]. Nationale Empfehlungen beruhen oft auf dem regionalen Infektionsrisiko, Aufenthaltsmustern, Alter und Anzahl der Zeckenexpositionen und können daher detaillierter sein als internationale Leitlinien. Eine durchgemachte FSME verleiht nach allgemeiner Auffassung eine langanhaltende Immunität, die Impffrage sollte jedoch gemäß aktueller nationaler Empfehlungen beurteilt werden.

Quellen

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2. Kneen R et al. Management of suspected viral encephalitis in children: Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy, Immunology and Infection Group national guidelines. Journal of Infection 2012. PMID: 22120594
3. Venkatesan A et al. Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clinical Infectious Diseases 2013. PMID: 23861361
4. Vaugon E et al. Diagnostic accuracy of rapid one-step PCR assays for detection of herpes simplex virus-1 and -2 in cerebrospinal fluid: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2022. PMID: 35718347
5. McMahon A, Conrick-Martin I. Commonly encountered central nervous system infections in the intensive care unit. BJA Education 2023. PMID: 37223692
6. Granerod J et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infectious Diseases 2010. PMID: 20952256
7. Sigfrid L et al. A systematic review of clinical guidelines on the management of acute, community-acquired CNS infections. BMC Medicine 2019. PMID: 31488138
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