Thromboseprophylaxe bei akuter internistischer Erkrankung: Risikobeurteilung, Indikation und Dauer

Zusammenfassung

Eine pharmakologische Thromboseprophylaxe vermindert die venöse Thromboembolie (VTE) bei akut kranken erwachsenen internistischen Patienten, der absolute Gewinn ist jedoch gering, und schwere Blutungen nehmen leicht zu. In placebokontrollierten Studien sank die VTE-Häufigkeit (hauptsächlich Befunde in Phlebografie oder Ultraschall) von 14,9 auf 5,5 Prozent mit Enoxaparin 40 mg, von 5,0 auf 2,8 Prozent mit Dalteparin 5 000 IE und von 10,5 auf 5,6 Prozent mit Fondaparinux 2,5 mg [18-20]. Die symptomatische Lungenembolie nahm um etwa 0,3 Prozentpunkte ab (NNT etwa 345), die Mortalität wurde nicht beeinflusst [1, 21]. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 2026 gibt ein symptomatisches 90-Tage-Risiko von 1,7 Prozent ohne Prophylaxe und ein Risk Ratio von 0,68 mit niedermolekularem Heparin (NMH) an [24].

Entscheidungsregeln:

• Die Leitlinien (ASH 2018, NICE NG89, ACCP 2012) stimmen in der individuellen Beurteilung von VTE-Risiko und Blutungsrisiko sowie in NMH als Mittel der ersten Wahl überein. Fondaparinux ist eine Alternative, und bei Niereninsuffizienz nennt NICE sowohl NMH als auch unfraktioniertes Heparin (UFH) als Optionen [1-3].
• Die Region Stockholm verwendet einen Padua-Score von 4 Punkten oder mehr als Indikation. Hohes Alter oder Bettlägerigkeit allein genügen nicht [4]. Die Risikomodelle haben eine schwache Vorhersagekraft (AUC 0,54-0,64) und waren in der größten Validierung nicht besser als das Alter allein [12-14].
• Standarddosen einmal täglich: Dalteparin 5 000 IE, Enoxaparin 40 mg, Fondaparinux 2,5 mg, Tinzaparin 4 500 IE [4-7]. Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min: Enoxaparin 20 mg. Fondaparinux 1,5 mg bei 20-50 ml/min, kontraindiziert unter 20 [5, 7].
• Dauer: bis zur vollständigen Mobilisierung, in der Regel 6-14 Tage. Die ASH rät nachdrücklich von einer verlängerten Prophylaxe nach der Entlassung ab, da schwere Blutungen trotz weniger VTE zunehmen [1, 25-28].
• Kompressionsstrümpfe bringen nach einem Schlaganfall keinen Nutzen. Die intermittierende pneumatische Kompression senkt die TVT nach einem Schlaganfall [2, 31, 32].
• Bei aktiver Blutung, schwerer Thrombozytopenie und früherer HIT ist auf die Prophylaxe zu verzichten oder die Strategie zu ändern. Bei spinaler oder epiduraler Punktion (zum Beispiel Lumbalpunktion) ist nach der Prophylaxedosis ein Abstand einzuhalten: Enoxaparin 40 mg mindestens 12 Stunden vor der Punktion (24 Stunden bei einer Kreatinin-Clearance von 15-30 ml/min), Dalteparin 5 000 IE 10-12 Stunden, und die nächste Dosis frühestens 4 Stunden nach der Punktion (Clexane) [5-7].

Hintergrund und Epidemiologie

Etwa die Hälfte aller VTE-Ereignisse tritt als Folge eines laufenden oder kürzlich beendeten Krankenhausaufenthalts wegen einer Operation oder einer akuten internistischen Erkrankung auf [1]. Da viele internistische Patienten stationär behandelt werden, betreffen kleine Unterschiede bei der Selektion oder beim Präparat viele Patienten.

Im IMPROVE-Register (15 156 internistische Patienten) lag die kumulative Inzidenz der symptomatischen VTE in den drei Monaten nach der Aufnahme bei 1,0 Prozent, und 45 Prozent der Ereignisse traten nach der Entlassung auf [9]. Ein großer Teil des Risikos liegt also außerhalb des Krankenhausaufenthalts, während die pharmakologische Prophylaxe in der Praxis nur die Behandlungsdauer abdeckt.

Die Risikoschätzungen schwanken zwischen den Kollektiven stark und hängen davon ab, wie der Endpunkt definiert wird. In der Padua-Studie (1 180 Patienten, prospektive Kohorte, in der ein vorab festgelegtes Modell geprüft wurde) entwickelten 11,0 Prozent der Hochrisikopatienten ohne Prophylaxe eine VTE. In einer israelischen Kohorte mit 5 117 nicht chirurgischen Patienten, in der der Padua-Score als landesweit obligatorisches Beurteilungsinstrument verwendet wird, lag die symptomatische VTE-Häufigkeit während des Krankenhausaufenthalts und der 90 Tage danach dagegen nur bei 0,27 Prozent (14 Ereignisse) und unterschied sich nicht zwischen Hoch- und Niedrigrisikogruppe [8, 16]. Lavon und Kollegen führen an, dass die Endpunktdefinition (VTE, festgestellt anhand von Bildgebungs- und Laborbefunden, gegenüber einem klinisch symptomatischen Ereignis) und die längere Aufenthaltsdauer in der Padua-Studie einen zehnfachen Unterschied in der Häufigkeit erklären könnten [16]. Das ist eine mögliche Erklärung, kein belegter Zusammenhang, und das israelische Beobachtungskollektiv hat wenige Ereignisse und lässt sich nicht direkt mit randomisierten Studien vergleichen.

Was die randomisierten Studien zeigen

Die Studien sind nicht direkt vergleichbar. Die primären Endpunkte unterscheiden sich: MEDENOX und ARTEMIS schlossen die durch Phlebografie nachgewiesene TVT ein, PREVENT die symptomatische TVT, die symptomatische Lungenembolie, den plötzlichen Tod und die asymptomatische proximale TVT im Ultraschall an Tag 21. Die absolute Risikoreduktion beträgt daher 9,4 (MEDENOX), 2,2 (PREVENT) bzw. 4,9 (ARTEMIS) Prozentpunkte, was einer berechneten NNT von etwa 11, 46 und 20 entspricht (eigene Berechnung aus den angegebenen Anteilen).

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Abbildung: VTE-Häufigkeit in den drei placebokontrollierten Studien. Die Endpunktdefinitionen unterscheiden sich zwischen den Studien, daher sind die Balkenhöhen innerhalb einer Studie zu vergleichen, nicht zwischen den Studien.

Gesamtbetrachtung von Nutzen und Schaden

Die Metaanalysen ergeben ein konsistentes Bild: Die Prophylaxe vermindert TVT und Lungenembolie, nicht aber die Mortalität, und schwere Blutungen nehmen leicht zu.

Geht man vom symptomatischen Basisrisiko von 1,7 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,6-4,4) und einem RR von 0,68 in der jüngsten Netzwerk-Metaanalyse aus [24], ergibt sich eine absolute Risikoreduktion von etwa 0,5 Prozentpunkten, also eine NNT von etwa 185 (eigene Berechnung, mit großer Unsicherheit, da das Basisrisiko ein breites Konfidenzintervall hat). Die NNT von 345 bei Dentali gilt stattdessen für die Lungenembolie und ist nicht direkt vergleichbar [21]. Die ASH beurteilt den Nettoeffekt bei Patienten mit erhöhtem Risiko und akzeptablem Blutungsrisiko als günstig, jedoch mit niedriger Evidenzsicherheit [1]. Der Nutzen hängt davon ab, dass das Basisrisiko ausreichend hoch ist, weshalb eine Risikobeurteilung vorgenommen wird.

In einem britischen entscheidungsanalytischen Modell (Perspektive des NHS) war die Prophylaxe für alle stationären internistischen Patienten kosteneffektiver als eine risikogesteuerte Prophylaxe mit einem von sieben validierten Risikomodellen, weil die Modelle zu viele Patienten übersehen. Eine risikogesteuerte Prophylaxe wurde erst kosteneffektiv, wenn das Modell eine Sensitivität von 99,9 Prozent hatte [17]. Das Ergebnis ist eine Modellierung mit britischen Kosten und hat nicht zu einer Änderung der Leitlinien geführt, zeigt aber, dass eine Risikosteuerung voraussetzt, dass die Modelle die niedrigsten Risiken identifizieren können.

Die Leitlinien im Überblick

Die Empfehlungen stimmen bei Präparat und Dauer stärker überein als bei der Frage, wer behandelt werden soll. Die ASH verwendet kein benanntes Risikomodell als Entscheidungsregel und nennt das Padua- und das IMPROVE-Modell als Beispiele, mit der Aufforderung, die Beurteilung von VTE und Blutung in die Entscheidungsfindung zu integrieren [1]. Die ACCP 2012 verwies auf Padua, um niedriges von hohem Risiko zu unterscheiden [1, 3]. NICE verweist auf eine nationale Beurteilungsvorlage und nennt keinen bestimmten Score [2].

Risikobeurteilung: Wer soll eine Prophylaxe erhalten?

Schritt 1: Wer ist eingeschlossen und wer auszuschließen

Die Risikomodelle und Studien gelten für erwachsene akut kranke Patienten, die auf einer Bettenstation behandelt werden und noch keine Indikation für eine Antikoagulation haben. Auszuschließen sind daher:

• Patienten, die bereits eine therapeutische Antikoagulation erhalten (Vorhofflimmern, laufende VTE-Behandlung, mechanische Klappe). Hier stellt sich stattdessen die Frage, wie Unterbrechungen gehandhabt werden. NICE schlägt vor, bei Patienten mit erhöhtem VTE-Risiko, die die Antikoagulanzien vorübergehend unterbrechen, eine Prophylaxe zu erwägen [2]. Siehe DOAK bei Blutung und vor Eingriffen.
• Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die Antikoagulanzien als Teil der Behandlung erhalten und in der Regel keine zusätzliche Prophylaxe benötigen [2].
• Patienten am Lebensende. NICE: keine Prophylaxe in den letzten Lebenstagen anbieten. In der sonstigen Palliativversorgung wird NMH erwogen, unter Berücksichtigung vorübergehender Thrombose-Risikofaktoren, Blutungsrisiko, erwarteter Überlebenszeit und Patientenwunsch, mit täglicher Neubewertung [2]. Siehe Palliativmedizin und Symptomlinderung am Lebensende.
• Patienten mit einem eigenen Krankheitsbild, das eine gesonderte Beurteilung erfordert: COVID-19, Schwangerschaft (venöse Thromboembolie in der Schwangerschaft), chirurgische Patienten und Intensivbehandlung.

Den Zeitpunkt der Beurteilung gibt NICE vor: so früh wie möglich nach der Aufnahme oder spätestens bei der ersten Oberarztbeurteilung, danach bei jeder Oberarztbeurteilung oder bei verändertem klinischem Zustand [2].

Schritt 2: Risikomodelle

Drei Modelle dominieren die Literatur. Padua und Geneva beruhen auf Literatur und Expertenbeurteilung, IMPROVE ist registerbasiert. Alle drei wurden an der symptomatischen VTE gemessen, in den Padua- und Geneva-Studien über 90 Tage und in IMPROVE über 3 Monate.

Die Definitionen bestimmen die Punkte. In der Padua-Studie bedeutet eingeschränkte Mobilität Bettruhe mit Toilettenprivileg über mindestens 3 Tage, bedingt durch die Einschränkung des Patienten oder die ärztliche Anordnung. Dass der Patient gerade liegt, genügt also nicht, und ein Patient, der zur Toilette gehen darf, ist nicht automatisch mobil. Aktive Krebserkrankung umfasst lokale oder fortgeschrittene Krebserkrankungen sowie Zytostatika oder Strahlentherapie in den letzten 6 Monaten [8, 16].

Das IMPROVE-Modell gibt es in zwei Varianten. Die vier bei der Aufnahme verfügbaren Faktoren (frühere VTE, Thrombophilie, Krebs, Alter über 60 Jahre) bilden ein prädiktives Modell. Die drei übrigen (Lähmung, Immobilisierung, Intensivbehandlung) werden im Verlauf des Krankenhausaufenthalts bestimmt und ergeben ein assoziatives Modell mit höherer c-Statistik (0,69 gegenüber 0,65) [9]. Das modifizierte IMPROVE-Modell, mit der Grenze 4 Punkte oder 2-3 Punkte plus D-Dimer über dem Doppelten der oberen Referenzgrenze, diente in MARINER als Einschlusskriterium [28]. Siehe auch IMPROVE-DD.

Die Region Stockholm nennt folgende Padua-Punkte: 3 Punkte für frühere VTE, Thrombophilie, Bettlägerigkeit und aktive Malignität, 2 Punkte für Trauma oder Operation im letzten Monat und 1 Punkt für Alter 70 Jahre oder mehr, Herz- oder Atemversagen, ischämischen Schlaganfall, akuten Herzinfarkt, akute rheumatoide Arthritis, akute Infektion, Adipositas (BMI über 30) und Hormonbehandlung [4].

Eine Konsequenz der Punktevergabe lässt sich leicht übersehen: Bettlägerigkeit ergibt 3 Punkte und erreicht damit allein nicht die Grenze von 4. Das entspricht der Formulierung der Region Stockholm, dass hohes Alter und Bettlägerigkeit aufgrund einer anderen akuten Erkrankung allein keine Indikation für eine Prophylaxe sind [4]. Es braucht mindestens einen weiteren Faktor.

Rechenbeispiele

Konstruierte Beispiele, die zeigen, wie der Padua-Score berechnet wird. Eingeschränkte Mobilität wird nach der obigen Definition bewertet: Ein Patient, der zur Toilette gehen darf, ist nicht automatisch mobil, wenn die Bettlägerigkeit im Übrigen voraussichtlich mindestens 3 Tage anhält.

Wie gut funktionieren die Modelle?

Es gibt eine wachsende Literatur, die den klinischen Nutzen der Modelle in Frage stellt.

Zwei Dinge sind bemerkenswert. Erstens führt ein falsch niedriger Risikobescheid zu Unterbehandlung und ein falsch hoher zu Überbehandlung. Kocher stellte fest, dass 37-48 Prozent der Niedrigrisikopatienten (je nach Modell) eine Prophylaxe erhielten, während sie bei 37-41 Prozent der Hochrisikopatienten unterblieb [15]. Zweitens weist Lavon darauf hin, dass die VTE in der Padua-Studie weitgehend anhand von Bildgebungs- und Laborbefunden statt anhand von Symptomen festgestellt wurde [16], wodurch die ursprüngliche Leistung des Modells die Relevanz für die symptomatische VTE überschätzen könnte.

Praktische Haltung

Interpretation des Autors, die auf den oben referierten Quellen und nicht auf einer einzelnen Entscheidungshilfe beruht:

1. Ein Risikomodell als Stütze und zur Dokumentation verwenden, nicht als Maßstab. Padua mit der Grenze 4 ist das Modell, das die Region Stockholm verwendet [4].
2. Einzelne starke Risikofaktoren (frühere VTE, aktive Krebserkrankung, Thrombophilie, Lähmung) schwerer gewichten, als es die Punktsumme andeutet, da sie in allen drei Modellen dominieren [1, 9].
3. Die Blutungsbeurteilung unabhängig vom VTE-Score vornehmen. Keines der Modelle enthält Blutungsfaktoren [1, 9].
4. Mobilisierung und Flüssigkeitsbilanz sind stets eine Grundmaßnahme, auch wenn keine pharmakologische Prophylaxe gegeben wird [2].
5. Dem lokalen Behandlungsprogramm folgen, da die Evidenz kein einzelnes Modell gegenüber einem anderen stützt [14].

Blutungsrisiko

Die ASH gibt das IMPROVE-Blutungsmodell (Decousus 2011) wieder, mit der Grenze von 7 Punkten für ein hohes Blutungsrisiko. Etwa 90 Prozent der Patienten im referierten Kollektiv hatten unter 7 Punkte und erlitten in 0,4 Prozent eine schwere Blutung (alle Blutungen 1,5 Prozent), während Patienten mit 7 Punkten oder mehr in 4,1 Prozent betroffen waren (alle Blutungen 7,9 Prozent) [1, 10].

Rechner: IMPROVE-Blutungsrisiko. Die Punkte können genutzt werden, um Patienten herauszufiltern, bei denen eine pharmakologische Prophylaxe vermieden werden sollte und eine mechanische Prophylaxe die Alternative ist.

Kontraindikationen und Vorsicht

Die Tabelle fasst zusammen, was die schwedischen Fachinformationen zu Clexane und Fragmin sowie die europäische zu Arixtra angeben [5-7].

Entscheidungsweg

flowchart TD
A["Akut kranker stationärer<br>erwachsener internistischer<br>Patient"] --> B["Bereits therapeutische<br>Antikoagulation oder<br>andere Indikation?"]
B -->|Ja| C["Keine gesonderte Prophylaxe<br>bei Unterbrechung<br>neu bewerten"]
B -->|Nein| D["Aktive Blutung oder<br>hohes Blutungsrisiko?"]
D -->|Ja| E["Mechanische Prophylaxe<br>falls geeignet<br>täglich neu bewerten"]
D -->|Nein| F["VTE-Risiko beurteilen<br>Padua 4 oder mehr<br>oder starker einzelner<br>Risikofaktor"]
F -->|Niedriges Risiko| G["Mobilisierung und<br>Flüssigkeit, keine<br>pharmakologische Prophylaxe"]
F -->|Hohes Risiko| H["Kreatinin-Clearance<br>und Körpergewicht"]
H -->|Über 30 ml/min| I["Dalteparin 5 000 IE<br>Enoxaparin 40 mg<br>oder Fondaparinux<br>Dosis nach Nierenfunktion"]
H -->|15-30 ml/min| J["Enoxaparin 20 mg<br>Dalteparin oder UFH<br>nach lokaler Anweisung"]
H -->|Unter 15 ml/min| K["UFH subkutan<br>oder Rat des Spezialisten"]
I --> L["Täglich neu bewerten<br>Hb, Thrombozyten, Kreatinin"]
J --> L
K --> L
L --> M["Fortsetzen bis zur<br>vollständigen Mobilisierung,<br>in der Regel 6-14 Tage"]
M --> N["Keine routinemäßige<br>verlängerte Prophylaxe<br>nach der Entlassung"]

Abbildung: Entscheidungsweg für die pharmakologische Thromboseprophylaxe bei akuter internistischer Erkrankung. Die Dosen folgen den Fachinformationen und der Region Stockholm; die Grenzen in den Zweigen der Nierenfunktion sind Richtlinien und sind je nach Präparat anzupassen.

Wahl des Präparats und Dosis

Dosierungstabelle

Dalteparin, Enoxaparin, Fondaparinux und Heparin haben eigene Monografien. Siehe auch niedermolekulares Heparin: Dosierung und Monitoring und Heparininfusion.

Einige Gründe, ein Präparat einem anderen vorzuziehen:

• NMH anstelle von UFH. In der Cochrane-Übersicht verminderte NMH im Vergleich zu UFH sowohl die TVT (OR 0,77; 0,62-0,96) als auch die schwere Blutung (OR 0,43; 0,22-0,83) [23]. Wein 2007 fand, dass NMH ein niedrigeres Risiko für TVT (RR 0,68) und Hämatome an der Injektionsstelle (RR 0,47) hatte als UFH, ohne Unterschied bei Blutung oder Thrombozytopenie [22]. Die ASH schlägt NMH anstelle von UFH vor, als bedingte Empfehlung mit niedriger Evidenzsicherheit [1]. Ein Vorteil, der in den Studien nicht quantifiziert ist, besteht darin, dass NMH einmal täglich gegeben wird, gegenüber zwei oder drei Injektionen bei UFH.
• UFH ist dreimal täglich zu geben, wenn es gewählt wird. In der Wein-Metaanalyse verminderte UFH 5 000 E dreimal täglich die TVT mit einem RR von 0,27 gegenüber der Kontrolle, verglichen mit 0,52 bei zweimal täglicher Gabe [22]. Die ACCP 2012 empfahl UFH sowohl zwei- als auch dreimal täglich [3].
• Fondaparinux hat eine Indikation für akut kranke internistische Patienten mit hohem VTE-Risiko, die aufgrund einer akuten Erkrankung immobilisiert sind (Herzinsuffizienz, akute Atemwegserkrankung, Infektion oder entzündliche Erkrankung) [7]. ARTEMIS zeigte eine relative Risikoreduktion von 46,7 Prozent bei Patienten über 60 Jahre [20]. Der indirekte Vergleich der ASH mit NMH hatte eine sehr niedrige Sicherheit und zeigte keinen Vorteil für Fondaparinux, mit einer Tendenz zu mehr proximalen TVT (RR 1,75; 0,50-6,12) [1]. NICE sieht Fondaparinux als Alternative, wenn NMH kontraindiziert ist [2]. Siehe auch oberflächliche Venenthrombose, wo Fondaparinux 2,5 mg eine andere Indikation hat.
• DOAK werden während des Krankenhausaufenthalts nicht verwendet. Die ASH empfiehlt nachdrücklich NMH oder Fondaparinux anstelle von DOAK (moderate Sicherheit) [1]. In MAGELLAN führte Rivaroxaban 10 mg täglich zu mehr schweren oder klinisch relevanten Blutungen als Enoxaparin (2,8 gegenüber 1,2 Prozent an Tag 10) [26], und in der Netzwerk-Metaanalyse von 2026 war das Risiko für schwere Blutungen unter DOAK erhöht (RR 2,62) [24]. Die Region Stockholm nennt jedoch lokale DOAK-Routinen als Alternative [4]. Siehe Rivaroxaban und Apixaban für Behandlungsindikationen.
• Nicht Einheit für Einheit zwischen NMH-Präparaten wechseln. Einheit, Aktivität und Dosierung unterscheiden sich [5].

Nierenfunktion

NMH wird hauptsächlich renal ausgeschieden, und eine Akkumulation erhöht das Blutungsrisiko. Eine Metaanalyse von 18 Studien fand, dass Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von höchstens 30 ml/min ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen unter NMH hatten (5,0 gegenüber 2,4 Prozent; OR 2,25; 1,19-4,27). Der Anstieg zeigte sich vor allem bei therapeutischen Dosen von Enoxaparin (8,3 gegenüber 2,4 Prozent), während empirisch dosisreduziertes Enoxaparin kein erhöhtes Risiko zeigte, und die Daten zu Prophylaxedosen sowie zu Dalteparin und Tinzaparin unzureichend waren [29]. Dalteparin 5 000 IE täglich wurde in der einarmigen DIRECT-Studie bei Intensivpatienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min (Mittelwert 18,9 ml/min) gegeben. Von 156 eingeschlossenen Patienten wurden 138 analysiert, und bei 120 mit mindestens einem Talspiegel zeigte sich keine Bioakkumulation (Anti-Xa-Talspiegel über 0,40 IE/ml; 0 Prozent, 95-Prozent-Konfidenzintervall 0-3,0). Eine TVT trat jedoch bei 5,1 Prozent und eine schwere Blutung bei 7,2 Prozent auf, und die Blutungen hingen nicht mit einer Bioakkumulation zusammen. Die Studie kann weder Wirksamkeit noch Blutungssicherheit belegen, daher ist die Sicherheit bei Niereninsuffizienz für internistische Patienten nicht gezeigt [30].

Die schwedischen Fachinformationen und NICE beruhen auf der Kreatinin-Clearance. Die Region Stockholm verwendet die eGFR [4]. Der Unterschied ist praktisch wichtig bei älteren Patienten und bei Patienten mit niedrigem oder hohem Körpergewicht. Cockcroft-Gault verwenden, wenn die Fachinformation die Kreatinin-Clearance angibt. Siehe Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz und Niereninsuffizienz bei Erwachsenen. Ein routinemäßiges Anti-Xa-Monitoring bei Prophylaxedosis wird nicht empfohlen; Indikationen siehe den NMH-Artikel.

Adipositas und niedriges Gewicht

• Niedriges Gewicht: Die Exposition gegenüber Enoxaparin nimmt bei Frauen unter 45 kg und Männern unter 57 kg zu [5]. Die Region Stockholm gibt für Dalteparin oder Tinzaparin bei einem Gewicht unter 45 kg eine reduzierte Dosis von 2 500 IE an [4]. Bei Fondaparinux steigt das Blutungsrisiko unter 50 kg [7].
• Adipositas: Sicherheit und Wirksamkeit von Prophylaxedosen bei einem BMI über 30 sind für Enoxaparin nicht belegt, und es gibt keinen Konsens über eine Dosisanpassung [5]. Die Fragmin-Fachinformation gibt für Übergewichtige eine Hochrisikodosierung von 5 000-7 500 IE pro Tag an [6]. Die ASH nennt die optimale Dosierung bei Adipositas, Untergewicht und Nierenerkrankung als Wissenslücke [1], und eine Übersicht von 2026 führt Adipositas als eine von mehreren verbleibenden Kontroversen auf [40]. Es fehlen Studien, die zeigen, dass eine andere Dosierung die klinischen Ergebnisse bei internistischen Patienten verbessert, und eine validierte Gewichtsgrenze (zum Beispiel über 100 oder 120 kg) für eine Dosiserhöhung findet sich in den Quellen nicht. Adipositas als Risikofaktor ergibt nur 1 Padua-Punkt; siehe Adipositas und medizinische Gewichtsbehandlung.

Dauer

Während des Krankenhausaufenthalts

Alle Quellen lassen die Prophylaxe der Behandlungsdauer oder der Immobilisierung folgen, geben aber unterschiedliche Untergrenzen und Obergrenzen an.

Die Mindestanforderungen von 6-7 Tagen spiegeln die Behandlungsdauer in den placebokontrollierten Studien wider (6-14 Tage in MEDENOX, PREVENT und ARTEMIS [18-20]) und keinen Vergleich unterschiedlicher Dauern. Wer nach wenigen Tagen entlassen wird, hat also eine kürzere Prophylaxe erhalten als die untersuchte.

Verlängerte Prophylaxe nach Entlassung

Vier große randomisierte Studien haben eine verlängerte Prophylaxe geprüft.

EXCLAIM berichtete über eine verbesserte Wirkung vor allem bei Frauen, Patienten über 75 Jahre und solchen mit ausgeprägter Immobilisierung. Da die Einschlusskriterien während der Studie geändert wurden, sind die Schätzungen für die Gesamtpopulation schwer zu interpretieren [25].

Die Metaanalyse der ASH von vier Studien mit verlängerter Prophylaxe fand keine Wirkung auf die Mortalität (RR 1,00), eine Tendenz zu weniger Lungenembolien (RR 0,63; 0,39-1,03) und weniger proximalen TVT (RR 0,54; 0,32-0,91; 3 weniger pro 1 000), aber ein verdoppeltes Risiko für schwere Blutungen (RR 2,09; 1,33-3,27; 4-13 mehr pro 1 000) [1]. Daher empfiehlt die ASH nachdrücklich (moderate Sicherheit) gegen eine verlängerte Prophylaxe nach der Entlassung, und die Empfehlung gilt sowohl für NMH als auch für DOAK [1]. MARINER wurde während der Überarbeitung der Leitlinie veröffentlicht und beeinflusste die Schlussfolgerung nicht [1, 28].

NICE gibt keine routinemäßige Verlängerung für internistische Patienten an [2]. Die ACCP 2012 schlug vor, nicht über die Immobilisierung oder den Krankenhausaufenthalt hinaus zu verlängern [3]. Die Clexane-Fachinformation gibt an, dass der Nutzen einer Behandlung über 14 Tage hinaus nicht belegt ist [5], während die Fragmin-Fachinformation bei fortbestehend eingeschränkter Mobilität eine längere Behandlung zulässt [6]. Wer bei einem Patienten mit sehr hohem Risiko (zum Beispiel frühere VTE, aktive Krebserkrankung und fortbestehende Immobilität) eine verlängerte Prophylaxe erwägt, sollte die Abwägung gegenüber dem Blutungsrisiko dokumentieren.

Mechanische Prophylaxe

Außerhalb des Schlaganfalls fehlen in der Grundlage randomisierte Studien zur mechanischen Prophylaxe bei internistischen Patienten. Die Empfehlungen für Strümpfe und pneumatische Kompression bei Blutungsrisiko beruhen auf Leitlinienüberlegungen und Extrapolation, nicht auf direkten Vergleichen [1, 3].

Die Anweisung von NICE lautet, Antithrombosestrümpfe nicht bei vermuteter oder gesicherter peripherer arterieller Verschlusskrankheit, peripherer Neuropathie oder anderer sensorischer Beeinträchtigung, Hautschäden (fragile Haut, Dermatitis, Gangrän, kürzlich erfolgte Hauttransplantation), bekannter Allergie, ausgeprägten Beinödemen oder größeren Extremitätendeformitäten anzuwenden. Die Strümpfe sollen am Unterschenkel einen Druck von 14-15 mmHg erzeugen, rund um die Uhr getragen und täglich zur Hautkontrolle abgenommen werden, und die Anwendung wird bei Verfärbung, Blasen oder Schmerzen abgebrochen [2]. Siehe Ulcus cruris und Kompressionsbehandlung und Gipsanlage und Immobilisierung.

Besondere Situationen

Krebs

Die ASCO 2020 bestätigte, dass die meisten stationären Krebspatienten mit einem akuten medizinischen Zustand während des gesamten Krankenhausaufenthalts eine Thromboseprophylaxe benötigen, dass eine routinemäßige Prophylaxe nicht für alle ambulanten Krebspatienten empfohlen wird und dass ausgewählten ambulanten Hochrisikopatienten Apixaban, Rivaroxaban oder NMH angeboten werden kann [33]. Die Risikoabschätzung unter Zytostatikabehandlung kann mit dem Khorana-Score erfolgen, einem validierten Modell [34].

Für mobile ambulante Krebspatienten wird eine Routineprophylaxe von der ASCO nicht empfohlen. Beim Myelom mit Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid plus Steroiden oder Zytostatika gibt die ASCO eine Prophylaxe mit NMH oder niedrig dosierter Acetylsalicylsäure an [33]. Der Unterschied zu stationären Patienten betrifft Versorgungsform und Mobilität. Stationäre Krebspatienten mit akuter Erkrankung werden wie andere internistische Patienten beurteilt, wobei die Padua-Punktzahl 3 für aktive Krebserkrankung ein wichtiger Faktor ist. Die Clexane-Fachinformation betont, dass das HIT-Risiko bei Krebspatienten höher ist und dass Antikoagulanzien bei Krebspatienten mit Thrombozyten unter 80 g/L nur nach sorgfältiger Abwägung gegeben werden sollten [5]. Siehe auch COVID-19 bei Patienten mit Krebs.

COVID-19

Für stationär behandelte Patienten mit COVID-19 gibt es besondere Empfehlungen, und NICE verweist auf ein separates COVID-19-Dokument [2]. In ATTACC, ACTIV-4a und REMAP-CAP (2 219 nicht kritisch Kranke) erhöhte eine therapeutische Heparindosis die Wahrscheinlichkeit des Überlebens ohne Organunterstützung (adjustierte OR 1,27; 95-Prozent-Glaubwürdigkeitsintervall 1,03-1,58), schwere Blutungen waren jedoch häufiger (1,9 gegenüber 0,9 Prozent) [35]. In RAPID (465 Patienten mit erhöhtem D-Dimer) verminderte therapeutisches Heparin den primären zusammengesetzten Endpunkt nicht signifikant, die Mortalität war aber niedriger (1,8 gegenüber 7,6 Prozent) [36]. Wie die Ergebnisse heute anzuwenden sind, ist unter COVID-19: immunmodulatorische Behandlung und Antikoagulation beschrieben.

Schlaganfall

Die Empfehlungen der ASH zur Wahl der Antikoagulanzien gelten auch für Schlaganfallpatienten, die eine pharmakologische VTE-Prophylaxe erhalten [1]. Für die mechanische Prophylaxe gelten die CLOTS-Ergebnisse und die Hinweise von NICE oben [2, 31, 32]. Siehe akuter Schlaganfall und ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale Blutung und TIA. Der Zeitpunkt des Beginns nach Thrombolyse oder bei intrazerebraler Blutung richtet sich nach dem lokalen Schlaganfallprogramm; keine der Leitlinien in der Grundlage gibt einen Zeitpunkt an.

Kritische Erkrankung

Die ASH empfiehlt UFH oder NMH vor keiner Prophylaxe bei kritisch kranken internistischen Patienten (stark, moderate Sicherheit) und schlägt NMH anstelle von UFH vor [1]. NICE: allen Patienten auf der Intensivstation NMH geben, sofern nicht kontraindiziert, bei Kontraindikation eine mechanische Prophylaxe erwägen und das Risiko täglich beurteilen [2]. Siehe Sepsis und septischer Schock.

Herzinsuffizienz, Pneumonie und andere häufige Diagnosen

Die Studien rekrutierten besonders Patienten mit Herzinsuffizienz, akuter Atemwegserkrankung, Infektion und entzündlicher Erkrankung [18-20]. Siehe akute Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz und ambulant erworbene Pneumonie.

Thrombozytopenie

Es gibt keine validierte Thrombozytengrenze für die Prophylaxedosis bei internistischen Patienten. Die Quellen geben folgende Grenzwerte an:

Praktische Haltung (Expertenbeurteilung, in den Leitlinien nicht belegt): Bei Thrombozyten über 50 x 10^9/L wird die Standardprophylaxe gegeben, wenn keine anderen Blutungsfaktoren vorliegen. Unter 50 x 10^9/L wird jeder Patient einzeln beurteilt, wobei eine mechanische Prophylaxe oder eine reduzierte Dosis gegenüber dem Thromboserisiko erwogen werden kann, und bei sehr niedrigen Werten wird auf eine pharmakologische Prophylaxe verzichtet. Wo die Grenze für den Verzicht liegt, variiert zwischen den lokalen Anweisungen, beruht auf Expertenkonsens und findet in den Leitlinien der Grundlage keine Stütze. Siehe Thrombozytopenie: Ursachen und Abklärung, Thrombozytopenie und Abklärung einer Blutungsneigung und ITP. Bei einem Thrombozytenabfall unter Heparin gilt der Abschnitt zur HIT unten. Eine Thrombozytopenie bei Gerinnungsstörung, zum Beispiel DIC, erfordert eine eigene Beurteilung sowohl des Blutungs- als auch des Thromboserisikos.

Lebererkrankung und Zirrhose

Die Clexane-Fachinformation warnt vor erhöhtem Blutungsrisiko bei Leberinsuffizienz und empfiehlt bei Zirrhose keine Dosisanpassung nach Anti-Xa, da die Messung unzuverlässig ist [5]. Ein erhöhter INR bei Zirrhose ist kein Schutz vor Thrombose, und eine Thrombozytopenie zusammen mit Zirrhose erfordert eine individuelle Abwägung zwischen Blutungs- und Thromboserisiko [40]. Das IMPROVE-Blutungsmodell gibt 2,5 Punkte für Leberversagen mit INR über 1,5 [1, 10]. Siehe Leberzirrhose und Zirrhosekomplikationen.

Ältere Patienten, Nierenfunktion und Dialyse

Ältere haben ein erhöhtes Blutungsrisiko und eine abnehmende Nierenfunktion, und die Arixtra-Fachinformation gibt an, dass Ältere ein erhöhtes Blutungsrisiko haben und die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt [7]. Bei Älteren mit geringer Muskelmasse können kreatininbasierte Schätzungen die Nierenfunktion überschätzen, und eGFR und Cockcroft-Gault können für denselben Patienten unterschiedliche Dosierungsbescheide ergeben. Bei Dialyse ist die Grundlage für Prophylaxedosen in den Quellen begrenzt; Enoxaparin wird unter 15 ml/min außer bei Hämodialyse nicht empfohlen [5], und die Dosis wird gemeinsam mit der Nephrologie festgelegt. Siehe Hämodialyse.

Hyperkaliämie

Heparin kann die Aldosteronbildung hemmen und eine Hyperkaliämie verursachen, vor allem bei Diabetes, Niereninsuffizienz, metabolischer Azidose und kaliumsparenden Arzneimitteln. Die Clexane-Fachinformation gibt an, dass bei Risikopatienten das Kalium kontrolliert werden sollte [5]. Siehe Hyperkaliämie.

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)

Die HIT ist eine antikörpervermittelte Arzneimittelreaktion gegen Komplexe aus Plättchenfaktor 4 und Heparin, mit erhöhtem Thromboserisiko [37]. In der Grundlage der ASH verminderte NMH im Vergleich zu UFH das Risiko für HIT, die Schätzungen waren aber unpräzise [1]. Die Thrombozytopenie tritt in der Regel zwischen Tag 5 und 21 nach Beginn auf, und das Risiko ist höher bei postoperativen Patienten, besonders nach Herzchirurgie, und bei Krebspatienten [5].

• Überwachung. Die ACCP 2012 schlug Thrombozytenkontrollen jeden 2. oder 3. Tag von Tag 4 bis Tag 14 vor, wenn das HIT-Risiko auf über 1 Prozent geschätzt wird, und keine Routineüberwachung, wenn das Risiko auf unter 1 Prozent geschätzt wird [39]. Die Clexane-Fachinformation empfiehlt einen Thrombozytenwert vor der Behandlung und danach regelmäßig, sowie bei klinischen Zeichen einer HIT (neue arterielle oder venöse Thromboembolie, schmerzhafte Hautveränderungen an der Injektionsstelle, allergische oder anaphylaktische Reaktion) [5]. Ein Ausgangswert bei der Aufnahme ist Standard; spätere Kontrollen werden an Behandlungsdauer und HIT-Risiko angepasst.
• Diagnostik. Die ASH empfiehlt nachdrücklich, den 4Ts-Score zur Wahrscheinlichkeitsbeurteilung anstelle des klinischen Gefühls zu verwenden und Patienten mit niedriger 4Ts-Punktzahl weder zu testen noch empirisch zu behandeln [37]. In der Validierung waren HIT-Antikörper bei niedriger Punktzahl selten (1,6 Prozent bzw. 0 Prozent in zwei Zentren) [38]. Siehe 4Ts-Score und HEP-Score.
• Behandlung bei vermuteter oder bestätigter HIT. Jegliches Heparin absetzen, einschließlich NMH, und nach fachärztlicher Beratung eine nicht heparinbasierte Antikoagulation beginnen. Die ASH nennt Argatroban, Bivalirudin, Danaparoid, Fondaparinux und DOAK als wählbar (bedingte Empfehlung) [37]. Die ACCP 2012 schlug Argatroban, Lepirudin oder Danaparoid bei normaler Nierenfunktion und Argatroban bei Niereninsuffizienz vor und stellte fest, dass Fondaparinux und DOAK damals nicht ausreichend evaluiert waren [39]. Jegliches Heparin ist abzusetzen, auch heparinhaltige Spüllösung und heparinbeschichtete Katheter. Der Gerinnungsdienst oder ein Hämatologe wird am selben Tag kontaktiert. Fondaparinux ist in Schweden verfügbar und die Alternative, die direkt gegeben werden kann, mit den in der Fachinformation genannten Vorbehalten (Kreuzreaktivität selten, aber spontan berichtete HIT, kontraindiziert unter 20 ml/min) [7, 37]. Welche der Substanzen Argatroban, Bivalirudin und Danaparoid verfügbar sind, variiert zwischen den Krankenhäusern und ist anhand der Fachinformationen der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) und der regionalen Anweisung zu prüfen.
• Fondaparinux kreuzreagiert in der Regel nicht mit HIT-Seren, aber die Fachinformation gibt Vorsicht bei früherer HIT an, und es gibt Spontanberichte über HIT unter der Behandlung [7].
• Frühere HIT. Siehe die Kontraindikationstabelle oben. Clexane erlaubt die Anwendung nach mehr als 100 Tagen ohne zirkulierende Antikörper nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und wenn nicht heparinbasierte Alternativen erwogen wurden [5].

Frühere VTE und Thrombophilie

Frühere VTE (3 Punkte im Padua, 3 im IMPROVE) und bekannte Thrombophilie (3 bzw. 2) gehören zu den gewichtigsten Risikofaktoren [1, 9]. Siehe Thrombophiliediagnostik bei venöser Thromboembolie.

Laufende Thrombozytenaggregationshemmer oder NSAR

NICE: Eine Prophylaxe bei Patienten erwägen, die Thrombozytenaggregationshemmer aus einer anderen Indikation erhalten, wenn das VTE-Risiko das Blutungsrisiko übersteigt, unter Berücksichtigung von Arterienthrombose und Begleiterkrankungen. Übersteigt das Blutungsrisiko, wird eine mechanische Prophylaxe vorgeschlagen [2]. Die Fondaparinux-Fachinformation warnt vor gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen, die das Blutungsrisiko erhöhen, einschließlich Thrombozytenaggregationshemmern und NSAR, die mit Vorsicht anzuwenden sind [7].

Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt

Eine aktive Blutung ist in allen drei Fachinformationen eine absolute Kontraindikation für die pharmakologische Prophylaxe [5-7]. Nachdem die Blutung gestillt ist, kann die Prophylaxe neu bewertet werden, wenn das Blutungsrisiko gesunken ist. Siehe akute gastrointestinale Blutung. Keine Leitlinie der Grundlage gibt einen Zeitpunkt für den Wiederbeginn nach einer bestimmten Blutung an.

Nachbeobachtung und Neubewertung

• Neubewertung. NICE: VTE- und Blutungsrisiko bei jeder Oberarztbeurteilung oder bei Änderung des klinischen Zustands beurteilen, und täglich auf der Intensivstation. Der Bedarf an Prophylaxe soll enden, wenn der Patient vollständig mobilisiert ist [4, 5].
• Labor. Hb, Thrombozyten und Kreatinin bei der Aufnahme, und Kreatinin wiederholt bei Älteren, bei akutem Nierenschaden und bei Ödemen oder Herzinsuffizienz. Thrombozyten gemäß dem HIT-Abschnitt oben.
• Symptome einer VTE trotz Prophylaxe. Eine Prophylaxe schließt eine TVT oder Lungenembolie nicht aus, und eine Thrombose kann auch an anderen Lokalisationen auftreten, zum Beispiel als Armvenenthrombose bei zentralem Venenkatheter oder als zerebrale Sinusthrombose bei neuen Kopfschmerzen oder neurologischen Symptomen. Siehe tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Lungenembolie: Kurzübersicht. Siehe auch Antikoagulanzien: Kurzübersicht zu Dosierung, Nierenanpassung und Reversierung.
• Entlassung. Die Prophylaxe beenden, wenn der Patient mobilisiert ist, außer bei einer besonderen Entscheidung über eine Verlängerung. Patienten, die mit fortbestehender Immobilität entlassen werden, sollten eine dokumentierte Entscheidung entweder für das Beenden oder für die Fortsetzung der Prophylaxe haben.
• Beginn. NICE gibt einen Beginn so früh wie möglich und innerhalb von 14 Stunden nach der Aufnahme an [2].

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

1. Risikogesteuerte gegenüber allgemeiner Prophylaxe. Eine britische Modellierung von 2024 fand eine Prophylaxe für alle ohne Kontraindikation kosteneffektiver als eine risikogesteuerte Prophylaxe mit den heutigen Modellen [17], es gibt aber keinen randomisierten Vergleich. Gleichzeitig hängt der Nutzen vom Basisrisiko ab [24], und eine Überanwendung bei Niedrigrisikopatienten kommt in großem Umfang vor [15].
2. Qualität der Risikomodelle. Vier Modelle geben für denselben Patienten unterschiedliche Antworten [15], und in der größten Validierung schnitt keines besser ab als das Alter allein [13].
3. Symptomatische gegenüber asymptomatischen Endpunkten. Die ältesten Studien zählten durch Screening entdeckte TVT als Endpunkt. Lavon argumentiert, dass die klinische Bedeutung der asymptomatischen VTE unklar ist [16]. Dagegen spricht, dass die Lungenembolie in den Metaanalysen abnahm [1, 21].
4. Verlängerte Prophylaxe bei ausgewählten Patienten. MARINER verfehlte den primären Endpunkt, zeigte aber eine verminderte symptomatische nicht tödliche VTE [28]. Die ASH änderte ihre starke Empfehlung nicht [1], aber Fachinformationen und lokale Anweisungen können abweichen [6].
5. Dosis bei Adipositas und Niereninsuffizienz. Die optimale Dosis bei Adipositas, Untergewicht und Nierenerkrankung ist eine von der ASH priorisierte Forschungsfrage [1, 40].
6. Thrombozytengrenzen. Keine validierte Grenze für die Prophylaxedosis. Siehe oben.
7. DOAK. Von der ASH nachdrücklich abgeraten, aber in den Routinen der Region Stockholm als Alternative erwähnt [1, 4].
8. Schwedische Evidenz. Schwedische randomisierte Studien oder schwedische nationale Leitlinien zur internistischen Thromboseprophylaxe wurden nicht identifiziert; das Behandlungshandbuch der Region Stockholm ist die schwedische Quelle, die dem Artikel zugrunde liegt [4].

Verfügbarkeit in Schweden

Für die beschriebenen Präparate liegt folgende Grundlage vor: Fragmin (Dalteparin) und Clexane (Enoxaparin) haben schwedische Fachinformationen bei der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) [5, 6]. Arixtra (Fondaparinux) hat eine europäische Fachinformation [7]. Tinzaparin (Innohep) wird im Behandlungshandbuch der Region Stockholm genannt [4]. Verfügbarkeit, Packungen und Erstattung ändern sich häufig; der aktuelle Status ist bei der schwedischen Behörde für Arzneimittelerstattung (TLV) und bei der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) sowie in den Arzneimittelempfehlungen der Region zu prüfen. Unfraktioniertes Heparin zur subkutanen Prophylaxe wird in internationalen Studien verwendet [22], eine schwedische Fachinformation und eine empfohlene Prophylaxedosis für unfraktioniertes Heparin sind in der Grundlage jedoch nicht belegt.

Quellen

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2. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolism in over 16s: reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism. NICE guideline NG89. 2018, uppdaterad 2019.
3. Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. PMID: 22315261
4. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Profylaktisk antikoagulantiabehandling. Kunskapsstöd för vårdgivare.
5. Läkemedelsverket. Produktresumé Klexane, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (enoxaparinnatrium).
6. Läkemedelsverket. Produktresumé Fragmin, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (dalteparinnatrium).
7. European Medicines Agency. Arixtra (fondaparinux), produktresumé.
8. Barbar S, Noventa F, Rossetto V et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010. PMID: 20738765
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