EHEC-Infektion: Diagnostik, HUS-Risiko und Management

Zusammenfassung

EHEC ist die klinisch pathogene Untergruppe der Shiga-Toxin-produzierenden Escherichia coli (STEC). Die Übertragung erfolgt vorwiegend über fäkal kontaminierte Lebensmittel, Wasser oder direkten Kontakt mit Tieren oder Menschen. Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 3 bis 8 Tage. Die typische Erkrankung beginnt mit wässriger Diarrhö, ausgeprägten Bauchschmerzen und mitunter Erbrechen. Die Diarrhö wird häufig nach 1 bis 5 Tagen blutig, das Fehlen von Blut oder Fieber schließt die Infektion jedoch nicht aus.

Bei Verdacht auf eine EHEC-Infektion sollte der Stuhl frühzeitig mittels Nukleinsäureamplifikation auf Gene untersucht werden, die für Shiga-Toxin kodieren, in der Regel stx1 und stx2. Parallel sind Kultur und Isolierung für Serotypisierung, Umgebungsuntersuchung und Ausbruchsabklärung erforderlich. Eine negative, spät entnommene Stuhlprobe schließt ein STEC-assoziiertes hämolytisch-urämisches Syndrom (STEC-HUS) nicht aus. Bei HUS-Verdacht sind Blutbild, Blutausstrich, Retikulozyten, LDH, Haptoglobin, Bilirubin, Kreatinin, Elektrolyte, Albumin, Urinstreifentest und Urinausscheidung zu verfolgen. Das STEC-HUS ist klinisch definiert durch mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akute Nierenschädigung.

Etwa 5 bis 15 Prozent der Patienten mit symptomatischer Hochrisiko-STEC-Infektion entwickeln ein HUS, meist 5 bis 13 Tage nach Beginn der Diarrhö. Das Risiko ist bei Kindern unter 5 Jahren und bei älteren Menschen am höchsten. Weitere Risikomarker sind stx2a, blutige Diarrhö, Erbrechen, Leukozyten von mindestens 13 × 10^9/L, Hämokonzentration, fallende Thrombozyten, Hyponatriämie, steigendes Kreatinin und Dehydratation. Normale Hämoglobinkonzentration, Thrombozytenzahl und Kreatininwerte früh im Verlauf schließen ein nachfolgendes HUS nicht aus.

Die Behandlung der unkomplizierten EHEC-Infektion ist supportiv. Eine Dehydratation sollte frühzeitig mit isotonen Flüssigkeiten ausgeglichen werden, während Urinausscheidung, Gewicht, Blutdruck und Zeichen einer Volumenüberladung überwacht werden. Antibiotika sind bei gesicherter oder dringend vermuteter STEC-Infektion in der Regel zu vermeiden, da ein Nutzen nicht belegt ist und das HUS-Risiko steigen kann. Motilitätshemmende Arzneimittel dürfen nicht gegeben werden. Beim HUS sind eine frühe Kontaktaufnahme mit der Kindernephrologie oder Nephrologie, eine sorgfältige Flüssigkeitsbilanz, Blutdruckbehandlung, Erythrozytentransfusion bei klinisch relevanter Anämie und Nierenersatztherapie bei den üblichen Indikationen erforderlich. Eculizumab, Plasmaaustausch und andere gezielte Therapien sind keine etablierte Routinebehandlung des STEC-HUS.

Hintergrund und Epidemiologie

STEC sind E. coli, die bakteriophagenkodierte Gene für Shiga-Toxin tragen. EHEC bezeichnet die STEC-Stämme, die beim Menschen Erkrankungen hervorrufen, insbesondere hämorrhagische Kolitis und HUS. In der klinischen Praxis werden EHEC und STEC teilweise synonym verwendet, STEC ist jedoch der mikrobiologisch weiter gefasste Begriff.

Die globale Krankheitslast wurde auf etwa 2,8 Millionen akute STEC-Infektionen, 3 890 HUS-Fälle, 270 Fälle terminaler Niereninsuffizienz und 230 Todesfälle pro Jahr geschätzt. Diese Schätzungen sind unsicher und vermutlich konservativ, da Diagnostik und Surveillance zwischen den Ländern variieren [1]. Das STEC-HUS ist vor allem eine Erkrankung kleiner Kinder, schwere Verläufe kommen aber auch bei älteren und immunsupprimierten Personen vor. Die Inzidenz ist häufig im Sommer und Frühherbst am höchsten.

Wiederkäuer, vor allem Rinder, aber auch Schafe und Ziegen, sind wichtige asymptomatische Reservoire. Die Übertragung kann erfolgen durch:

• unzureichend erhitztes Fleisch, insbesondere Hackfleisch
• nicht pasteurisierte Milch und daraus hergestellte Produkte
• rohes Gemüse, Sprossen, Obst oder andere mit Dung kontaminierte Lebensmittel
• kontaminiertes Trinkwasser oder Badewasser
• direkten Kontakt mit Rindern, Schafen oder Ziegen
• Kontakt mit infizierten Personen, insbesondere im Haushalt und in Kindertagesstätten.

Die Infektionsdosis kann sehr gering sein, was das Risiko einer Mensch-zu-Mensch-Übertragung und von Ausbrüchen erklärt. Die meisten HUS-Fälle treten dennoch sporadisch und nicht ausbruchsbezogen auf [2].

O157:H7 ist der klassische Serotyp, Non-O157-STEC haben jedoch zunehmend an Bedeutung gewonnen. Zu den wichtigen Serogruppen zählen unter anderem O26, O45, O103, O111, O121 und O145. Der O104:H4-Ausbruch in Deutschland 2011 zeigte, dass auch Stämme ohne klassische O157-Eigenschaften eine ausgedehnte und schwere HUS-Erkrankung verursachen können [2]. Eine Diagnostik, die ausschließlich auf der Kultur für O157 beruht, ist daher unzureichend.

Etwa 5 bis 10 Prozent der Personen mit symptomatischer STEC-Infektion entwickeln ein HUS, das Risiko variiert jedoch erheblich zwischen Stämmen und Patientengruppen. Bei O157-Infektion wurde ein Risiko von etwa 10 bis 15 Prozent berichtet, während das Risiko bei vielen Non-O157-Stämmen insgesamt geringer ist [2,3]. In einer norwegischen nationalen Kohorte waren ein Alter von höchstens 5 Jahren und das Vorhandensein von stx2a stark mit HUS assoziiert. Alle HUS-Isolate trugen stx2, eae und ehxA [4].

Die EHEC-Infektion ist nach nationalem Infektionsschutzrecht meldepflichtig. Die aktuellen Anforderungen an Meldung, Umgebungsuntersuchung, Verhaltensregeln und Kontrollproben sind gemäß den Vorgaben der zuständigen Gesundheitsbehörde zu befolgen. Diese nationalen administrativen Vorgaben können detaillierter sein als die internationalen Quellen, auf denen dieser Artikel beruht.

Pathophysiologie

Darminfektion und Toxinproduktion

Nach der Ingestion kolonisiert das Bakterium vor allem das Kolon. Viele virulente Stämme besitzen das Gen eae, das für das Adhäsin Intimin kodiert und eine enge Anheftung an die Darmschleimhaut ermöglicht. Die Infektion ist in der Regel nicht invasiv, und eine Bakteriämie ist selten. Der lokale Schaden entsteht durch bakterielle Adhäsion, Entzündung und Shiga-Toxin.

Shiga-Toxin kommt als Stx1 und Stx2 mit mehreren Subtypen vor. Stx2, insbesondere Stx2a, Stx2c und Stx2d, ist deutlicher mit hämorrhagischer Kolitis und HUS assoziiert als Stx1 allein [2,4]. Die Toxingene liegen in Bakteriophagen. Eine Aktivierung des bakteriellen SOS-Systems, beispielsweise durch bestimmte Antibiotika, kann die Transkription von stx, die Bakteriolyse und die Toxinfreisetzung steigern.

Von der Kolitis zur thrombotischen Mikroangiopathie

Shiga-Toxin überwindet die Darmbarriere und bindet an Globotriaosylceramid, Gb3, auf empfindlichen Zellen. Der Rezeptor wird besonders im glomerulären mikrovaskulären Endothel exprimiert, kommt aber auch im Nervensystem, im Pankreas und in anderen Organen vor. Nach Endozytose wird das Toxin zum endoplasmatischen Retikulum transportiert. Die aktive Toxinuntereinheit hemmt die ribosomale Proteinsynthese und löst Zellstress, Entzündung und Zelltod aus [3,5].

Der Endothelschaden führt zu Thrombozytenaktivierung und Mikrothromben in kleinen Gefäßen. Erythrozyten werden beim Durchtritt durch geschädigte Gefäße fragmentiert, was Schistozyten und eine intravasale Hämolyse zur Folge hat. Der Thrombozytenverbrauch führt zur Thrombozytopenie, während die glomeruläre Mikroangiopathie Hämaturie, Proteinurie, verminderte Filtration und mitunter Anurie verursacht. Eine Komplementaktivierung tritt beim STEC-HUS auf, ihre Bedeutung als behandelbarer Hauptmechanismus ist jedoch nicht geklärt [5].

Hypovolämie und Hämokonzentration können die renale Ischämie und den mikrovaskulären Schaden verstärken. Dies liefert eine biologisch plausible Erklärung dafür, dass Dehydratation mit einer schwereren Nierenschädigung assoziiert ist und eine frühe Volumenkorrektur nephroprotektiv sein kann.

Klinisches Bild

Unkomplizierte Enteritis und hämorrhagische Kolitis

Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 3 bis 8 Tage, kann aber von etwa 1 bis 10 Tagen variieren. Der Verlauf beginnt häufig mit:

• wässriger Diarrhö
• ausgeprägten, teils kolikartigen Bauchschmerzen
• Übelkeit oder Erbrechen
• mäßigem oder fehlendem Fieber.

Blut im Stuhl tritt häufig nach 1 bis 5 Tagen hinzu. Die Bauchschmerzen können unverhältnismäßig stark sein und eine Appendizitis, Invagination, chronisch-entzündliche Darmerkrankung oder ischämische Kolitis imitieren. Das Fehlen sichtbaren Blutes schließt eine STEC-Infektion nicht aus. In publizierten Serien hatten 20 bis 30 Prozent der Patienten, die später ein HUS entwickelten, keine dokumentierte blutige Diarrhö [2].

Die meisten Infektionen heilen innerhalb von etwa einer Woche spontan aus. Anhaltende oder zunehmende Bauchschmerzen, verminderte Urinausscheidung, Blässe, Ödeme, Petechien, Lethargie oder neurologische Symptome sollten den Verdacht auf eine Komplikation lenken.

Entwicklung eines HUS

Ein HUS tritt meist 5 bis 13 Tage nach Beginn der Diarrhö auf, mitunter wenn sich die Diarrhö bereits gebessert hat. Die klassische Trias umfasst:

1. mikroangiopathische hämolytische Anämie mit negativem direktem Antiglobulintest
2. Thrombozytopenie
3. akute Nierenschädigung.

Nicht alle drei Komponenten müssen bei der ersten Blutentnahme voll ausgeprägt sein. Frühe Zeichen können Hämoglobinurie, steigende LDH, fallendes Haptoglobin, ein diskreter Thrombozytenabfall oder ein Kreatininanstieg innerhalb des altersentsprechenden Referenzbereichs sein.

Klinische Zeichen umfassen:

• zunehmende Blässe und Müdigkeit
• Oligurie oder Anurie
• dunklen Urin oder Hämaturie
• Ödeme und rasche Gewichtszunahme
• Hypertonie
• Petechien, wobei relevante Spontanblutungen selten sind
• Reizbarkeit, Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder Krampfanfälle.

Extrarenale Manifestationen

Etwa 20 Prozent entwickeln eine klinisch relevante extrarenale Organbeteiligung [3]. Neurologische Komplikationen sind prognostisch am wichtigsten und können Enzephalopathie, Krampfanfälle, fokal-neurologische Ausfälle, Schlaganfall, Hirnödem und Koma umfassen. Neurologische Symptome können auch durch Urämie, Hyponatriämie, Hypertonie und Hypoglykämie verursacht oder verstärkt werden.

Gastrointestinale Komplikationen umfassen schwere hämorrhagische Kolitis, Ileus, Invagination, Darmischämie, Nekrose, Perforation und spätere Striktur. Eine Pankreasbeteiligung kann zu erhöhten Pankreasenzymen, Pankreatitis, Hyperglykämie und in seltenen Fällen zu bleibendem Insulinmangel führen. Eine kardiale Beteiligung mit Troponinanstieg, Myokardischämie, Herzinsuffizienz oder Arrhythmie ist selten, aber schwerwiegend. Auch eine Rhabdomyolyse wurde beschrieben [6].

Abklärung und Diagnostik

Wann sollte an EHEC gedacht werden?

Eine Untersuchung auf STEC sollte erwogen werden bei:

• blutiger Diarrhö
• starken Bauchschmerzen mit Diarrhö, insbesondere bei niedrigem oder fehlendem Fieber
• Diarrhö nach Exposition gegenüber Wiederkäuern, nicht pasteurisierten Produkten, verdächtigen Lebensmitteln oder kontaminiertem Wasser
• Diarrhö bei Kontaktpersonen eines bestätigten Falls
• Verdacht auf einen lebensmittelbedingten Ausbruch oder einen Ausbruch in einer Kindertagesstätte
• HUS oder anderer thrombotischer Mikroangiopathie, auch ohne blutige Diarrhö.

Umfassende Empfehlungen haben die gleichzeitige Kultur auf O157 und Shiga-Toxin-Testung aller Stuhlproben bei akuter ambulant erworbener Diarrhö befürwortet [7]. In der Praxis richtet sich die genaue Teststrategie nach dem Darmpathogen-Panel des Labors und der klinischen Fragestellung. Die Anforderung sollte blutige Diarrhö, EHEC-Verdacht, HUS-Verdacht und epidemiologische Expositionen klar angeben.

Mikrobiologische Diagnostik

Stuhl sollte so früh wie möglich gewonnen werden, vorzugsweise vor einer Antibiotikagabe. Eine echte Stuhlprobe ist einem Rektalabstrich vorzuziehen, ein Rektalabstrich kann aber verwendet werden, wenn kein Stuhl gewonnen werden kann.

Die praktische Diagnostik besteht aus:

1. Nukleinsäureamplifikation für stx1 und stx2
2. Kultur und Versuch der Isolierung von STEC
3. Serotypisierung und Virulenzcharakterisierung im Referenzlabor
4. bei Bedarf Toxinnachweis oder Serologie.

Die PCR ist schneller und empfindlicher als die Kultur allein oder ein toxinbasierter Immunoassay. In einer pädiatrischen Studie waren nur 55 Prozent der PCR-positiven Proben im Immunoassay toxinpositiv [8]. In einer anderen Studie wies eine Multiplex-PCR eine hohe Sensitivität auf und identifizierte sowohl O157- als auch Non-O157-STEC [9].

Ein positiver stx-Befund im Stuhl stützt eine STEC-Infektion, ist aber zusammen mit Klinik und Kulturergebnis zu interpretieren. Molekulare Darmpanels können auch Shigella oder enteroinvasive E. coli nachweisen, die ein ähnliches Krankheitsbild verursachen können.

Die Ausscheidung von Bakterien und Toxin nimmt in der zweiten Krankheitswoche häufig rasch ab. Eine negative Stuhlprobe, die bei bereits manifestem HUS entnommen wurde, schließt ein STEC-HUS daher nicht aus. Wiederholte Stuhluntersuchungen und Serologie gegen relevante O-Antigene können mit der klinischen Mikrobiologie und dem Referenzlabor besprochen werden [3].

Laboruntersuchungen bei HUS-Risiko

Patienten mit gesicherter oder dringend vermuteter STEC-Infektion sollten untersucht werden mit:

• Blutbild mit Differenzialblutbild
• Kreatinin und Harnstoff
• Natrium, Kalium und Bikarbonat
• LDH
• Urinstreifentest
• Beurteilung von Hydratation, Gewicht, Blutdruck und Urinausscheidung.

Bei deutlichem HUS-Verdacht ergänzend:

• Blutausstrich mit Fragestellung Schistozyten
• Retikulozyten
• Haptoglobin
• Bilirubin einschließlich indirekter Fraktion
• direkter Antiglobulintest
• Albumin, Calcium, Phosphat und Glukose
• Gerinnungsdiagnostik zur Beurteilung einer alternativen oder gleichzeitigen Koagulopathie
• Leberwerte
• Lipase bei Bauchschmerzen, Hyperglykämie oder Verdacht auf Pankreatitis
• Troponin, EKG und Echokardiographie bei kardialen Symptomen
• neurologische Bildgebung bei Krampfanfällen, fokaler Neurologie oder Bewusstseinsminderung.

Diagnosekriterien des STEC-HUS

Eine Thrombozytopenie bei thrombotischer Mikroangiopathie kann auch als Abfall um mehr als 25 Prozent gegenüber dem Ausgangswert definiert werden, selbst wenn der Wert noch über 150 × 10^9/L liegt [10].

Risikoeinschätzung für HUS

Kein einzelner Marker kann ein HUS sicher vorhersagen. Die Kombination aus klinischem Verlauf und dynamischen Laborveränderungen ist wichtiger als ein einzelner normaler Befund.

In einer multizentrischen Kohorte mit 927 STEC-infizierten Kindern hatten 4,4 Prozent bereits bei der ersten Beurteilung ein HUS. Von den übrigen entwickelten 14,2 Prozent später ein HUS. Unabhängige Risikomarker waren jüngeres Alter, Leukozyten von mindestens 13 × 10^9/L, höherer Hämatokrit, höheres Kreatinin, Thrombozyten unter 250 × 10^9/L, niedrigeres Natrium und ein Beginn der intravenösen Flüssigkeitsgabe erst an Tag 4 oder später [11]. Auch Hämokonzentration und die Kombination aus Hämoglobin und Kreatinin wurden mit einem komplizierten HUS in Verbindung gebracht [12].

Hochrisikopatienten sollten stationär aufgenommen oder sehr engmaschig mit wiederholter klinischer Beurteilung und Laborkontrollen verfolgt werden. Das genaue Intervall wird nach Krankheitstag und Risikoprofil individuell festgelegt. Bei anhaltender blutiger Diarrhö bei einem kleinen Kind mit Erbrechen, Leukozytose oder beginnenden Laborveränderungen sind tägliche oder häufigere Laborkontrollen oft gerechtfertigt.

flowchart TD
A["Akute Diarrhö mit Blut,<br>starken Bauchschmerzen oder Exposition"] --> B["Stuhl früh für stx-PCR<br>und Kultur entnehmen"]
B --> C["Hydratation, Blutdruck,<br>Gewicht und Urinausscheidung beurteilen"]
C --> D["Blutbild, Kreatinin,<br>Elektrolyte, LDH und Urinstreifentest bestimmen"]
D -->|"Niedriges Risiko und stabil"| E["Orale Flüssigkeit, klare Hinweise<br>und geplante Kontrolle"]
D -->|"Risikomarker oder Verschlechterung"| F["Klinische Beurteilung im Krankenhaus<br>und wiederholte Laborkontrollen"]
F --> G["Hämolyse, Thrombozytenabfall<br>oder akute Nierenschädigung"]
G -->|"Ja"| H["Als STEC-HUS behandeln<br>mit Nephrologiekontakt"]
G -->|"Nein"| I["Weitere Überwachung während<br>der Phase mit HUS-Risiko"]
H --> J["Organunterstützung, Flüssigkeitsbilanz,<br>Transfusion und Dialyse nach Bedarf"]

Differenzialdiagnosen

Andere Ursachen blutiger Diarrhö

Andere thrombotische Mikroangiopathien

Bei Thrombozytopenie und mikroangiopathischer Hämolyse muss die Ätiologie zügig geklärt werden. Diarrhö ist nicht spezifisch für das STEC-HUS und kann auch beim komplementvermittelten HUS als Auslöser oder Symptom auftreten.

• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura: Eine ADAMTS13-Aktivität unter 10 Prozent bestätigt die Diagnose im passenden klinischen Kontext. Die TTP verursacht häufig eine schwerere Thrombozytopenie und eine weniger ausgeprägte Niereninsuffizienz als das HUS, die Überlappung ist jedoch erheblich. Bei Erwachsenen mit unklarer thrombotischer Mikroangiopathie darf ein Plasmaaustausch nicht bis zum Vorliegen des ADAMTS13-Ergebnisses verzögert werden [10].
• Komplementvermitteltes HUS: Verdacht bei Rezidiv, positiver Familienanamnese, unverhältnismäßig schwerem oder protrahiertem Verlauf, fehlendem Hinweis auf STEC oder Wiederauftreten nach Transplantation. C3 und C4 können bestimmt werden, normale Werte schließen die Diagnose jedoch nicht aus. Komplementgenetik und Antikörper gegen Faktor H liefern vor allem ätiologische und prognostische Informationen und dürfen die Akutbehandlung nicht verzögern.
• Pneumokokken-assoziiertes HUS: vor allem bei Kindern mit Pneumonie, Empyem oder Meningitis.
• Sekundäre thrombotische Mikroangiopathie: Schwangerschaft und HELLP-Syndrom, maligne Hypertonie, systemischer Lupus erythematodes, katastrophales Antiphospholipid-Syndrom, Krebserkrankung, Transplantation und bestimmte Arzneimittel.
• Disseminierte intravasale Gerinnung: ausgeprägtere Veränderungen der Gerinnungswerte, des Fibrinogens und der D-Dimere sowie eindeutig auslösende Sepsis, Trauma oder andere Systemerkrankung.
• Autoimmunhämolyse: positiver direkter Antiglobulintest und Sphärozyten statt eines typischen mikroangiopathischen Bildes.

Blut für ADAMTS13, Komplementdiagnostik und andere Spezialanalysen sollte nach Möglichkeit vor Plasmagabe, Plasmaaustausch oder Komplementhemmung entnommen werden. Die Akutbehandlung bei dringendem Verdacht auf TTP oder komplementvermitteltes HUS darf jedoch nicht auf sämtliche Analyseergebnisse warten [10].

Behandlung

Unkomplizierte oder noch nicht durch HUS komplizierte EHEC-Infektion

Flüssigkeit

Ein früh aufrechterhaltenes zirkulierendes Volumen ist der wichtigste potenziell modifizierbare Risikofaktor. Patienten, die trinken können und keine Risikomarker aufweisen, erhalten eine orale Rehydratation. Intravenöse isotone Kristalloide werden bei klinischer Dehydratation, unzureichender Aufnahme, wiederholtem Erbrechen oder relevanter Hämokonzentration eingesetzt.

Die Flüssigkeitstherapie ist zu individualisieren. In der Diarrhöphase müssen Defizit und laufende Verluste unter Umständen ersetzt werden, bei Verschlechterung der Nierenfunktion steigt jedoch rasch das Risiko für Ödeme, Hypertonie und Lungenödem. Daher sind zu verfolgen:

• Puls, Rekapillarisierungszeit und Blutdruck
• Gewicht, im Krankenhaus möglichst mindestens täglich
• Flüssigkeitsaufnahme und Verluste
• Urinausscheidung
• Natrium, Kalium, Kreatinin und Säure-Basen-Status
• Lungenbefund und periphere Ödeme.

Eine kleine prospektive Kohorte zeigte, dass Kinder, die vor dem HUS früher und natriumreichere intravenöse Flüssigkeit erhielten, seltener ein oligoanurisches Nierenversagen entwickelten [13]. Das Ergebnis stützt eine frühe Korrektur der Dehydratation, beweist aber nicht, dass eine routinemäßige aggressive Überwässerung einem HUS vorbeugt. Die Flüssigkeitsgabe sollte daher am klinischen Defizit und an engmaschiger Überwachung ausgerichtet werden.

Antibiotika

Bei gesicherter oder dringend vermuteter STEC-Infektion sollten in der Regel keine Antibiotika gegeben werden. Eine Metaanalyse von 17 Studien mit 1 896 Patienten fand bei Einschluss aller Studien keine gesicherte Assoziation, in Studien mit geringem Bias-Risiko und akzeptabler HUS-Definition war die Antibiotikagabe jedoch mit einem erhöhten HUS-Risiko assoziiert, Odds Ratio 2,24, 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,45 bis 3,46 [14].

Ein Cochrane-Review fand unzureichende Evidenz dafür, dass Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder andere untersuchte Interventionen einem HUS vorbeugen [15]. Antibiotika können gerechtfertigt sein, wenn gleichzeitig eine andere behandlungsbedürftige Infektion wahrscheinlich oder gesichert ist. Die Auswahl sollte dann mit der Infektiologie und der klinischen Mikrobiologie abgestimmt werden.

Zu vermeidende Arzneimittel

Motilitätshemmende Arzneimittel, beispielsweise Loperamid, sind zu vermeiden, da eine verlängerte Toxinexposition im Darm das Komplikationsrisiko erhöhen kann. Nichtsteroidale Antirheumatika sollten bei Dehydratation oder Nierenbeteiligung vermieden werden. Andere nephrotoxische Arzneimittel sind abzusetzen oder in der Dosis anzupassen.

Opioide können bei sehr starken Schmerzen mitunter erforderlich sein, sollten aber vorsichtig eingesetzt werden, da sie die Darmmotilität vermindern und Zeichen einer intestinalen Komplikation maskieren können. Der Abdominalbefund ist regelmäßig neu zu beurteilen.

Behandlung des STEC-HUS

Der Patient sollte dort behandelt werden, wo kindernephrologische oder nephrologische Expertise und Nierenersatztherapie verfügbar sind. Eine Intensivbehandlung ist bei neurologischen Symptomen, Kreislaufversagen, respiratorischer Insuffizienz, schwerer Hypertonie, ausgeprägten Elektrolytstörungen oder Multiorganbeteiligung erforderlich.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Sobald das HUS manifest ist, sollte die Flüssigkeitszufuhr nach intravasalem Volumen, Urinausscheidung und extrarenalen Verlusten gesteuert werden. Eine Hypovolämie ist zu korrigieren, eine routinemäßig fortgesetzte Volumenexpansion bei Oligurie ist jedoch ungeeignet. Bei Oligoanurie wird die Zufuhr in der Regel auf messbare Verluste sowie notwendige Arzneimittel und Ernährung begrenzt.

Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Hyponatriämie und Hyperphosphatämie werden nach den Prinzipien der akuten Nierenschädigung behandelt. Eine Pseudohyperkaliämie infolge einer Probenhämolyse muss von einer echten Hyperkaliämie unterschieden werden.

Blutdruck

Eine Hypertonie ist häufig und kann zu neurologischen Schäden beitragen. Der Blutdruck ist wiederholt mit korrekt dimensionierter Manschette zu messen. Eine Volumenüberladung wird mit Flüssigkeitsrestriktion und bei Bedarf mit Nierenersatztherapie behandelt. Die antihypertensive Therapie wird nach Schweregrad, Organbeteiligung, Nierenfunktion und lokaler intensivmedizinischer oder nephrologischer Praxis ausgewählt.

Erythrozytentransfusion

Die Hämolyse kann rasch verlaufen, und in einigen Serien benötigen etwa zwei Drittel der Patienten mit HUS eine Erythrozytentransfusion. Die Transfusion richtet sich nach Hämoglobinwert, Abfallgeschwindigkeit, Symptomen, Hämodynamik, zerebraler oder kardialer Beteiligung und geplanten Eingriffen. Ein strikter allgemeiner Schwellenwert lässt sich nicht für alle Patienten angeben, eine ausgeprägte oder symptomatische Anämie ist jedoch zu korrigieren. Das Volumen muss bei Oligurie berücksichtigt werden, und die Transfusion erfolgt unter engmaschiger Überwachung [16].

Thrombozytentransfusion

Eine Thrombozytopenie ohne Blutung ist für sich genommen keine Transfusionsindikation. Thrombozyten werden normalerweise klinisch relevanten Blutungen oder bestimmten invasiven Eingriffen nach individueller Risikoabwägung vorbehalten. In einer Erwachsenenkohorte aus dem O104:H4-Ausbruch zeigte sich nach Thrombozytentransfusion keine Zunahme thrombotischer Ereignisse oder der Mortalität, es handelte sich jedoch um Beobachtungsdaten [17]. Bei Kindern konnten Dialysekatheter trotz Thrombozytopenie ohne prophylaktische Thrombozytentransfusion sicher angelegt werden [18].

Nierenersatztherapie

Etwa 40 bis 60 Prozent der Kinder mit STEC-HUS benötigen eine Nierenersatztherapie. Die Indikationen entsprechen denen bei anderer akuter Nierenschädigung:

• therapierefraktäre Hyperkaliämie
• schwere metabolische Azidose
• Lungenödem oder andere klinisch relevante Volumenüberladung
• ausgeprägte Urämie oder urämische Komplikationen
• Oligoanurie mit Unfähigkeit, einen sicheren Flüssigkeits-, Elektrolyt- oder Ernährungshaushalt aufrechtzuerhalten.

Peritonealdialyse, intermittierende Hämodialyse und kontinuierliche Nierenersatztherapie können eingesetzt werden. Das Verfahren wird nach Alter, Kreislaufstabilität, neurologischer Beteiligung, Abdominalbefund, lokaler Expertise und Verfügbarkeit gewählt. In einer multizentrischen Studie mit 389 Kindern war die akute Peritonealdialyse effektiv. Katheterdysfunktion trat bei 24 Prozent auf, Peritonitis bei 19 Prozent und Leckage bei 11,5 Prozent. Nur 3,8 Prozent mussten die Peritonealdialyse wegen einer Komplikation beenden, und niemand wechselte das Verfahren wegen unzureichender Dialyseeffektivität [19].

Neurologische und andere extrarenale Beteiligung

Krampfanfälle werden akut nach etablierten Leitlinien behandelt. Gleichzeitige Hypoglykämie, Elektrolytstörung, Urämie und hypertensive Enzephalopathie sind aktiv zu suchen und zu korrigieren. Die Schwelle für Intensivbehandlung, EEG und Neuroradiologie sollte bei Bewusstseinsstörung oder fokaler Neurologie niedrig sein.

Zunehmende Bauchschmerzen, peritoneale Reizung, Ileus oder Laktatanstieg erfordern eine chirurgische Beurteilung und Bildgebung. Glukose und Pankreasfunktion werden bei Pankreasbeteiligung verfolgt. Troponin, EKG und Echokardiographie werden bei Verdacht auf kardiale Beteiligung durchgeführt.

Therapien ohne etablierte Routineindikation

Plasmaaustausch und Plasmainfusion

Der Plasmaaustausch hat beim gesicherten STEC-HUS keinen nachgewiesenen routinemäßigen Nutzen. Er sollte nicht allein wegen Thrombozytopenie, Hämolyse, Dialysebedarf oder neurologischer Beteiligung eingesetzt werden. Ein empirischer Plasmaaustausch ist dagegen bei Erwachsenen mit unklarer thrombotischer Mikroangiopathie, bei denen eine TTP nicht ausgeschlossen werden kann, zügig zu erwägen [10].

Eculizumab

Eculizumab hemmt das Komplementprotein C5 und ist beim komplementvermittelten HUS etabliert, nicht jedoch beim STEC-HUS. Eine systematische Übersicht mit 386 mit Eculizumab behandelten Patienten fand keine gesicherte Verbesserung mittel- oder langfristiger Outcomes. Alle eingeschlossenen Studien waren Beobachtungsstudien und wiesen ein schwerwiegendes Risiko für Indikationsbias auf, da die am schwersten erkrankten Patienten am häufigsten behandelt wurden [20].

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit 100 Kindern verbesserte Eculizumab weder den akuten Bedarf an Nierenersatztherapie noch den hämatologischen Verlauf oder die extrarenalen Manifestationen. Renale Residualzustände nach einem Jahr waren in der Eculizumab-Gruppe seltener, 43,48 Prozent gegenüber 64,44 Prozent, der Befund war jedoch sekundär und bedarf der Bestätigung [21]. Eculizumab sollte daher beim STEC-HUS nicht routinemäßig eingesetzt werden. Eine Behandlung kann in Ausnahmefällen in einem spezialisierten Zentrum erwogen werden, vor allem wenn ein komplementvermitteltes HUS weiterhin eine plausible alternative oder gleichzeitige Diagnose ist.

Nachsorge und Prognose

Nach unkomplizierter Infektion

Patienten und Sorgeberechtigte sollten klare Hinweise zur Wiedervorstellung erhalten. Eine sofortige erneute Beurteilung ist erforderlich bei:

• verminderter oder ausbleibender Urinausscheidung
• zunehmender Blässe oder Müdigkeit
• Ödemen oder rascher Gewichtszunahme
• Petechien oder Blutungen
• starken oder zunehmenden Bauchschmerzen
• anhaltendem Erbrechen
• Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Lethargie, Verwirrtheit oder Krampfanfällen.

Die Laborkontrollen sollten während der klinischen Risikophase fortgesetzt werden, wenn der Patient eine blutige Diarrhö, einen mikrobiologischen Hochrisikobefund oder andere Risikomarker aufweist. Ein normaler erster Befund beendet die Nachsorge nicht, wenn sich der Patient noch früh im Verlauf befindet.

Die Rückkehr in die Kindertagesstätte, in die Lebensmittelverarbeitung oder in andere Risikobereiche richtet sich nach den nationalen Infektionsschutzregeln. Kontrollproben und Verhaltensregeln sind in Absprache mit dem Infektionsschutz und dem behandelnden Arzt anzuordnen.

Nach STEC-HUS

Die akute Mortalität liegt unter moderner Versorgung bei etwa 2 bis 5 Prozent und ist vor allem mit neurologischer, kardialer oder anderer schwerer extrarenaler Organbeteiligung verbunden [2,16]. Die meisten erlangen eine ausreichende Nierenfunktion, um die Dialyse zu beenden, ein normales Kreatinin bei Entlassung bedeutet jedoch nicht, dass das Langzeitrisiko beseitigt ist.

Eine systematische Übersicht von 49 Studien mit 3 476 Kindern fand Tod oder terminale Niereninsuffizienz bei insgesamt 12 Prozent und eine langfristige Nierenbeteiligung, definiert als verminderte Filtration, Hypertonie oder Proteinurie, bei etwa 25 Prozent der Überlebenden. Schwere Akuterkrankung, neurologische Beteiligung und Dialysebedarf waren mit einer schlechteren Prognose assoziiert [22].

Neuere Zehnjahresdaten zeigen, dass späte Auffälligkeiten nach zuvor normalen Kontrollen auftreten können. Von 138 nachverfolgten Kindern hatten nach zehn Jahren 34 Prozent eine verminderte Filtration, Proteinurie, Hypertonie oder neurologische Symptome. Bei 17 Patienten traten renale Auffälligkeiten erst nach einer normalen Einjahreskontrolle auf [23]. Auch Erwachsene können nach schwerem STEC-HUS eine persistierende Hypertonie, Proteinurie und leicht eingeschränkte Nierenfunktion behalten [24].

Die Nachsorge sollte umfassen:

• Blutdruck
• Serumkreatinin und geschätzte GFR
• Urinstreifentest und Quantifizierung der Albuminurie oder Proteinurie
• Wachstum bei Kindern
• neurologische und neurokognitive Funktion nach ZNS-Beteiligung
• Glukose und Pankreasfunktion nach Pankreatitis oder Hyperglykämie.

Eine Kontrolle wird nach der Entlassung und danach mindestens jährlich bei persistierenden Auffälligkeiten oder nach schwerem akutem Verlauf empfohlen. Nach dialysepflichtigem HUS, neurologischer Beteiligung, schwerer Hypertonie oder ausgeprägter Proteinurie ist eine Nachsorge über mindestens zehn Jahre angemessen. Patienten mit persistierender Albuminurie, Hypertonie oder eingeschränkter GFR werden nephrologisch nach den Prinzipien der chronischen Nierenerkrankung betreut.

Rezidive sind nach gesichertem STEC-HUS selten. Eine rezidivierende thrombotische Mikroangiopathie, familiäre Häufung oder terminale Niereninsuffizienz nach einem atypischen Verlauf sollte eine erneute Abklärung auf ein komplementvermitteltes HUS oder eine andere zugrunde liegende thrombotische Mikroangiopathie veranlassen.

Quellen

1. Majowicz SE et al. Global incidence of human Shiga toxin-producing Escherichia coli infections and deaths: a systematic review and knowledge synthesis. Foodborne Pathogens and Disease 2014. PMID: 24750096
2. Joseph A et al. Shiga Toxin-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: A Narrative Review. Toxins 2020. PMID: 31973203
3. Karpman D et al. Haemolytic uraemic syndrome. Journal of Internal Medicine 2017. PMID: 27723152
4. Brandal LT et al. Shiga toxin-producing Escherichia coli infections in Norway, 1992-2012: characterization of isolates and identification of risk factors for haemolytic uremic syndrome. BMC Infectious Diseases 2015. PMID: 26259588
5. Liu Y et al. Diagnosis and Treatment for Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Toxins 2022. PMID: 36668830
6. Khalid M, Andreoli S. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS). Pediatric Nephrology 2019. PMID: 30382336
7. Gould LH et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recommendations and Reports 2009. PMID: 19834454
8. Qin X et al. Real-Time PCR Assay for Detection and Differentiation of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli from Clinical Samples. Journal of Clinical Microbiology 2015. PMID: 25926491
9. Lefterova MI et al. A sensitive multiplex, real-time PCR assay for prospective detection of Shiga toxin-producing Escherichia coli from stool samples reveals similar incidences but variable severities of non-O157 and O157 infections in northern California. Journal of Clinical Microbiology 2013. PMID: 23843484
10. McFarlane PA et al. Making the Correct Diagnosis in Thrombotic Microangiopathy: A Narrative Review. Canadian Journal of Kidney Health and Disease 2021. PMID: 33996107
11. McKee RS et al. Predicting Hemolytic Uremic Syndrome and Renal Replacement Therapy in Shiga Toxin-producing Escherichia coli-infected Children. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 31125419
12. Loos S et al. Hemoconcentration and predictors in Shiga toxin-producing E. coli-hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS). Pediatric Nephrology 2021. PMID: 34046736
13. Ake JA et al. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics 2005. PMID: 15930195
14. Freedman SB et al. Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infection, Antibiotics, and Risk of Developing Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26917812
15. Imdad A et al. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34219224
16. Scheiring J et al. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatric Nephrology 2008. PMID: 18704506
17. Beneke J et al. Clinical and Laboratory Consequences of Platelet Transfusion in Shiga Toxin-Mediated Hemolytic Uremic Syndrome. Transfusion Medicine Reviews 2017. PMID: 27468945
18. Weil BR et al. Bleeding risk for surgical dialysis procedures in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology 2010. PMID: 20422224
19. Coccia PA et al. Acute peritoneal dialysis, complications and outcomes in 389 children with STEC-HUS: a multicenter experience. Pediatric Nephrology 2021. PMID: 33394193
20. de Zwart PL et al. Eculizumab in Shiga toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome: a systematic review. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38057431
21. Garnier A et al. Efficacy and Safety of Eculizumab in Pediatric Patients Affected by Shiga Toxin-Related Hemolytic and Uremic Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 37303085
22. Garg AX et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003. PMID: 12966129
23. Rosales A et al. Outcome 10 years after Shiga toxin-producing E. coli (STEC)-associated hemolytic uremic syndrome: importance of long-term follow-up. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38589699
24. Derad I et al. Hypertension and mild chronic kidney disease persist following severe haemolytic uraemic syndrome caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 in adults. Nephrology Dialysis Transplantation 2016. PMID: 26180049