Ketoseneigender Typ-2-Diabetes: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Der ketoseneigende Typ-2-Diabetes ist ein klinisches Syndrom, bei dem sich die Erkrankung mit einer diabetischen Ketoazidose oder einer ausgeprägten Ketose manifestiert, der Patient nach der Stabilisierung jedoch eine erhaltene Insulinsekretion und häufig einen mit Typ-2-Diabetes vereinbaren Phänotyp aufweist. Das Krankheitsbild wird auch als ketosis-prone diabetes bezeichnet und historisch Flatbush-Diabetes genannt. Die Diagnose kann nicht allein bei der Akutpräsentation gestellt werden. Alle Patienten sind initial wie bei Insulinmangel zu behandeln und mit Insulin zu entlassen. Die Klassifikation erfolgt, nachdem Ketoazidose und Glukotoxizität überwunden sind, in der Regel nach 2 bis 4 Wochen, durch Bestimmung der Inselzell-Autoantikörper und des nüchternen oder stimulierten C-Peptids.

Die klinisch wichtigste Untergruppe ist A−β+, d. h. negative Autoantikörper und erhaltene Betazellreserve. Bei diesen Patienten kann Insulin häufig unter engmaschiger Kontrolle innerhalb von 2 bis 6 Monaten ausgeschlichen werden. Patienten ohne Betazellreserve, β−, sind dagegen unabhängig vom Autoantikörperstatus als dauerhaft insulinabhängig zu betrachten. Metformin ist nach erfolgreichem Absetzen des Insulins in der Regel Mittel der ersten Wahl. Sitagliptin hat in einer kleinen randomisierten Studie eine ähnliche Verlängerung der Remission bewirkt wie Metformin. SGLT2-Hemmer sollten wegen des Risikos einer erneuten Ketoazidose normalerweise vermieden werden. Rezidive sind häufig und werden oft von ansteigender Glukose und steigendem HbA1c angekündigt, was engmaschige Nachsorge, Ketonmessung bei Erkrankung und eine niedrige Schwelle für die Wiederaufnahme der Insulintherapie rechtfertigt.

Hintergrund und Epidemiologie

Der ketoseneigende Diabetes ist definiert durch eine Präsentation mit diabetischer Ketoazidose oder spontaner Ketose bei einem Patienten, der nicht notwendigerweise das klinische oder immunologische Bild des klassischen autoimmunen Typ-1-Diabetes aufweist. Das Syndrom ist heterogen und umfasst sowohl dauerhaft insulinabhängige Formen als auch Formen mit Erholung der Betazellfunktion [1].

Die Bezeichnung ketoseneigender Typ-2-Diabetes sollte im strengen Sinne Patienten mit erhaltener Betazellreserve vorbehalten bleiben, vor allem der Untergruppe A−β+. Der weiter gefasste Begriff ketoseneigender Diabetes schließt auch Patienten mit Autoantikörpern oder dauerhaft erloschener Insulinsekretion ein. Begriffe wie Flatbush-Diabetes, atypischer Diabetes, Typ-1b-Diabetes und Diabetes Typ 1,5 finden sich in der älteren Literatur, sind jedoch weniger präzise [2].

Das Krankheitsbild wurde zuerst bei Menschen afrikanischer Herkunft beschrieben und ist bei Menschen aus Afrika, der Karibik sowie in afroamerikanischen Populationen besonders gut dokumentiert. Es kommt jedoch auch bei Menschen lateinamerikanischer, asiatischer, südasiatischer und europäischer Herkunft vor. Die Ethnizität kann daher den klinischen Verdacht verstärken, darf aber nicht als diagnostisches Kriterium verwendet werden [2,3].

In amerikanischen Kollektiven zeigte mehr als die Hälfte der afroamerikanischen Erwachsenen mit neu manifestiertem Diabetes und Ketoazidose im Verlauf Merkmale, die mit einem Typ-2-Diabetes vereinbar waren [3]. Verlässliche schwedische Inzidenzdaten fehlen. Das Krankheitsbild droht in Schweden übersehen zu werden, da ein Erwachsener mit Ketoazidose häufig ohne spätere Neubewertung als Typ-1-Diabetes klassifiziert wird.

Typische, aber nicht obligate Merkmale sind:

• Manifestation im Erwachsenenalter
• Übergewicht oder Adipositas
• männliches Geschlecht, insbesondere bei nicht provozierter A−β+-Erkrankung
• familiäre Belastung für Typ-2-Diabetes
• akute Symptome über Tage bis einige Wochen
• HbA1c häufig über 86 mmol/mol
• Zeichen der Insulinresistenz, beispielsweise stammbetonte Adipositas, Hypertriglyzeridämie oder Acanthosis nigricans
• Fehlen einer vorbestehenden Autoimmunerkrankung
• deutliche Erholung der Insulinsekretion nach Behandlung.

Der Phänotyp reicht für die Klassifikation nicht aus. Erwachsene mit Typ-1-Diabetes können adipös und insulinresistent sein, während Menschen mit ketoseneigendem Typ-2-Diabetes mitunter normalgewichtig sind.

Pathophysiologie

Die akute Ketoazidose wird durch einen vorübergehenden oder dauerhaften Insulinmangel verursacht, der zu gesteigerter Lipolyse, hepatischer Ketogenese und Bildung von Beta-Hydroxybutyrat führt. Bei A−β+-Patienten liegt bei Präsentation eine ausgeprägte Einschränkung sowohl der Insulinsekretion als auch der Insulinsensitivität vor. Nach Korrektur der Hyperglykämie kann sich die Betazellfunktion rasch verbessern und die Insulinresistenz auf ein Niveau abnehmen, das dem bei anderem Typ-2-Diabetes ähnelt [3,4].

Dies spricht dafür, dass die Glukotoxizität eine zentrale Rolle spielt. Eine ausgeprägte Hyperglykämie beeinträchtigt die Insulinsekretion, was die Hyperglykämie weiter verstärkt und eine sich selbst verstärkende metabolische Dekompensation auslösen kann. Warum manche Patienten eine Ketose entwickeln, andere mit vergleichbarer Hyperglykämie dagegen nicht, ist nur unvollständig geklärt. Studien haben eine veränderte Ketonoxidation und einen veränderten Aminosäurestoffwechsel beschrieben, diese Befunde werden jedoch nicht diagnostisch genutzt [3].

Die A−β+-Erkrankung lässt sich unterteilen in:

• Nicht provozierte Erkrankung: Ketoazidose als Erstmanifestation des Diabetes ohne identifizierbaren auslösenden Faktor. Diese Form zeigt eine deutliche männliche Dominanz und die höchste Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Betazellfunktion.
• Provozierte Erkrankung: Ketoazidose im Rahmen von Infektion, Pankreatitis, Glukokortikoidtherapie, Operation, anderer akuter Erkrankung oder Unterbrechung der Diabetestherapie. Diese Gruppe hat häufiger einen bekannten Diabetes und eine ungünstigere Entwicklung der Betazellfunktion [5].

Das Fehlen zirkulierender Autoantikörper schließt eine immunvermittelte Beteiligung nicht vollständig aus. Inselzellspezifische T-Zell-Reaktionen wurden bei einigen autoantikörpernegativen Patienten nachgewiesen, insbesondere bei provozierter A−β+- und A−β−-Erkrankung [6]. Dies unterstreicht, dass die Klassifikation in erster Linie prognostisch und klinisch ist und keine vollständige ätiologische Einteilung darstellt.

Klinisches Bild

Akute Präsentation

Der Patient stellt sich gewöhnlich mit Polyurie, Polydipsie, Müdigkeit, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen vor. Bei schwerer Ketoazidose können Kußmaul-Atmung, Dehydratation, Hypotonie, Hypothermie und Bewusstseinsstörungen auftreten. Die Symptomdauer beträgt oft weniger als vier Wochen, obwohl ein hohes HbA1c zeigt, dass die Hyperglykämie länger bestanden hat [2,3].

Die Ketoazidose kann:

• die Erstmanifestation des Diabetes ohne erkennbaren auslösenden Faktor sein
• durch Infektion, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Pankreatitis, Operation oder Trauma ausgelöst sein
• mit Glukokortikoiden, Antipsychotika oder anderen diabetogenen Arzneimitteln zusammenhängen
• durch ausgelassenes Insulin oder eine andere unterbrochene Diabetestherapie verursacht sein
• mit SGLT2-Hemmern assoziiert sein, mitunter bei nur mäßig erhöhter Glukose.

Das akute klinische Bild erlaubt keine Unterscheidung zwischen ketoseneigendem Typ-2-Diabetes und Typ-1-Diabetes. Klassifikationsversuche dürfen die Behandlung der Ketoazidose niemals verzögern.

Bild nach metabolischer Stabilisierung

Nach einigen Wochen Insulintherapie nimmt der Insulinbedarf bei A−β+-Patienten häufig deutlich ab. Die Glukosewerte können sich trotz schrittweise reduzierter Dosen normalisieren. Dies spiegelt eine wiederhergestellte endogene Insulinsekretion wider und nicht etwa, dass die ursprüngliche Diagnose Ketoazidose falsch war.

Einige Patienten erreichen ohne Insulin eine nahezu normale Glykämie, während andere Metformin oder eine weitere blutzuckersenkende Therapie benötigen. Remission bedeutet nicht, dass die Diabeteserkrankung geheilt ist. Insulinresistenz und das Risiko einer erneuten Betazelldekompensation bleiben bestehen.

Abklärung und Diagnostik

Ketoazidose bestätigen

Gemäß dem internationalen Konsens von 2024 erfordert die Diagnose einer diabetischen Ketoazidose drei Komponenten:

1. Diabetes oder Hyperglykämie, Plasmaglukose mindestens 11,1 mmol/l oder vorbekannter Diabetes
2. Ketose, Beta-Hydroxybutyrat mindestens 3,0 mmol/l oder Urinketone mindestens 2+
3. metabolische Azidose, pH unter 7,30 oder Bikarbonat unter 18 mmol/l [7].

Die direkte Messung von Beta-Hydroxybutyrat im Blut ist der Bestimmung von Urinketonen vorzuziehen. Der Urinteststreifen misst überwiegend Acetoacetat, kann eine frühe Ketoazidose unterschätzen und positiv bleiben, wenn sich der Zustand bereits gebessert hat.

Die Akutdiagnostik umfasst Blutgasanalyse, Glukose, Beta-Hydroxybutyrat, Natrium, Kalium, Kreatinin, Osmolalität bei Verdacht auf einen hyperosmolaren Zustand, Blutbild sowie eine gezielte Suche nach der auslösenden Ursache. Das HbA1c gibt Auskunft über die vorangegangene Hyperglykämie, entscheidet jedoch nicht über den Diabetestyp.

Zeitpunkt der Klassifikation

Das C-Peptid ist während einer bestehenden Ketoazidose infolge von Glukotoxizität, metabolischem Stress und eingeschränkter Betazellfunktion häufig fälschlich niedrig. Die definitive Klassifikation sollte daher erfolgen, wenn die Ketoazidose überwunden und die Glukose stabilisiert ist, in der Regel nach 2 bis 4 Wochen [1,5].

Autoantikörper können bereits während des stationären Aufenthalts bestimmt werden, ein negatives Ergebnis sollte jedoch zusammen mit dem später bestimmten C-Peptid interpretiert werden. Folgende Antikörper sind relevant:

• GAD65-Antikörper
• IA-2-Antikörper
• ZnT8-Antikörper.

Insulinautoantikörper sind nach Beginn einer exogenen Insulintherapie schwer zu interpretieren. Einzelne Patienten, die mit konventionellen Methoden negativ sind, weisen Antikörper gegen andere Anteile von IA-2 auf, solche Analysen sind jedoch nicht routinemäßig verfügbar [8].

Betazellreserve beurteilen

Folgende Grenzwerte wurden in Kohorten mit ketoseneigendem Diabetes verwendet und validiert:

• β+, wenn das nüchterne C-Peptid mindestens 1,0 ng/ml beträgt, entsprechend etwa 0,33 nmol/l
• β+, wenn das maximale glukagonstimulierte C-Peptid mindestens 1,5 ng/ml beträgt, entsprechend etwa 0,50 nmol/l
• β−, wenn die Werte unter diesen Grenzen liegen [1,9].

Das C-Peptid ist stets zusammen mit der gleichzeitig gemessenen Plasmaglukose und der Nierenfunktion zu interpretieren. Eine Hypoglykämie hemmt die Sekretion, während eine Niereninsuffizienz das C-Peptid durch verminderte Elimination erhöhen kann. Ein stimulierter Test ist am robustesten. Eine praktische Alternative ist die Bestimmung nach einer standardisierten Mahlzeit, die am besten untersuchten Grenzwerte beim ketoseneigenden Diabetes beziehen sich jedoch auf das nüchterne und das glukagonstimulierte C-Peptid.

Aβ-Klassifikation

Das Aβ-System wurde mit Klassifikationen verglichen, die unter anderem auf dem BMI und allein auf der Autoimmunität beruhen. Zur Vorhersage einer erhaltenen Betazellfunktion nach 12 Monaten wies das Aβ-System in einer Kohorte mit 294 Patienten eine Sensitivität von 99,4 Prozent, eine Spezifität von 95,9 Prozent und eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,972 auf [9].

flowchart TD
A["Erwachsener mit diabetischer<br>Ketoazidose oder spontaner Ketose"] --> B["Ketoazidose akut behandeln<br>und Auslöser identifizieren"]
B --> C["Insulin nach Entlassung fortführen<br>Keine frühe Typzuordnung"]
C --> D["Nach 2 bis 4 Wochen:<br>GAD65, IA-2, ZnT8 und C-Peptid"]
D --> E["Betazellreserve fehlt"]
D --> F["Betazellreserve erhalten"]
E --> G["Insulin fortführen<br>unabhängig vom Antikörperstatus"]
F --> H["Autoantikörper positiv"]
F --> I["Autoantikörper negativ<br>A−β+"]
H --> J["Vorsichtige individuelle Beurteilung<br>Engmaschige Kontrolle bei Dosisreduktion"]
I --> K["Schrittweise Insulinreduktion<br>bei stabiler Normoglykämie"]
K -->|"Ketose oder steigende Glukose"| G
K -->|"Stabil ohne Ketose"| L["Metformin beginnen<br>und langfristig nachbeobachten"]

Differenzialdiagnosen

Immuncheckpoint-Inhibitoren können einen rasch progredienten autoimmunen Insulinmangel mit Ketoazidose und sehr niedrigem C-Peptid verursachen. Der Patient darf dann nicht allein aufgrund negativer Autoantikörper als ketoseneigender Typ-2-Diabetes klassifiziert werden.

Bei rezidivierenden Bauchschmerzen, ausgeprägter Hypertriglyzeridämie oder übermäßigem Alkoholkonsum sollte eine Pankreatitis aktiv ausgeschlossen werden. Eine Pankreatitis kann sowohl Auslöser als auch Folge einer metabolischen Dekompensation sein.

Therapie

Akuttherapie

Die akute Ketoazidose wird unabhängig vom vermuteten Diabetestyp in gleicher Weise behandelt. Die Therapie umfasst intravenöse Flüssigkeit, Insulin, Kaliumsubstitution, Behandlung der auslösenden Ursache und engmaschige Laborkontrollen [7].

Bei Erwachsenen ohne Herz- oder Niereninsuffizienz wird in der Regel isotone kristalloide Lösung mit 500 bis 1 000 ml pro Stunde in den ersten 2 bis 4 Stunden gegeben. Anschließend wird die Infusionsrate an Kreislauf, Flüssigkeitsbilanz, Natrium und Komorbidität angepasst. Sinkt die Glukose unter etwa 13,9 mmol/l, wird Glukoselösung zugeführt, damit die Insulingabe fortgesetzt werden kann, bis die Ketose überwunden ist.

Intravenöses kurzwirksames Insulin wird in der Regel als kontinuierliche Infusion mit 0,1 E/kg/Stunde gegeben. Bei Kalium unter 3,5 mmol/l ist die Insulingabe aufzuschieben. Kalium wird engmaschig kontrolliert und substituiert, mit einem Zielwert von etwa 4 bis 5 mmol/l. Bikarbonat wird nicht routinemäßig empfohlen, kann aber bei sehr schwerer Azidose, in der Regel pH unter 7,0, erwogen werden [7].

Die Umstellung auf subkutanes Insulin erfolgt erst, wenn die Ketoazidose überwunden ist. Das intravenöse Insulin sollte die erste subkutane Insulindosis um 1 bis 2 Stunden überlappen.

Insulin nach der Entlassung

Der Patient ist mit Insulin zu entlassen, auch wenn der Phänotyp für einen Typ-2-Diabetes spricht. Ein frühes Absetzen vor der Klassifikation kann eine erneute Ketoazidose verursachen. Basalinsulin in Kombination mit prandialem Insulin ist initial oft geeignet. In Kohorten mit ketoseneigendem Typ-2-Diabetes lag der Gesamtbedarf nach Ketoazidose häufig bei 0,8 bis 1,2 E/kg/Tag, eine niedrigere Startdosis kann jedoch bei hohem Alter, Niereninsuffizienz oder rasch fallender Glukose erforderlich sein [3].

Die Dosierung richtet sich nach Nüchternglukose, postprandialen Werten, Hypoglykämien und wiederhergestellter Insulinsekretion. Der Patient muss in Injektionstechnik, Glukosemessung, Ketonmessung und Maßnahmen bei Erkrankung geschult werden.

Kontrolliertes Absetzen des Insulins

Ein Absetzen des Insulins kommt nur bei erhaltener Betazellreserve in Betracht. Negative Autoantikörper stärken die Indikation, doch auch A+β+-Patienten können mitunter einen geringeren Bedarf entwickeln und müssen individuell beurteilt werden.

Voraussetzungen für einen Absetzversuch sind:

• überwundene Ketoazidose und stabile klinische Situation
• dokumentierter β+-Status
• keine wiederkehrenden Ketone
• Nüchtern- und präprandiale Werte in der Regel 4 bis 7 mmol/l
• keine ausgeprägte postprandiale Hyperglykämie
• Möglichkeit zur Selbstmessung und schnelle Erreichbarkeit der Diabetesambulanz
• gutes Verständnis dafür, dass Insulin bei Verschlechterung wieder aufzunehmen ist.

Ein untersuchtes Protokoll reduzierte die Insulindosis um 50 Prozent, wenn die Glukoseziele über zwei Wochen erreicht waren. Bei weiterhin erreichten Zielen bei zwei aufeinanderfolgenden Visiten wurde das Insulin abgesetzt. Entwickelte sich während der Dosisreduktion eine Ketose, wurde die Insulintherapie intensiviert und weitere Absetzversuche wurden abgebrochen [5].

In der klinischen Praxis ist ein schrittweises Ausschleichen über Wochen sicherer als ein abruptes Absetzen. Zuerst wird das prandiale Insulin reduziert, sofern die postprandialen Werte stabil sind, danach das Basalinsulin. Während der Dosisreduktion wird die Glukose mehrmals täglich kontrolliert, die Blutketone bei Glukose über 13 bis 15 mmol/l, bei Erkrankung, Übelkeit oder Bauchschmerzen.

Blutzuckersenkende Therapie nach Insulin

Metformin ist bei A−β+-Erkrankung normalerweise Mittel der ersten Wahl, sofern Nierenfunktion und übrige Voraussetzungen dies zulassen. Die Behandlung sollte in der Regel auch bei einem HbA1c unter 48 bis 53 mmol/mol erfolgen, da eine medikamentöse Therapie das Risiko eines hyperglykämischen Rezidivs offenbar senkt.

In einer randomisierten Studie mit 48 afroamerikanischen Patienten nach hyperglykämischer Krise verlängerten Metformin 1 000 mg täglich und Sitagliptin 100 mg täglich die Zeit bis zum Rezidiv im Vergleich zu Placebo. Die mittlere Zeit bis zum Rezidiv betrug 480 Tage unter aktiver Behandlung und 305 Tage unter Placebo. Die Hazard Ratio betrug 0,28 für Metformin und 0,31 für Sitagliptin im Vergleich zu Placebo [10]. Die Studie war klein, und die Ergebnisse sind nicht so zu interpretieren, dass Sitagliptin der üblichen Typ-2-Diabetes-Therapie überlegen wäre.

In einer gepoolten Analyse zweier kleinerer Studien war eine Behandlung mit Metformin, Sitagliptin oder Pioglitazon mit einem geringeren Risiko eines hyperglykämischen Rezidivs verbunden als Placebo, adjustierte Hazard Ratio 0,45 [11]. Die Wahl einer Zusatztherapie sollte im Übrigen den Prinzipien beim Typ-2-Diabetes folgen und kardiovaskuläre Erkrankung, Nierenerkrankung, Gewicht, Hypoglykämierisiko und Patientenpräferenz berücksichtigen.

GLP-1-Rezeptoragonisten sind bei Adipositas und Typ-2-Diabetes pathophysiologisch attraktiv, spezifische Studien beim ketoseneigenden Diabetes sind jedoch unzureichend. Sie können nach der Stabilisierung erwogen werden, mit vorsichtiger Dosistitration, da Übelkeit und verminderte Nahrungsaufnahme die Beurteilung einer Ketose erschweren können.

SGLT2-Hemmer erhöhen das Risiko einer Ketoazidose, auch bei mäßiger Hyperglykämie. Eine frühere nicht provozierte Ketoazidose und ein ketoseneigender Diabetes bedeuten ein besonders ungünstiges Risikoprofil. Die Substanzklasse sollte daher normalerweise vermieden werden. Wird eine starke kardiorenale Indikation dennoch als gewichtiger eingeschätzt, ist die Entscheidung von einem Diabetologen zu treffen und mit einer strukturierten Ketonschulung sowie klaren Absetzregeln zu verbinden [12].

Die Metformindosis in der spezifischen randomisierten Studie betrug 1 000 mg täglich [10]. Höhere Dosen werden beim Typ-2-Diabetes routinemäßig eingesetzt, haben aber speziell beim ketoseneigenden Diabetes keine zusätzliche Verlängerung der Remission gezeigt.

Lebensstil und Behandlung von Risikofaktoren

Gewichtsreduktion, regelmäßige körperliche Aktivität, Rauchstopp und Ernährungstherapie werden nach denselben Prinzipien wie beim Typ-2-Diabetes empfohlen. Blutdruck, Blutfette, Albuminurie und das übrige kardiovaskuläre Risiko sind aktiv zu behandeln. Eine rasche oder extreme Kohlenhydratrestriktion sollte bei Patienten mit wiederkehrender Ketose vermieden werden, insbesondere bei gleichzeitiger akuter Erkrankung oder Arzneimitteln, die das Ketoserisiko erhöhen.

Nachsorge und Prognose

Frühe Nachsorge

Der erste ambulante Kontakt sollte innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Entlassung stattfinden. Zu beurteilen sind:

• Glukoseprofil oder kontinuierliche Glukosemessung
• Insulinbedarf und Hypoglykämien
• Therapieadhärenz und Injektionstechnik
• zugrunde liegender auslösender Faktor
• Nierenfunktion und Elektrolyte
• Autoantikörper und Plan für die C-Peptid-Bestimmung
• Bedarf an Arbeitsunfähigkeitsbescheinigung, Schulung und psychosozialer Unterstützung.

C-Peptid und Autoantikörper werden nach 2 bis 4 Wochen beurteilt. Das HbA1c wird im ersten Jahr etwa alle drei Monate kontrolliert. Bei Patienten, bei denen das Insulin abgesetzt wird, sind engmaschigere Kontakte erforderlich, während der eigentlichen Dosisreduktion oft wöchentlich bis zweiwöchentlich.

Remission und Rezidiv

In einer zehnjährigen Nachbeobachtung von Patienten mit Herkunft aus Subsahara-Afrika konnten 76 Prozent das Insulin initial beenden. Das Rezidivrisiko betrug jedoch 90 Prozent innerhalb von zehn Jahren, und etwa die Hälfte wurde schließlich dauerhaft insulinabhängig. Eine zunehmende Hyperglykämie war der deutlichste Vorbote eines ketotischen Rezidivs [4].

Die Prognose ist günstiger bei:

• A−β+-Klassifikation
• neu manifestiertem Diabetes
• nicht provozierter Ketoazidose
• höherem nüchternem oder stimuliertem C-Peptid nach Stabilisierung
• rascher Verbesserung des HbA1c
• schrittweise zunehmender Betazellreserve
• fortgeführter Behandlung mit Metformin oder einem anderen geeigneten blutzuckersenkenden Arzneimittel.

Die provozierte A−β+-Erkrankung ist mit einer ungünstigeren Entwicklung der Betazellfunktion verbunden als die nicht provozierte Erkrankung. In einer prospektiven Kohorte konnte das Insulin nach 12 Monaten bei 44,6 Prozent mit nicht provozierter Erkrankung abgesetzt werden, verglichen mit 23,4 Prozent mit provozierter Erkrankung [5].

Auch Patienten, die initial eine Remission erreichen, können wieder insulinabhängig werden. In einer Kohorte mit nicht provozierter A−β+-Erkrankung musste bei 38 Prozent innerhalb eines Jahres wieder Insulin begonnen werden. Jüngeres Alter, ein höheres HbA1c nach einem Jahr und ein unzureichender Anstieg der Betazellfunktion waren mit einem frühen Rezidiv assoziiert [13]. Das nüchterne C-Peptid kann daher nach 6 bis 12 Monaten und danach bei unerklärter Verschlechterung wiederholt werden.

Wann Insulin wieder aufzunehmen ist

Insulin ist wieder aufzunehmen bei:

• Blutketonen oder wiederkehrender Ketonurie
• Symptomen eines Insulinmangels
• raschem Gewichtsverlust
• ausgeprägter Hyperglykämie trotz nicht insulinbasierter Therapie
• HbA1c deutlich über dem individuellen Zielwert bei gleichzeitig fallendem C-Peptid
• Schwangerschaft oder einer anderen Situation, in der eine rasche und sichere Glukosekontrolle erforderlich ist
• akuter Erkrankung mit metabolischer Dekompensation.

Bei einem erneuten ketotischen Rezidiv sollte die Diagnose überprüft werden. Das C-Peptid wird nach Stabilisierung wiederholt, und es wird kontrolliert, ob ein vollständiges Autoantikörperpanel bestimmt wurde. Pankreaserkrankungen, Arzneimittelwirkungen und ein fehlender Zugang zur Therapie werden abgeklärt.

Der Patient benötigt eine lebenslange diabetologische Nachsorge mit Screening auf Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie und kardiovaskuläre Erkrankung. Eine Insulinremission ist als ketoseneigender A−β+-Diabetes zu dokumentieren, nicht als ausgeheilter Diabetes, damit künftige Behandler über das Ketoazidoserisiko informiert sind.

Quellen

1. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS et al. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocrine Reviews 2008. PMID: 18292467
2. Umpierrez GE, Smiley D, Kitabchi AE. Narrative review: ketosis-prone type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16520476
3. Vellanki P, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis: a common debut of diabetes among African Americans with type 2 diabetes. Endocrine Practice 2017. PMID: 28534682
4. Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R et al. Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin: clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance. Diabetes 2004. PMID: 14988248
5. Nalini R, Ozer K, Maldonado M et al. Presence or absence of a known diabetic ketoacidosis precipitant defines distinct syndromes of A−β+ ketosis-prone diabetes based on long-term beta-cell function, human leukocyte antigen class II alleles, and sex predilection. Metabolism 2010. PMID: 20170930
6. Brooks-Worrell BM, Iyer D, Coraza I et al. Islet-specific T-cell responses and proinflammatory monocytes define subtypes of autoantibody-negative ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2013. PMID: 24130366
7. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
8. Mulukutla SN, Acevedo-Calado M, Hampe CS et al. Autoantibodies to the IA-2 extracellular domain refine the definition of A+ subtypes of ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2018. PMID: 30327357
9. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L et al. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2006. PMID: 17130187
10. Vellanki P, Smiley DD, Stefanovski D et al. Randomized controlled study of metformin and sitagliptin on long-term normoglycemia remission in African American patients with hyperglycemic crises. Diabetes Care 2016. PMID: 27573938
11. Vellanki P, Stefanovski D, Anzola II et al. Long-term changes in carbohydrate tolerance, insulin secretion and action in African-American patients with obesity and history of hyperglycemic crises. BMJ Open Diabetes Research & Care 2020. PMID: 32475838
12. Danne T, Garg S, Peters AL et al. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter inhibitors. Diabetes Care 2019. PMID: 30728224
13. Gaba R, Gambhire D, Uy N et al. Factors associated with early relapse to insulin dependence in unprovoked A−β+ ketosis-prone diabetes. Journal of Diabetes and its Complications 2015. PMID: 26071380