HNF1A- und HNF4A-MODY: Therapie

Zusammenfassung

HNF1A-MODY und HNF4A-MODY verursachen eine progrediente Störung der glukosestimulierten Insulinsekretion. Im Unterschied zum GCK-MODY benötigen die meisten Patienten früher oder später eine medikamentöse Therapie und haben bei länger bestehender Hyperglykämie ein Risiko für dieselben mikrovaskulären Komplikationen wie bei anderen Diabetesformen. Die Diagnose sollte molekulargenetisch gesichert sein, bevor eine etablierte Therapie geändert wird, insbesondere bevor Insulin abgesetzt wird [1,2].

Sulfonylharnstoffe sind Mittel der ersten Wahl, wenn diätetische Maßnahmen nicht ausreichen. Der HNF1A-MODY geht mit einer ausgeprägten Sulfonylharnstoff-Sensitivität einher, weshalb die Therapie mit der niedrigsten praktikablen Dosis begonnen und langsam titriert werden muss. Gliclazid ist am besten dokumentiert. Viele Patienten können von Insulin auf einen Sulfonylharnstoff umgestellt werden, die Erfolgswahrscheinlichkeit sinkt jedoch bei langer Diabetesdauer, hohem HbA1c, Übergewicht und geringer Insulinrestsekretion. Der HNF4A-MODY wird nach demselben Prinzip behandelt, die Evidenz ist jedoch weniger umfangreich und das Therapieansprechen etwas weniger vorhersagbar [3,4].

Bei Hypoglykämien, Gewichtszunahme oder unzureichender Wirkung können DPP-4-Hemmer oder ein GLP-1-Rezeptoragonist erwogen werden, meist als Ergänzung oder Alternative zum Sulfonylharnstoff. Insulin ist erforderlich bei ausgeprägtem Insulinmangel, akuter metabolischer Dekompensation, Schwangerschaft oder unzureichender Einstellung mit oralen Antidiabetika. SGLT2-Hemmer sollten keine Routinetherapie sein, vor allem nicht beim HNF1A-MODY, da die renale Glukoseschwelle bereits niedrig ist und die Sicherheitsdaten unzureichend sind [5,6].

Eine Schwangerschaft erfordert eine fachärztliche Betreuung. Insulin ist Mittel der ersten Wahl. Beim HNF4A-MODY besteht ein genotypspezifisches Risiko für fetale Makrosomie und neonatale hyperinsulinämische Hypoglykämie, auch wenn die Mutation vom Vater vererbt wurde. Das fetale Wachstum sollte daher ab der 28. Schwangerschaftswoche engmaschig kontrolliert und das Neugeborene mindestens 48 Stunden nach der Geburt auf Hypoglykämien überwacht werden [7,8].

Hintergrund und therapierelevante Pathophysiologie

HNF1A-MODY und HNF4A-MODY sind autosomal-dominant vererbte Formen des monogenen Diabetes, traditionell als MODY3 bzw. MODY1 bezeichnet. Ein Träger einer pathogenen Variante gibt diese grundsätzlich mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent bei jeder Schwangerschaft weiter. Die Penetranz ist hoch, aber nicht vollständig, und variiert mit Variante, Alter und metabolischen Modifikatoren. Der HNF1A-MODY ist deutlich häufiger als der HNF4A-MODY und zählt zu den häufigsten Ursachen eines familiären symptomatischen monogenen Diabetes [2,9].

HNF1A und HNF4A kodieren Transkriptionsfaktoren, die Teil eines gemeinsamen regulatorischen Netzwerks in den Betazellen des Pankreas, in der Leber und in anderen Organen sind. Pathogene Varianten führen zu einer progredienten Verschlechterung der Glukoseantwort der Betazellen. Die Insulinsekretion nach Glukosebelastung ist vermindert, während der sekretorische Mechanismus distal des ATP-sensitiven Kaliumkanals relativ erhalten ist. Sulfonylharnstoffe können daher den Kaliumkanal schließen und die Insulinfreisetzung trotz der gestörten Glukosesignalgebung stimulieren. Dies ist die biologische Erklärung für das ausgeprägte Therapieansprechen, insbesondere beim HNF1A-MODY [3,10].

Eine randomisierte Crossover-Studie zeigte, dass Patienten mit HNF1A-MODY unter Gliclazid eine 5,2-fach stärkere Senkung der Nüchternglukose aufwiesen als unter Metformin. Das Ansprechen auf Gliclazid war 3,9-fach stärker als bei BMI-gematchten Patienten mit Typ-2-Diabetes. Der Unterschied erklärte sich durch die erhaltene Insulinantwort auf den Sulfonylharnstoff und eine höhere Insulinsensitivität, nicht durch einen langsameren Arzneimittelmetabolismus [3].

Beim HNF1A-MODY ist die Expression von SGLT2 in den proximalen Nierentubuli vermindert. Die renale Glukoseschwelle ist daher niedrig, und eine Glukosurie kann bereits bei Blutglukosewerten unter 10 mmol/L auftreten. Eine Glukosurie darf nicht als ausreichendes Maß für die glykämische Kontrolle fehlinterpretiert werden und ist ein Grund zur Vorsicht bei SGLT2-Hemmern [1,6].

Der HNF4A-MODY hat einen charakteristischen altersabhängigen Verlauf. Die pathogene Variante kann einen fetalen und neonatalen Hyperinsulinismus verursachen, gefolgt von nachlassender Insulinsekretion und Diabetes im späteren Leben. HNF4A-Varianten waren in einer Familienstudie mit einem um 790 g höheren medianen Geburtsgewicht, Makrosomie bei 56 Prozent und neonataler Hypoglykämie bei 15 Prozent der Träger assoziiert. Eine entsprechende Assoziation fand sich beim HNF1A-MODY nicht [8]. Der Phänotyp variiert jedoch zwischen verschiedenen HNF4A-Varianten. Die Variante p.R114W hat eine geringere Penetranz, ein weniger vorhersagbares Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe und zeigt nicht die typische Erhöhung des Geburtsgewichts [11].

Diagnose vor einer Therapieumstellung sichern

Die Therapieempfehlungen setzen einen genetisch gesicherten HNF1A-MODY oder HNF4A-MODY voraus. Eine klinische Verdachtsdiagnose MODY reicht nicht aus, um bei einem Patienten, der einen Typ-1-Diabetes haben könnte, Insulin abzusetzen. Auch der Nachweis einer Variante unklarer Signifikanz ist einer ätiologischen Diagnose nicht gleichwertig. Die Variante muss als pathogen oder wahrscheinlich pathogen klassifiziert und vor dem Hintergrund von Phänotyp, familiärer Segregation und Laborbefunden des Patienten beurteilt werden [1,12].

Für einen HNF1A-MODY oder HNF4A-MODY sprechen:

• Diabetes, meist vor dem 25. bis 35. Lebensjahr diagnostiziert
• Diabetes über mehrere Generationen, vereinbar mit autosomal-dominanter Vererbung
• negative Inselzell-Antikörper
• erhaltene endogene Insulinsekretion nach mehrjähriger Diabetesdauer
• fehlende Ketoazidose bei Diagnosestellung
• relativ niedrige Insulindosis oder unerwartet gute Einstellung ohne Insulin
• ausgeprägte postprandiale Hyperglykämie
• Glukosurie bei relativ mäßiger Hyperglykämie, insbesondere beim HNF1A-MODY
• eigene Geburtsanamnese mit Makrosomie oder neonataler Hypoglykämie, insbesondere beim HNF4A-MODY.

Adipositas schließt einen MODY nicht aus. Ein Patient kann gleichzeitig eine Insulinresistenz haben, was die Aussicht auf eine erfolgreiche Sulfonylharnstoff-Monotherapie häufig verschlechtert.

In einer schwedischen nationalen Kinderkohorte waren das Fehlen aller vier Inselzell-Antikörper, ein niedrigerer HbA1c, eine niedrigere Plasmaglukose, ein Diabetes eines Elternteils und das Fehlen einer Ketoazidose deutlich mit MODY assoziiert. Unter antikörpernegativen Kindern mit einem HbA1c unter 58 mmol/mol bei Diagnosestellung wiesen 49 Prozent eine Variante in GCK, HNF1A oder HNF4A auf. Nach der Diagnostik waren 91 Prozent der Kinder mit MODY insulinfrei [13].

Laborbefunde vor einer Therapieänderung

Vor dem Absetzen von Insulin sollte Folgendes dokumentiert sein:

• HbA1c und Glukoseprofil
• Nüchternglukose und postprandiale Glukose
• C-Peptid mit gleichzeitiger Plasmaglukose, alternativ mahlzeitenstimuliertes C-Peptid
• GAD-, IA-2- und ZnT8-Antikörper, sofern noch nicht bestimmt
• Nierenfunktion, Leberwerte und aktuelle Kontraindikationen gegen das geplante Arzneimittel
• Vorliegen von Retinopathie, Albuminurie, Neuropathie und kardiovaskulärer Erkrankung
• Hypoglykämien, Gewichtsverlauf, körperliche Aktivität und Mahlzeitenmuster.

Nach mehr als fünf Jahren Diabetesdauer spricht ein Urin-C-Peptid/Kreatinin-Quotient von mindestens 0,2 nmol/mmol, gemessen zwei Stunden nach der größten Mahlzeit des Tages, stark gegen den ausgeprägten Insulinmangel, der den Typ-1-Diabetes kennzeichnet. In publizierten Kollektiven trennte dieser Grenzwert HNF1A-MODY und HNF4A-MODY mit 97 Prozent Sensitivität und 96 Prozent Spezifität vom Typ-1-Diabetes, der Test unterscheidet MODY jedoch nicht sicher vom Typ-2-Diabetes [12].

Ein niedriges hochsensitives CRP kann den Verdacht auf einen HNF1A-MODY stützen. In einer europäischen Multicenterstudie war das hs-CRP beim HNF1A-MODY deutlich niedriger als beim HNF4A-MODY, GCK-MODY und Typ-2-Diabetes, die Überlappung zwischen den Gruppen führt jedoch dazu, dass die Bestimmung die genetische Diagnostik nicht ersetzen kann [14].

Der MODY-Wahrscheinlichkeitsrechner kann zur Priorisierung einer genetischen Testung bei Personen mit Diabetesmanifestation in jungem Alter eingesetzt werden. Das ursprüngliche Modell hatte eine C-Statistik von 0,95 gegenüber Typ-1-Diabetes und 0,98 gegenüber Typ-2-Diabetes, wurde jedoch überwiegend in einer europäischen Population entwickelt und darf nicht zur Bestätigung der Diagnose verwendet werden [15].

Therapieziele

HNF1A-MODY und HNF4A-MODY dürfen nicht als milder Diabetes angesehen werden. Die Hyperglykämie ist progredient, und das Komplikationsrisiko folgt weitgehend der kumulativen glykämischen Exposition. Das Therapieziel sollte daher nach denselben Grundsätzen wie bei anderen Diabetesformen individualisiert werden, mit einem allgemeinen HbA1c-Ziel um 48 mmol/mol für viele Erwachsene und niedrigeren Zielwerten, sofern diese ohne klinisch relevante Hypoglykämien erreichbar sind. Höhere Zielwerte können bei hohem Alter, Komorbidität oder ausgeprägtem Hypoglykämierisiko erforderlich sein.

Das Therapieziel umfasst außerdem:

• möglichst geringe Glukosevariabilität
• Vermeidung schwerer Hypoglykämien
• normale bzw. gesunde Gewichtsentwicklung
• Behandlung von Blutdruck und Dyslipidämie
• Rauchstopp
• Prävention und Früherkennung von Retinopathie, Nierenerkrankung, Neuropathie und kardiovaskulärer Erkrankung.

Bei Kindern und Jugendlichen muss die Wahl des Arzneimittels auch die nationale Zulassung und die Erfahrung in dieser Altersgruppe berücksichtigen. Mehrere Arzneimittel, die bei MODY untersucht wurden, sind für Kinder nicht zugelassen. Die schwedische Fachinformation und die lokale pädiatrisch-endokrinologische Praxis müssen daher geprüft werden.

Therapie außerhalb der Schwangerschaft

flowchart TD
A["Genetisch gesicherter<br>HNF1A- oder HNF4A-MODY"] --> B["HbA1c, Symptome,<br>C-Peptid und Komplikationen beurteilen"]
B -->|"Milde stabile Hyperglykämie"| C["Ernährung, körperliche Aktivität<br>und engmaschige Kontrollen"]
B -->|"Arzneimittel erforderlich"| D["Sulfonylharnstoff<br>in sehr niedriger Dosis beginnen"]
D --> E["Langsam nach Glukose<br>und Hypoglykämien titrieren"]
E -->|"Gute Wirkung"| F["Fortführen, HbA1c<br>und Gewicht kontrollieren"]
E -->|"Hypoglykämien"| G["Dosis senken oder Glinid,<br>DPP-4-Hemmer oder<br>GLP-1-Rezeptoragonist erwägen"]
E -->|"Unzureichende Wirkung"| H["Adhärenz, Insulinresistenz<br>und C-Peptid beurteilen"]
H --> I["Kombinationstherapie<br>oder Insulin"]

Lebensstil

Bei sehr milder Hyperglykämie können Ernährung und körperliche Aktivität für einen begrenzten Zeitraum ausreichen, insbesondere bei Kindern, die durch ein Familienscreening identifiziert wurden. Da die frühe Glukosestoffwechselstörung oft postprandial ist, sollte der Schwerpunkt auf Menge und Qualität der Kohlenhydrate in den Mahlzeiten, einem regelmäßigen Mahlzeitenrhythmus und der Reduktion gesüßter Getränke liegen. Eine extreme Kohlenhydratrestriktion ist nicht spezifisch evidenzbasiert und kann bei Kindern im Wachstum ungeeignet sein.

Regelmäßige körperliche Aktivität verbessert die Insulinsensitivität, korrigiert jedoch nicht den genetischen Sekretionsdefekt. Übergewicht und Gewichtszunahme sind klinisch sehr bedeutsam, da eine hinzukommende Insulinresistenz die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Sulfonylharnstoff-Monotherapie verringert. Patienten mit Übergewicht sollte daher eine strukturierte Gewichtstherapie angeboten werden.

Eine medikamentöse Therapie darf nicht allein deshalb aufgeschoben werden, weil der Patient beschwerdefrei ist. Bei steigendem HbA1c, wiederkehrender postprandialer Hyperglykämie oder glukosebedingten Symptomen sollten Arzneimittel eingesetzt werden.

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe sind Therapie der ersten Wahl sowohl beim HNF1A-MODY als auch beim HNF4A-MODY. Die stärkste direkte Evidenz betrifft den HNF1A-MODY und Gliclazid. Die Patienten können bereits auf Dosen, die im Vergleich zu den beim Typ-2-Diabetes üblichen niedrig sind, stark reagieren [3,10].

Die Therapie sollte mit etwa einem Viertel der üblichen Startdosis beim Typ-2-Diabetes oder mit der niedrigsten Dosis begonnen werden, die die verfügbare Darreichungsform zulässt. Eine Formulierung mit sofortiger oder veränderter Wirkstofffreisetzung kann je nach Mahlzeitenmuster und Hypoglykämieprofil gewählt werden. Die Dosis ist in kleinen Schritten zu titrieren, mit Glukosedaten über mehrere Tage zwischen jeder Dosisänderung. Die Dosis darf nicht aufgrund einzelner hoher Werte erhöht werden.

Gliclazid 20 bis 40 mg täglich wurde in internationalen Leitlinien und Langzeitbeobachtungen als niedrige Dosis beim HNF1A-MODY eingesetzt [12,16]. Verfügbare Tablettenstärken und Formulierungen unterscheiden sich. Gliclazid mit sofortiger und mit veränderter Wirkstofffreisetzung ist hinsichtlich der Dosis nicht austauschbar. Tabletten dürfen nur geteilt werden, wenn die Produktinformation dies erlaubt.

Die Hypoglykämie ist die wichtigste Nebenwirkung. Sie kann mehrere Stunden nach der Einnahme auftreten und durch körperliche Aktivität, Alkohol, ausgelassene Mahlzeiten und Gewichtsabnahme verstärkt werden. Eine Fallserie beschrieb eine symptomatische Glukose von 2,0 mmol/L vier Stunden nach nur 2,5 mg Glibenclamid [17]. Patienten und Angehörige müssen über Symptome, Behandlung und Vorbeugung von Hypoglykämien geschult werden.

In einer HNF1A-MODY-Kohorte waren 80 Prozent der mit Sulfonylharnstoffen behandelten Patienten nach 84 Monaten weiterhin insulinunabhängig. Der mediane HbA1c verbesserte sich von 49 auf 41 mmol/mol [16]. Das Ergebnis zeigt eine gute Dauerhaftigkeit bei ausgewählten Patienten, darf aber nicht so interpretiert werden, dass keine Krankheitsprogression vorliegt.

Beim HNF4A-MODY ist das Therapieansprechen variabler. In einer Kohorte aus dem Jahr 2025 erreichten 51,6 Prozent unter Sulfonylharnstoff-Monotherapie eine signifikante HbA1c-Senkung, und die Einstellung blieb über eine mediane Nachbeobachtung von sechs Jahren erhalten. Fast die Hälfte benötigte eine Zusatztherapie. Ein höherer BMI, eine längere Diabetesdauer und ein niedrigeres stimuliertes C-Peptid waren mit dem Bedarf an weiteren Arzneimitteln oder Insulin assoziiert [4]. Für die HNF4A-Variante p.R114W wurde ein Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe bei 48 Prozent berichtet, gegenüber 73 Prozent bei anderen HNF4A-Varianten [11].

Arzneimitteldosierungen

Die Dosierungen in der Tabelle beruhen auf Dosen, die in der MODY-Literatur verwendet oder empfohlen wurden. Sie ersetzen nicht den Abgleich mit der aktuellen schwedischen Fachinformation, insbesondere nicht bei Kindern, Niereninsuffizienz, Lebererkrankung oder Schwangerschaft.

Umstellung von Insulin auf einen Sulfonylharnstoff

Viele Patienten wurden über Jahre wie bei einem Typ-1-Diabetes behandelt, bevor die genetische Diagnose gestellt wurde. Eine Umstellung auf einen Sulfonylharnstoff kann dann die Therapielast verringern und die Glukoseeinstellung verbessern. Eine solche Umstellung ist von einem Diabetologen zu planen und darf nicht erfolgen, wenn die Diagnose unsicher ist oder der Patient eine unzureichende endogene Insulinsekretion hat.

Für eine erfolgreiche Umstellung sprechen:

• gesicherte pathogene HNF1A- oder HNF4A-Variante
• messbares C-Peptid
• niedrige oder mäßige aktuelle Insulindosis
• kürzere Diabetesdauer
• HbA1c nahe am Zielwert
• normaler oder niedriger BMI
• keine frühere Ketoazidose außerhalb der Diagnosesituation
• Möglichkeit zu häufigen Glukosemessungen und raschem Kontakt zum Diabetesteam.

Insulin ist initial schrittweise zu reduzieren, während gleichzeitig eine sehr niedrige Sulfonylharnstoffdosis eingeführt wird. Eine kontinuierliche Glukosemessung ist wertvoll. Das Basalinsulin kann beibehalten werden, bis klar ist, dass der Sulfonylharnstoff ausreichend wirkt. Das Mahlzeiteninsulin kann häufig zuerst reduziert werden, da der Sulfonylharnstoff besonders die postprandiale Insulinsekretion verbessert.

Eine Therapieumstellung sollte möglichst bei metabolisch stabilem Zustand erfolgen, nicht während einer Infektion, einer Schwangerschaft oder einer anderen laufenden katabolen Situation. Glukose mehrmals täglich und Ketone bei anhaltendem Glukoseanstieg kontrollieren. Wenn die Glukose rasch ansteigt, Ketone hinzukommen oder sich der Allgemeinzustand des Patienten verschlechtert, ist Insulin sofort wieder anzusetzen.

Bei mehr als etwa zehn Jahren Diabetesdauer, hohem HbA1c oder Übergewicht kann ein Sulfonylharnstoff eher als Ergänzung zu Insulin denn als direkter Ersatz erprobt werden. Ein gescheiterter Absetzversuch schließt nicht aus, dass ein Sulfonylharnstoff den Insulinbedarf senken kann.

Glinide

Repaglinid und andere Glinide (Meglitinide) stimulieren die Insulinsekretion über den ATP-sensitiven Kaliumkanal, haben jedoch eine kürzere Wirkdauer als klassische Sulfonylharnstoffe. Sie können bei ausgeprägten postprandialen Anstiegen erwogen werden oder wenn ein Sulfonylharnstoff späte Hypoglykämien verursacht. Die Evidenz besteht überwiegend aus kleinen Studien und Fallserien. Die Dosierung sollte daher der Fachinformation folgen und individualisiert werden. Die Präparate sind keine Mittel der ersten Wahl, und ihre Anwendung bei Kindern kann außerhalb der zugelassenen Indikation liegen [10].

DPP-4-Hemmer

DPP-4-Hemmer verstärken den glukoseabhängigen Inkretineffekt und haben ein geringes Eigenrisiko für Hypoglykämien. Sie können eingesetzt werden, wenn die Sulfonylharnstoffdosis durch Hypoglykämien begrenzt ist, oder als Ergänzung bei unzureichender Einstellung.

In der GLIMLINA-Studie erhielten 19 Erwachsene mit HNF1A-MODY Glimepirid zusammen mit Linagliptin 5 mg oder Placebo über jeweils 16 Wochen. Linagliptin verbesserte den primären Endpunkt (mittlere Amplitude der Glukoseschwankungen, MAGE) nicht, senkte aber den HbA1c um 5 mmol/mol, verringerte den Variationskoeffizienten um 3,6 Prozentpunkte und ermöglichte eine Reduktion der Glimepiriddosis um 0,7 mg täglich. Die Hypoglykämiehäufigkeit nahm nicht zu [18].

Für den HNF4A-MODY gibt es deutlich weniger Evidenz. Die Therapie kann dennoch nach individueller Abwägung erwogen werden, vor allem wenn ein Sulfonylharnstoff Hypoglykämien verursacht.

GLP-1-Rezeptoragonisten

GLP-1-Rezeptoragonisten stimulieren die Insulinfreisetzung glukoseabhängig, hemmen Glukagon, verzögern die Magenentleerung und können eine Gewichtsabnahme bewirken. Sie sind eine sinnvolle Alternative beim HNF1A-MODY mit Übergewicht, sulfonylharnstoffbedingten Hypoglykämien oder unzureichender glykämischer Kontrolle.

In einer randomisierten Crossover-Studie mit 16 Erwachsenen senkten sowohl Liraglutid als auch Glimepirid die Nüchternglukose und die postprandiale Glukoseexkursion. Glimepirid hatte numerisch einen stärkeren glukosesenkenden Effekt, verursachte aber 18 Hypoglykämieepisoden gegenüber einer unter Liraglutid [5]. Die Studie dauerte nur sechs Wochen und erlaubt keine Schlussfolgerungen zu Komplikationen oder zu einem betazellprotektiven Effekt.

Die Erfahrung beim HNF4A-MODY beruht vor allem auf kleinen Kohorten und Fallberichten. Ein GLP-1-Rezeptoragonist kann nach denselben klinischen Grundsätzen wie bei anderen Diabetesformen erwogen werden, sollte dem Patienten jedoch als Therapie mit begrenzter MODY-spezifischer Evidenz dargestellt werden.

Metformin

Metformin beeinflusst den primären Sekretionsdefekt nicht und ist beim HNF1A-MODY weniger wirksam als Gliclazid [3]. Es ist daher kein Mittel der ersten Wahl bei einem normalgewichtigen, insulinsensitiven Patienten mit genetisch gesichertem HNF1A-MODY oder HNF4A-MODY.

Metformin kann hingegen eine sinnvolle Ergänzung bei gleichzeitigem Übergewicht, Insulinresistenz, polyzystischem Ovarialsyndrom oder hohem Insulinbedarf sein. Grenzwerte der Nierenfunktion, gastrointestinale Verträglichkeit und das Risiko eines Vitamin-B12-Mangels werden nach den üblichen Grundsätzen berücksichtigt.

SGLT2-Hemmer

Der HNF1A-MODY geht mit einer niedrigen renalen Glukoseschwelle einher. In einer Einzeldosisstudie bewirkte Dapagliflozin 10 mg beim HNF1A-MODY einen stärkeren Anstieg des Glukose/Kreatinin-Quotienten im Urin als beim Typ-2-Diabetes [6]. Dies belegt eine pharmakologische Wirkung, jedoch weder klinischen Nutzen noch Sicherheit.

Theoretische und klinische Bedenken umfassen:

• ausgeprägte Glukosurie und Dehydratation
• genitale Infektionen
• euglykämische Ketoazidose bei zunehmendem Insulinmangel
• schwer interpretierbare Glukosurie
• unzureichende Langzeitdaten.

SGLT2-Hemmer sollten daher beim HNF1A-MODY nicht routinemäßig eingesetzt werden. Liegt eine starke kardiale oder renale Indikation vor, ist die Entscheidung vom Diabetologen zu individualisieren, mit klaren Sick-Day-Regeln und Information zu Ketonen. Auch beim HNF4A-MODY ist die Evidenz unzureichend, auch wenn eine neuere Kohorte darauf hindeutet, dass die Substanzklasse bei einzelnen Patienten als Ergänzung eingesetzt wird [4].

Insulin

Insulin ist indiziert bei:

• Ketoazidose oder ausgeprägter metabolischer Dekompensation
• symptomatischer Hyperglykämie und Katabolie
• unzureichender Wirkung von Sulfonylharnstoff und Kombinationstherapie
• niedrigem oder sinkendem C-Peptid
• Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber oralen Antidiabetika
• Schwangerschaft
• akuter Erkrankung, größeren Operationen oder Glukokortikoidtherapie, wenn vorübergehend Insulin erforderlich ist.

Das Therapieschema wird an das Glukoseprofil angepasst. Mahlzeiteninsulin kann frühzeitig erforderlich sein, da die postprandiale Störung häufig überwiegt. Bei fortgeführter Sulfonylharnstofftherapie müssen die Insulindosen wegen des Hypoglykämierisikos vorsichtig begonnen werden. Der Sulfonylharnstoff kann zur Senkung des Insulinbedarfs beibehalten werden, wenn die Kombination vertragen wird, sollte aber abgesetzt werden, wenn er keinen nachweisbaren Nutzen bringt.

Hypoglykämie und Therapiesicherheit

HNF1A-MODY und HNF4A-MODY sind häufig durch eine normale oder hohe Insulinsensitivität gekennzeichnet. Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinfreisetzung auch bei niedriger Glukose, wodurch die Hypoglykämie zum zentralen Therapierisiko wird. Eine systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass Hypoglykämien bei deutlich niedrigeren Sulfonylharnstoffdosen auftreten können als beim Typ-2-Diabetes [19].

Alle Patienten, die ein insulinotropes Antidiabetikum (Insulinsekretagogum) oder Insulin anwenden, sollten Folgendes erhalten:

• schriftlichen Plan zur Behandlung von Hypoglykämien
• Beratung zur Dosisanpassung bei körperlicher Aktivität und ausgelassenen Mahlzeiten
• Information über die Wirkungen von Alkohol
• Blutzuckermessgerät und bei Bedarf kontinuierliche Glukosemessung
• Verordnung von Glukagon, wenn eine schwere Hypoglykämie für möglich gehalten wird
• Besprechung der für die Fahrerlaubnis relevanten Regeln.

Wiederholte Glukosewerte unter 3,9 mmol/L, nächtliche Hypoglykämien oder eine verminderte Hypoglykämiewahrnehmung sollten zu einer Dosisreduktion führen. Bei fortbestehender Problematik sollte ein Wechsel auf ein kurz wirksames Sekretagogum, einen DPP-4-Hemmer oder einen GLP-1-Rezeptoragonisten erwogen werden, statt wiederholte Hypoglykämien in Kauf zu nehmen.

Schwangerschaft, Entbindung und neonatales Management

Präkonzeption

Frauen mit HNF1A-MODY oder HNF4A-MODY sollte eine präkonzeptionelle Beratung durch Diabetologen, Geburtshelfer und bei Bedarf einen klinischen Genetiker angeboten werden. Ziele sind eine gute glykämische Kontrolle vor der Konzeption, eine Überprüfung der Medikation, eine Folsäuresubstitution gemäß der Praxis bei prägestationalem Diabetes und eine aktuelle Fundusuntersuchung. Das Risiko, dass das Kind die Variante erbt, beträgt 50 Prozent.

Insulin ist in der Schwangerschaft Therapie der ersten Wahl. Sulfonylharnstoffe sind plazentagängig und können die fetale Insulinsekretion stimulieren. Daten zum Gestationsdiabetes zeigen unter Sulfonylharnstoffen ein höheres Risiko für Makrosomie und neonatale Hypoglykämie als unter Insulin, auch wenn MODY-spezifische Vergleiche fehlen [7].

Wird eine Frau unter gut funktionierender Sulfonylharnstofftherapie schwanger, darf das Präparat nicht ohne einen Plan abgesetzt werden, der gleichzeitig eine gute glykämische Kontrolle sicherstellt. Die internationale Expertenpraxis hat in einzelnen Fällen Glibenclamid im ersten Trimenon und die Umstellung auf Insulin vor dem dritten Trimenon zugelassen, dies ist jedoch kein allgemeiner schwedischer Standard. Die geplante Umstellung auf Insulin vor der Schwangerschaft ist meist die klarste Option.

HNF1A-MODY in der Schwangerschaft

Ein fetaler HNF1A-Genotyp war in größeren Familienkollektiven nicht mit einem erhöhten Geburtsgewicht verbunden. Die Schwangerschaft ist dennoch wie bei prägestationalem Diabetes zu führen, da eine mütterliche Hyperglykämie unabhängig vom Genotyp zu fetaler Makrosomie führen kann [7,8].

Das fetale Wachstum sollte ab etwa der 28. Woche kontrolliert werden. Zeitpunkt und Modus der Entbindung richten sich nach glykämischer Kontrolle, fetalem Wachstum und übrigen geburtshilflichen Faktoren. Das Neugeborene ist auf Hypoglykämien zu kontrollieren. Ein HNF1A-assoziierter kongenitaler Hyperinsulinismus ist selten, aber beschrieben.

HNF4A-MODY in der Schwangerschaft

Der HNF4A-MODY erfordert besondere Aufmerksamkeit, da eine Variante beim Fetus unabhängig von der mütterlichen Glukose zu Hyperinsulinismus, beschleunigtem Wachstum und neonataler Hypoglykämie führen kann. Das Risiko besteht daher auch dann, wenn nur der Vater einen HNF4A-MODY hat.

In einer Familienstudie waren 56 Prozent der HNF4A-Träger makrosom, und das mediane Geburtsgewicht lag 790 g höher als bei Familienmitgliedern ohne die Variante. Auch bei paternaler Vererbung waren 46 Prozent makrosom [8]. Eine neuere Übersicht zur Schwangerschaft gibt eine Makrosomie bei etwa 54 Prozent und eine neonatale Hypoglykämie bei etwa 15 Prozent der genotyppositiven Kinder an [7].

Bei HNF4A-MODY eines Elternteils werden empfohlen:

• multidisziplinäre spezialisierte Schwangerenvorsorge
• sonografische Beurteilung des fetalen Wachstums ab der 28. Woche
• in vielen Expertenprotokollen Wachstumskontrollen alle zwei Wochen
• individuelle Planung der Entbindung bei beschleunigtem Wachstum
• Vorbereitung auf Schulterdystokie und andere makrosomiebedingte Komplikationen
• neonatale Glukoseüberwachung über mindestens 48 Stunden
• weiterführende Abklärung bei persistierender oder rezidivierender Hypoglykämie.

Die neonatale Hypoglykämie kann langanhaltend sein und in einzelnen Fällen eine Behandlung mit Diazoxid erfordern. Die Kinderärzte sind vor der Entbindung über die genetische Diagnose der Familie zu informieren [7,8].

Postpartum und Stillzeit

Der Insulinbedarf sinkt nach der Entbindung rasch. Die Frau kann häufig zu ihrer früheren Therapie zurückkehren, die Wahl des Präparats in der Stillzeit muss sich jedoch nach der aktuellen Produktinformation und der neonatalen Risikobewertung richten. Glibenclamid konnte in kleinen Studien bei Dosen von 5 bis 10 mg täglich in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden, während die Datenlage für Gliclazid unzureichend ist [7]. Insulin ist in der Stillzeit eine sichere Alternative.

Verlaufskontrolle und Prognose

Glykämische Verlaufskontrolle

Der HbA1c sollte in der Regel alle drei bis sechs Monate kontrolliert werden. Häufigere Kontrollen sind nach einer Therapieumstellung, in der Schwangerschaft, bei rasch progredienter Hyperglykämie oder beim Absetzen von Insulin erforderlich. Eine kontinuierliche Glukosemessung kann besonders bei Sulfonylharnstofftherapie, nächtlichen Hypoglykämien und in Kombination mit Insulin wertvoll sein.

Eine verschlechterte Einstellung bedeutet nicht automatisch, dass die monogene Erkrankung fortgeschritten ist. Ebenfalls zu beurteilen sind:

• Adhärenz und tatsächliche Dosierung
• Gewichtszunahme und Insulinresistenz
• körperliche Inaktivität
• glukoseerhöhende Arzneimittel
• Infektion oder andere endokrine Erkrankung
• verschlechterte Nieren- oder Leberfunktion
• gleichzeitiger Typ-1-Diabetes oder Typ-2-Diabetes, der auch bei einem MODY-Träger vorkommen kann.

Das C-Peptid kann wiederholt bestimmt werden, wenn das Therapieansprechen nachlässt. Ein sinkendes stimuliertes C-Peptid spricht für ein zunehmendes Betazellversagen und einen Insulinbedarf.

Komplikationsscreening

HNF1A-MODY und HNF4A-MODY können Retinopathie, Nierenerkrankung, Neuropathie und kardiovaskuläre Erkrankungen verursachen. Das Screening sollte daher denselben Grundprinzipien wie bei anderen Diabetesformen folgen:

• regelmäßige Fundusfotografie
• jährlich Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin und geschätzte GFR
• Blutdruckmessung bei jeder Diabeteskontrolle
• Fußuntersuchung und Neuropathiebeurteilung mindestens jährlich
• Lipidprofil und umfassende kardiovaskuläre Risikobeurteilung
• Behandlung von Hypertonie und Dyslipidämie gemäß den geltenden Diabetesleitlinien.

In einer gut behandelten HNF1A-MODY-Kohorte war eine Retinopathie seltener als bei gematchten Patienten mit Typ-1-Diabetes, 13,6 gegenüber 50 Prozent, dies sollte jedoch als Beleg für den Nutzen einer guten Einstellung gesehen werden und nicht als Grund, das Screening zu reduzieren [16].

Für den HNF4A-MODY berichtete eine Langzeitkohorte eine Retinopathie bei 24,4 Prozent, eine Nephropathie bei 12,9 Prozent und eine koronare Herzkrankheit bei 22,6 Prozent. Die Kohorte war klein und selektiert, verdeutlicht aber, dass die Komplikationslast erheblich sein kann [4].

Familienuntersuchung und genetische Beratung

Wurde eine pathogene Variante identifiziert, sollte Verwandten ersten Grades nach genetischer Beratung eine gezielte genetische Testung angeboten werden. Träger ohne Diabetes sollten mindestens jährlich mit HbA1c oder Nüchternglukose kontrolliert werden, bei Symptomen oder Schwangerschaftsplanung früher. Beim HNF4A-MODY sollten das eigene Geburtsgewicht und eine neonatale Hypoglykämie erfragt werden, das Fehlen dieser Befunde schließt einen Trägerstatus jedoch nicht aus.

Kinder, die nach einer Neonatalperiode mit Hyperinsulinismus eine HNF4A-Variante geerbt haben, können später einen Diabetes entwickeln. Jährliche glykämische Kontrollen ab einem Alter von etwa zehn Jahren wurden vorgeschlagen, mit früheren Untersuchungen bei Symptomen oder bekannter Hyperglykämie [8].

Die Prognose ist bei früher Diagnose und gut eingestellter Glukose gut. Die genetische Diagnose ermöglicht häufig eine einfachere Therapie und weniger Injektionen, macht jedoch eine lebenslange Verlaufskontrolle nicht überflüssig.

Quellen

1. Broome DT et al. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33034350
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Pearson ER et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
4. Crowley MT et al. Sulphonylurea efficacy and end-organ outcomes in the management of HNF4A-MODY. Diabet Med 2025. PMID: 40954556
5. Østoft SH et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
6. Hohendorff J et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1A-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017. PMID: 28593615
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