Resistente Hypertonie und sekundäre Hypertonie: Abklärung und Behandlung

Zusammenfassung

Eine resistente Hypertonie liegt vor, wenn der Blutdruck trotz Behandlung mit drei blutdrucksenkenden Medikamenten unterschiedlicher Klassen in maximal verträglichen Dosen über dem Zielwert liegt: ein RAS-Blocker, ein Calciumantagonist und ein Thiazid oder thiazidähnliches Diuretikum [1,4]. Die Diagnose wird erst gestellt, wenn der Blutdruck außerhalb der Praxis durch Selbstmessung oder 24-Stunden-Messung (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) bestätigt ist [1]. Bei erneuter Überprüfung ist der Blutdruck oft gar nicht resistent. In einer Metaanalyse von 91 Studien (3,2 Millionen behandelte Patienten) war die scheinbar resistente Hypertonie häufiger (14,7 Prozent) als die echte resistente Hypertonie (10,3 Prozent), und ebenso viele (10,3 Prozent) hatten eine Pseudoresistenz [5]. Mangelnde Adhärenz ist die häufigste Ursache: In einer deutschen Überweisungsgruppe mit scheinbar resistenter Hypertonie zeigte die Urinanalyse, dass 53 Prozent derjenigen, die nach Ausschluss sekundärer Ursachen und eines Weißkitteleffekts übrig blieben, ihre Medikamente nicht einnahmen [7].

Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz werden beitragende Faktoren durchgegangen (Salz, Alkohol, NSAR, Lakritz, Übergewicht, Schlafapnoe und blutdrucksteigernde Medikamente) und eine sekundäre Hypertonie gesucht. Der primäre Aldosteronismus ist die häufigste behandelbare Ursache, und die ESC 2024 gibt an, dass ein Screening mit Aldosteron und Renin bei allen Erwachsenen mit bestätigter Hypertonie erwogen werden sollte (Klasse IIa) [1,25]. Unter den übrigen Ursachen sind Nierenparenchymerkrankungen und obstruktive Schlafapnoe häufig, und eine Nierenarterienerkrankung kommt vor allem bei älteren Menschen mit Atherosklerose vor. Phäochromozytom, Cushing-Syndrom, Schilddrüsenerkrankungen und Aortenisthmusstenose sind selten, dürfen aber nicht übersehen werden [4,27,28,29].

Die Behandlung beginnt mit der Optimierung der Dreierkombination: volle Dosis, vorzugsweise als Fixkombination, mit einem langwirksamen thiazidähnlichen Diuretikum (Schleifendiuretikum bei eGFR unter 30 ml/min/1,73 m²). Danach ist Spironolacton das Medikament mit der besten Evidenz als viertes Medikament. In PATHWAY-2 senkte Spironolacton den Heimblutdruck um 8,7 mm Hg stärker als Placebo und um 4,3 mm Hg stärker als der Mittelwert von Doxazosin und Bisoprolol [8]. Amilorid war in einer randomisierten Studie nicht unterlegen gegenüber Spironolacton [9]. Die kathetergestützte renale Denervation kann nach der ESC 2024 bei ausgewählten Patienten nach gemeinsamer Entscheidungsfindung erwogen werden (Klasse IIb) [1,20].

In der Primärversorgung gilt es, den Blutdruck außerhalb der Praxis zu bestätigen, Adhärenz und Medikamentenliste zu prüfen, Basislabor abzunehmen (Kreatinin, Kalium, Urinstatus, Albumin im Urin, TSH) und Aldosteron und Renin zu bestimmen, bevor Spironolacton angesetzt wird. Eine vermutete sekundäre Ursache, bestätigte Resistenz sowie Hyperkaliämie oder eingeschränkte Nierenfunktion, die Spironolacton verhindern, sind Gründe für eine Überweisung an eine Einrichtung mit Hypertonie-Expertise [1].

Hintergrund und Epidemiologie

Definitionen

Die Begriffe werden in der Literatur nicht einheitlich verwendet, daher ist es wichtig zu wissen, worauf sich eine Zahl bezieht.

Bei eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² sollte ein angemessen aufdosiertes Schleifendiuretikum Teil der Dreierkombination sein, bevor die Hypertonie als resistent eingestuft wird [1]. Die Kombination aus ACE-Hemmer und ARB wird nicht empfohlen und ersetzt keine dritte Medikamentenklasse [1].

Häufigkeit und Prognose

Die Prävalenz variiert je nach Definition und Messmethode. In der Metaanalyse mit 3,2 Millionen behandelten Patienten verwendeten 70 Prozent der Studien ausschließlich den Praxisblutdruck, was erklärt, dass die scheinbare Resistenz häufiger ist als die echte [5]. Eine echte resistente Hypertonie fand sich bei 22,9 Prozent der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Nierenkranke sind also häufiger betroffen [5]. In einer amerikanischen Kohorte mit 205 750 Patienten, die eine Hypertoniebehandlung begannen, entwickelten 1,9 Prozent innerhalb von im Median 1,5 Jahren eine resistente Hypertonie, und sie hatten auch nach Adjustierung für Patientenfaktoren ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Hazard Ratio 1,47) als die übrigen [6].

Schritt 1: Pseudoresistenz ausschließen

Vor jeder Abklärung sekundärer Ursachen muss die Frage beantwortet werden, ob der Blutdruck tatsächlich hoch ist. Das ist ebenso wichtig wie die Suche nach seltenen Erkrankungen.

Messtechnik und Weißkitteleffekt

Fehlerhafte Messtechnik, eine zu kleine Manschette bei großem Oberarmumfang und eine starke Verkalkung der Oberarmarterie (Osler-Phänomen) können falsch hohe Werte ergeben [1,4]. Der Weißkitteleffekt führt zu einem hohen Praxisblutdruck bei normalen Werten außerhalb der Praxis. Selbstmessung (Grenzwert ≥135/85 mm Hg) oder ABPM (24 Stunden ≥130/80 mm Hg) bestätigen oder widerlegen die Resistenz [1]. Siehe den Artikel zur 24-Stunden-Blutdruckmessung für Indikationen und Interpretation, einschließlich des zirkadianen Rhythmus (Non-Dipping), der ein Hinweis auf Schlafapnoe oder sekundäre Hypertonie sein kann [1].

Adhärenz

Mangelnde Adhärenz war in einer deutschen Studie etwa doppelt so häufig wie eine sekundäre Ursache. Von 375 Patienten, die wegen unkontrollierter Hypertonie überwiesen wurden, erfüllten 108 nach Optimierung der Behandlung und Ausschluss eines Weißkitteleffekts die Kriterien einer resistenten Hypertonie. Von ihnen hatten 15 eine sekundäre Ursache, und 17 erreichten den Zielwert unter vier Medikamenten. Von den verbleibenden 76 nahmen 40 (53 Prozent) ihre Medikamente nicht wie verordnet ein, in den meisten Fällen nur teilweise (70 Prozent der nicht adhärenten Patienten), und 85 Prozent der teilweise adhärenten Patienten hatten weniger als die Hälfte der Medikamente eingenommen [7]. Das Defizit war gleichmäßig über die Medikamentenklassen verteilt.

Praktisch bedeutet das: Man fragt ohne Vorwurf, wie die Medikamente eingenommen werden, kontrolliert die Rezepteinlösung, vereinfacht das Regime auf ein bis zwei Tabletten täglich mit Fixkombinationen und beurteilt Nebenwirkungen, die hinter einer unterbliebenen Einnahme stehen können. Eine objektive Kontrolle durch Medikamentenanalyse in Blut oder Urin existiert als Methode, ist aber nicht überall verfügbar [1,7].

Die Therapie selbst

Unzureichende Dosen, ungeeignete Kombinationen und therapeutische Trägheit (die Behandlung wird trotz hohen Blutdrucks nicht intensiviert) gehören ebenfalls zur Pseudoresistenz [1,4]. Ein häufiger Mangel ist, dass das Diuretikum fehlt oder zu schwach ist: Hydrochlorothiazid wirkt kürzer und schwächer als Chlortalidon, und Thiazide wirken bei eingeschränkter Nierenfunktion schlechter (siehe Behandlung).

Beitragende Faktoren

Mehrere Faktoren erhöhen den Blutdruck oder wirken den Medikamenten entgegen, ohne eine eigene Erkrankung zu sein. Es lohnt sich, sie systematisch anzugehen, da der Effekt oft groß ist.

Mehrere Medikamente und Substanzen können den Blutdruck erhöhen oder die Wirkung der Behandlung abschwächen. Die Medikamentenliste und rezeptfreie Präparate sollten sorgfältig durchgegangen werden [4,33].

Wann ist eine sekundäre Hypertonie zu vermuten?

Bei den meisten Menschen mit Hypertonie wird keine einzelne Ursache identifiziert. Die ESC empfiehlt dennoch, Patienten mit Zeichen, Symptomen oder einer Vorgeschichte, die auf eine sekundäre Hypertonie hindeuten, abzuklären und bei Personen, bei denen die Diagnose vor dem 40. Lebensjahr gestellt wird, ein breiteres Screening durchzuführen [1]. Der Verdacht entsteht bei:

• resistenter Hypertonie, besonders wenn der Blutdruck durch drei bis vier Medikamente nicht beeinflusst wird
• Hypertonie mit Beginn vor dem 40. Lebensjahr oder plötzlicher Verschlechterung einer zuvor gut eingestellten Hypertonie
• spontaner oder diuretikainduzierter Hypokaliämie, Nebennierenzufallsbefund (Inzidentalom) oder Vorhofflimmern ohne andere Erklärung
• im Verhältnis zur Blutdruckhöhe unverhältnismäßig ausgeprägtem Endorganschaden (linksventrikuläre Hypertrophie, Albuminurie, Niereninsuffizienz)
• Symptomen, die auf eine spezifische Ursache hindeuten: Paroxysmen mit Kopfschmerzen, Schwitzen und Herzklopfen, Schnarchen und Tagesmüdigkeit, cushingoide Merkmale oder Blutdruckunterschied zwischen Armen und Beinen
• verschlechterter Nierenfunktion nach Beginn eines ACE-Hemmers oder ARB oder plötzlichem Lungenödem (Flash-Lungenödem)
• Non-Dipping oder inversem Dipping bei ABPM [1]

Lesen Sie auch den allgemeinen Artikel zur Hypertonie für Messung, Risikobeurteilung und Behandlungsziele.

Erste Basisdiagnostik

Bei resistenter Hypertonie ist die Basisdiagnostik unabhängig davon, welche sekundäre Ursache am ehesten vermutet wird, dieselbe: Anamnese einschließlich Medikamenten und Substanzen, Blutdruck an beiden Armen (und an den Beinen bei Jüngeren), Kreatinin mit eGFR, Kalium, Natrium, Glukose, TSH, Urinstreifentest und Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin, EKG und Echokardiografie bei vermutetem Endorganschaden [1,4]. Dazu Aldosteron und Renin (ARR) [1,25]. Die übrige Abklärung richtet sich nach den Hinweisen in der Tabelle.

Tabelle. Sekundäre Ursachen der Hypertonie mit klinischen Hinweisen und erstem Screeningtest.

Sekundäre Ursachen im Überblick

Nierenparenchymerkrankung

Die chronische Nierenerkrankung ist sowohl Ursache als auch Folge der Hypertonie, und Nierenkranke sind häufiger von resistenter Hypertonie betroffen (22,9 Prozent gegenüber 10,3 Prozent in der Metaanalyse) [5]. Kern der Behandlung sind RAS-Blockade bei Albuminurie, Flüssigkeitsbilanz und angemessene Dosierung der Diuretika [36]. Bei eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² sind Thiazide schwächer, und ein Schleifendiuretikum ist oft notwendig [1,4]. Siehe chronische Nierenerkrankung, diabetische Nephropathie und polyzystische Nierenerkrankung. Auch wer ein normales Kreatinin hat, kann eine Nierenerkrankung haben, die sich als Albuminurie oder Hämaturie zeigt, daher gehören Urinuntersuchungen immer dazu.

Renovaskuläre Hypertonie

Hinter dem Begriff verbergen sich zwei völlig verschiedene Krankheitsbilder. Die atherosklerotische Nierenarterienstenose betrifft vor allem ältere Menschen mit ausgedehnter Atherosklerose, häufig in Kombination mit chronischer Nierenerkrankung. Die fibromuskuläre Dysplasie ist eine nicht atherosklerotische, nicht entzündliche Gefäßerkrankung, die häufiger jüngere Frauen und Frauen mittleren Alters betrifft und mehrere Gefäßgebiete beteiligen kann [24]. Eine Vaskulitis der großen Gefäße, zum Beispiel die Takayasu-Arteriitis, ist eine dritte Ursache bei Jüngeren.

Duplexsonografie, CT-Angiografie und MR-Angiografie werden zum Nachweis der Stenose eingesetzt [1]. Das Ergebnis muss im klinischen Kontext interpretiert werden: Eine anatomische Stenose ist bei älteren Menschen mit Atherosklerose sehr häufig, muss aber nicht die Ursache der Hypertonie sein. Eine Behandlung mit RAS-Blockade ist in der Regel weiterhin möglich, erfordert aber eine Kreatininkontrolle nach Beginn, besonders bei beidseitiger Stenose [23]. Die ESC-Leitlinie zu peripheren Arterienerkrankungen und Aortenerkrankungen von 2024 enthält einen eigenen Abschnitt zur Nierenarterienerkrankung [2].

Zwei große randomisierte Studien haben die Revaskularisation der atherosklerotischen Stenose untersucht. In ASTRAL (806 Patienten, offene Studie, behandelnder Arzt unsicher über den Nutzen) ergab die Revaskularisation zusätzlich zur medikamentösen Therapie keinen wesentlichen Unterschied bei Nierenfunktion, Blutdruck, kardiovaskulären Ereignissen oder Tod, aber bei 23 Patienten traten Komplikationen auf, darunter zwei Todesfälle [22]. In CORAL (947 Patienten mit systolischer Hypertonie unter zwei oder mehr Medikamenten oder chronischer Nierenerkrankung) unterschied sich der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem oder renalem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz, progredienter Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie zwischen Stentung und alleiniger medikamentöser Therapie nicht (35,1 gegenüber 35,8 Prozent; Hazard Ratio 0,94), während der systolische Blutdruck in der Stentgruppe 2,3 mm Hg niedriger war [21].

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Abbildung 1. Ergebnisse der randomisierten Studien ASTRAL und CORAL bei atherosklerotischer Nierenarterienstenose. Alle Konfidenzintervalle überschreiten 1, das heißt, es wurde kein überlegenes Ergebnis mit Revaskularisation nachgewiesen [21,22].

In einer Übersichtsarbeit nach CORAL wird die medikamentöse Behandlung mit RAS-Hemmern, Statin und Thrombozytenaggregationshemmern als Grundlage beschrieben, und die Revaskularisation bleibt ausgewählten Gruppen vorbehalten: resistente Hypertonie, wiederkehrendes plötzliches Lungenödem und progrediente ischämische Nephropathie [23]. Die Entscheidung wird auf multidisziplinärer Ebene getroffen, und der Patient sollte überwiesen werden.

Bei fibromuskulärer Dysplasie mit renovaskulärer Hypertonie liegt die Situation anders. Das Konsensusdokument der European Society of Hypertension und der Society for Vascular Medicine empfiehlt die Angioplastie ohne Stentung als Revaskularisationsmethode bei symptomatischer Nierenerkrankung sowie eine Bildgebung der Gefäße vom Gehirn bis zum Becken bei der Diagnose, da die Erkrankung häufig mehrere Gefäßgebiete beteiligt [24]. Der Patient sollte an einem erfahrenen Zentrum abgeklärt und behandelt werden. Siehe auch periphere arterielle Verschlusskrankheit.

Primärer Aldosteronismus

Der primäre Aldosteronismus ist die häufigste behandelbare Ursache. In einer amerikanischen Studie mit oralem Natriumsuppressionstest bei allen Teilnehmern hatten 22,0 Prozent mit resistenter Hypertonie eine biochemisch eindeutige Erkrankung, und die Erkrankung erwies sich in allen Blutdruckkategorien als Kontinuum einer reninunabhängigen Aldosteronproduktion [26]. Die Endocrine Society schlägt 2025 vor, bei allen Menschen mit Hypertonie ein Screening mit Aldosteron und Renin (Aldosteron-Renin-Quotient) durchzuführen [25]. Aldosteron und Renin sollten vor Beginn von Spironolacton abgenommen werden, da Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten Renin erhöhen und einen falsch negativen Test verursachen können. Steht der Patient bereits unter Spironolacton, sollte das Medikament vor der Probenentnahme vier Wochen pausiert werden, sofern das sicher ist [25]. Die gesamte Diagnostik, bestätigende Tests, Nebennierenvenenkatheterisierung und Behandlung mit Operation oder Medikamenten sind in primärer Aldosteronismus beschrieben. Ein niedriger Reninspiegel kommt auch bei Lakritzkonsum und anderen Formen der Mineralokortikoid-Hypertonie vor, siehe Renin und Aldosteron.

Phäochromozytom und Paragangliom

Katecholaminproduzierende Tumoren sind als Ursache einer Hypertonie selten, aber lebensbedrohlich, wenn sie übersehen werden. Die klassische Präsentation sind Paroxysmen mit Kopfschmerzen, Schwitzen und Herzklopfen, die Erkrankung kann aber auch als Nebennierenzufallsbefund entdeckt werden. Die Leitlinie der Endocrine Society schlägt freie Metanephrine im Plasma oder fraktionierte Metanephrine im 24-Stunden-Urin als ersten Test vor [27]. Bei Verdacht sollen Betablocker nicht vor einer Alphablockade gegeben werden [27]. Abklärung und Behandlung sind in Phäochromozytom beschrieben.

Cushing-Syndrom

Ein Kortisolüberschuss verursacht Hypertonie, oft zusammen mit Hyperglykämie, zentraler Adipositas und Muskelschwäche. Bei Patienten unter Glukokortikoidbehandlung ist Hypertonie eine bekannte Nebenwirkung [4]. Die Endocrine Society nennt als ersten Test einen der folgenden: 1-mg-Dexamethason-Hemmtest, Speichelkortisol spätabends (wiederholt) oder Kortisol im 24-Stunden-Urin (wiederholt), und auffällige Ergebnisse werden von einer endokrinologischen Abklärung gefolgt [28]. Siehe Cushing-Syndrom und Nebennierenzufallsbefund.

Schilddrüsenerkrankung

Sowohl Hyperthyreose als auch Hypothyreose können den Blutdruck erhöhen. Das Screening mit TSH gehört bei resistenter Hypertonie zur Basisdiagnostik [4]. Siehe Hyperthyreose und Thyreotoxikose und Hypothyreose.

Aortenisthmusstenose

Eine Aortenisthmusstenose wird manchmal erst im Erwachsenenalter entdeckt. Hinweise sind Hypertonie bei Jüngeren, höherer Blutdruck an den Armen als an den Beinen, abgeschwächte Femoralispulse und ein Geräusch zwischen den Schulterblättern. Bei früher operierten Patienten können Reststenose oder Restenose eine Hypertonie verursachen [4,29]. Die Diagnostik erfolgt mit Blutdruckmessung an vier Extremitäten, Echokardiografie und CT- oder MR-Angiografie, und die Behandlung (Stent oder Operation) gehört an ein Spezialzentrum. Siehe angeborene Herzfehler bei Erwachsenen.

Obstruktive Schlafapnoe

Schlafapnoe ist bei resistenter Hypertonie sehr häufig [4]. CPAP senkt den Blutdruck mäßig: In einer Metaanalyse von fünf randomisierten Studien bei Patienten mit Schlafapnoe und resistenter Hypertonie sank der systolische 24-Stunden-Druck um 4,8 mm Hg und der diastolische Druck um 3,0 mm Hg [35]. Der Effekt liegt in derselben Größenordnung wie der eines zusätzlichen Medikaments. Siehe obstruktive Schlafapnoe und CPAP-Therapie.

Vorgehen Schritt für Schritt

flowchart TD
A["Unkontrollierter Praxisblutdruck trotz drei Medikamenten<br>(RAS-Blocker, Calciumantagonist, Diuretikum)"] --> B["Schritt 1: Pseudoresistenz ausschließen<br>Manschette und Messtechnik, Heimblutdruck oder ABPM,<br>Adhärenz, Dosen und Medikamentenwahl"]
B --> C["Liegt der Blutdruck außerhalb der Praxis<br>weiterhin über dem Zielwert?"]
C -->|Nein| D["Weißkitteleffekt oder Pseudoresistenz:<br>Medikamente nicht unnötig steigern"]
C -->|Ja| E["Schritt 2: Beitragende Faktoren<br>Salz, Alkohol, NSAR, Lakritz, blutdrucksteigernde Medikamente,<br>Übergewicht, Schlafapnoe"]
E --> F["Schritt 3: Sekundäre Hypertonie<br>Basislabor, Urinstreifentest und Albuminurie, TSH,<br>Aldosteron und Renin, Schlafuntersuchung bei Verdacht,<br>weitere Tests richten sich nach den Hinweisen"]
F -->|Ursache gefunden| G["Ursache gemeinsam mit Spezialist behandeln:<br>primärer Aldosteronismus, Nierenarterienerkrankung,<br>Phäochromozytom, Cushing, Aortenisthmusstenose,<br>Nierenerkrankung, Schlafapnoe"]
F -->|Keine Ursache| H["Schritt 4: Dreierkombination optimieren<br>Volle Dosis als Fixkombination, Chlortalidon oder<br>anderes thiazidähnliches Diuretikum,<br>Schleifendiuretikum bei eGFR unter 30"]
H --> I["Schritt 5: Spironolacton hinzufügen<br>Kalium und Nierenfunktion kontrollieren"]
I --> J["Schritt 6: Alternativen bei Unverträglichkeit<br>Amilorid, Eplerenon, Betablocker,<br>Alphablocker, zentral wirkende Medikamente"]
J --> K["Weiterhin unkontrolliert:<br>Überweisung an Einrichtung mit Hypertonie-Expertise,<br>renale Denervation erwägen"]

Abbildung 2. Vorgehen bei Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck trotz drei Medikamenten [1,4].

Behandlung

Dreierkombination optimieren

Die Grundlage bilden ein RAS-Blocker, ein Calciumantagonist (Dihydropyridin) und ein Diuretikum, alle in voller oder maximal verträglicher Dosis, vorzugsweise als Fixkombination, um das Regime zu vereinfachen [1]. Nach einer Änderung sollte der Blutdruck durch Selbstmessung oder ABPM beurteilt werden, da Arztbesuche oft ein falsches Bild ergeben. Thiazidähnliche Diuretika (Chlortalidon, Indapamid) wirken länger und gleichmäßiger als Hydrochlorothiazid [4]. Chlortalidon ist in Schweden als Hygropax 25 mg erhältlich (Indikation Hypertonie, Anfangsdosis 12,5 bis 25 mg pro Tag, kontraindiziert bei Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), aber FASS gibt bei der Kontrolle am 2026-11-09 „nicht lieferbar“ an, sodass die Verfügbarkeit lokal geprüft werden muss [39].

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Stadium 4 und schlecht kontrollierter Hypertonie senkte Chlortalidon (12,5 mg mit Auftitrierung auf höchstens 50 mg) in der CLICK-Studie den systolischen 24-Stunden-Druck über 12 Wochen um 10,5 mm Hg stärker als Placebo, führte aber zu mehr Fällen von Hypokaliämie, vorübergehendem Kreatininanstieg und Hyperglykämie [10]. Die Anwendung bei eGFR unter 30 ml/min liegt außerhalb der Fachinformation für Chlortalidon in Schweden und sollte in Absprache mit einem Nephrologen erfolgen [39].

Spironolacton als viertes Medikament

PATHWAY-2 war eine randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie mit 335 Patienten (285 wurden mit Spironolacton behandelt), die trotz drei Medikamenten in maximal verträglichen Dosen eine resistente Hypertonie hatten (systolischer Praxisblutdruck ≥140 mm Hg und Heimblutdruck ≥130 mm Hg). Über jeweils 12 Wochen erhielten die Patienten Spironolacton 25 bis 50 mg, Bisoprolol 5 bis 10 mg, Doxazosin mit modifizierter Freisetzung 4 bis 8 mg und Placebo in zufälliger Reihenfolge. Spironolacton senkte den Heimblutdruck am stärksten: 8,7 mm Hg mehr als Placebo, 4,3 mm Hg mehr als der Mittelwert der beiden anderen Medikamente, 4,0 mm Hg mehr als Doxazosin und 4,5 mm Hg mehr als Bisoprolol. Der Vorteil war bei niedrigem Renin am größten. Kalium überstieg 6,0 mmol/L irgendwann bei 6 von 285 Patienten [8].

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Abbildung 3. PATHWAY-2: Differenz im systolischen Heimblutdruck zwischen Spironolacton und Placebo sowie Bisoprolol und Doxazosin bei Patienten mit resistenter Hypertonie. Werte kleiner als null bedeuten einen niedrigeren Blutdruck unter Spironolacton [8].

Die ESC 2024 gibt an, dass Spironolacton (Eplerenon, wenn es nicht vertragen wird) als Zusatzmedikament bei resistenter Hypertonie erwogen werden sollte (Klasse IIa), mit Kontrolle von Kalium und Nierenfunktion [1]. Die Empfehlung beruht auf Blutdruckstudien wie PATHWAY-2 und nicht auf Endpunktstudien [1]. Die Fachinformation für Spironolacton in Schweden nennt Hypertonie als Indikation, wenn andere Behandlung unzureichend oder ungeeignet ist, mit einer Anfangsdosis von 50 bis 100 mg täglich, während die Studien und die ESC 25 bis 50 mg verwenden [1,8,38]. Die AHA gibt an, dass die Behandlung mit nur 12,5 bis 25 mg täglich begonnen werden kann, und warnt vor Hyperkaliämie bei eGFR unter 45 ml/min/1,73 m² oder Kalium über 4,5 mmol/L [4]. Spironolacton ist bei Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert, und Kalium und Kreatinin sollen eine Woche nach Beginn oder Dosissteigerung kontrolliert werden, danach monatlich in den ersten drei Monaten, vierteljährlich im ersten Jahr und anschließend alle sechs Monate [38]. Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmer, ARB, NSAR oder Kaliumpräparaten erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie, siehe Hyperkaliämie und Diuretika. Die Gynäkomastie ist dosisabhängig: Die Fachinformation gibt etwa 13 Prozent bei Dosen unter 100 mg pro Tag an [38].

Bei chronischer Nierenerkrankung kann eine Hyperkaliämie die Behandlung begrenzen. In AMBER (295 Patienten mit eGFR 25 bis 45 ml/min/1,73 m² und resistenter Hypertonie) nahmen nach 12 Wochen noch 86 Prozent mit Patiromer Spironolacton ein, verglichen mit 66 Prozent unter Placebo [11].

Alternativen zu Spironolacton

Präparatewahl, Dosis und Quelle sind unten zusammengefasst. Dosen aus Studien gelten für den Zweck der Studie und sollen die Fachinformation nicht ersetzen.

In der Zusammenstellung der AHA werden Betablocker besonders bei hoher Ruhefrequenz (über 80 Schläge pro Minute) und zentrale Alpha-2-Agonisten als Ergänzung in späten Schritten genannt [4]. Neue Medikamente sind in Entwicklung. Baxdrostat, ein Aldosteronsynthase-Hemmer, senkte den systolischen Blutdruck (sitzend gemessen) um 8,7 mm Hg (1 mg) und 9,8 mm Hg (2 mg) stärker als Placebo in einer Phase-3-Studie mit 796 Patienten mit unkontrollierter oder resistenter Hypertonie, und Kalium über 6,0 mmol/L wurde bei 2,3 und 3,0 Prozent gegenüber 0,4 Prozent unter Placebo beobachtet [12]. Das Medikament ist nicht Teil der hier referierten Leitlinien.

Renale Denervation

Die renale Denervation ist eine kathetergestützte Behandlung, bei der die sympathischen Nerven um die Nierenarterien mit Radiofrequenzenergie oder Ultraschall zerstört werden. Scheinkontrollierte Studien haben eine mäßige Blutdrucksenkung gezeigt:

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Abbildung 4. Renale Denervation im Vergleich zur Scheinbehandlung: Differenz im ambulanten systolischen Blutdruck. Die Endpunkte unterscheiden sich (24 Stunden bzw. tagsüber, unterschiedliche Nachbeobachtungszeit; bayesianisches Glaubwürdigkeitsintervall in SPYRAL Pivotal, Median in RADIANCE-HTN TRIO), und die Punkte sind daher nicht direkt vergleichbar [14,15,16,17,18].

In einer präspezifizierten Analyse der ersten 80 Patienten in SPYRAL HTN-ON MED blieb die Differenz nach 36 Monaten bestehen (−10,0 mm Hg im ambulanten systolischen Druck), aber die Zahl war klein, und Patienten in der Scheingruppe konnten nach 12 Monaten zur Behandlung wechseln, daher sollte das Ergebnis vorsichtig interpretiert werden [13].

Positionen: Die ESC 2024 gibt an, dass die kathetergestützte renale Denervation bei ausgewählten Patienten mit resistenter Hypertonie erwogen werden kann, wenn der Blutdruck trotz drei Medikamenten einschließlich Diuretikum unkontrolliert ist, wenn die eGFR mindestens 40 ml/min/1,73 m² beträgt und der Patient nach gemeinsamer Entscheidungsfindung und multidisziplinärer Beurteilung den Eingriff bevorzugt, an einer Einrichtung mit mittlerem bis hohem Volumen (Klasse IIb, Evidenzgrad B). Sie wird nicht als Erstlinientherapie oder bei sekundärer Hypertonie empfohlen, unter anderem weil Endpunktstudien fehlen [1,20]. Die AHA/ACC 2025 gibt ebenfalls Klasse IIb an [3,20], und die ESH 2023 erwähnt die Methode als mögliche Ergänzung bei resistenter Hypertonie [37]. Die Methode ist eine Ergänzung zur medikamentösen Behandlung und ersetzt weder die Kontrolle der Adhärenz noch die Abklärung sekundärer Ursachen.

Verlaufskontrolle

• Die Wirkung jeder Anpassung mit Selbstmessung oder ABPM nach etwa vier bis zwölf Wochen beurteilen. Das allgemeine Ziel der ESC ist systolisch 120 bis 129 mm Hg, wenn die Behandlung vertragen wird [1]. Siehe Hypertonie für Zielwerte in besonderen Gruppen.
• Kalium, Natrium und Kreatinin bei jeder Anpassung von Spironolacton, Diuretika und RAS-Blockern gemäß dem Schema oben kontrollieren [38].
• Das übrige kardiovaskuläre Risiko suchen und behandeln, unter anderem Lipide, Glukose und Rauchen. Die resistente Hypertonie ist mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden [6]. Siehe kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Primärprävention.
• Endorganschäden mit Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin, Kreatinin und bei Bedarf EKG und Echokardiografie nachverfolgen [1].
• Nach Behandlung einer sekundären Ursache (Adrenalektomie, Angioplastie, CPAP, Operation einer Aortenisthmusstenose) wird der Blutdruck erneut gemessen, und die Medikamente werden schrittweise reduziert.

Wann überweisen

• Bestätigte resistente Hypertonie nach Ausschluss einer Pseudoresistenz: Überweisung an eine Einrichtung mit Hypertonie-Expertise [1]
• Vermutete oder nachgewiesene sekundäre Ursache: positiver Aldosteron-Renin-Quotient, vermutetes Phäochromozytom, Cushing, Nierenarterienerkrankung oder Aortenisthmusstenose
• Hypertonie mit Beginn vor dem 40. Lebensjahr oder Hypertonie mit unverhältnismäßigem Endorganschaden
• Spironolacton kann wegen Hyperkaliämie oder eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² nicht gegeben werden
• Renale Denervation erwägen: Beurteilung an einem erfahrenen Zentrum
• Ein Blutdruck von 180/110 mm Hg oder höher mit akutem Organschaden erfordert eine akute Versorgung, siehe hypertensive Krise

Besondere Situationen

Diabetes. Hypertonie bei Diabetes wird nach denselben Prinzipien behandelt, mit RAS-Blockade als Basis, und eine resistente Hypertonie kann auf einer diabetischen Nephropathie beruhen. Siehe Hypertonie bei Diabetes und diabetische Nephropathie.

Schwangerschaft. ACE-Hemmer und ARB dürfen in der Schwangerschaft nicht gegeben werden, und Spironolacton wird nicht empfohlen [1,25]. Hypertonie bei Schwangeren ist in Schwangerschaftshypertonie und Präeklampsie beschrieben. Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit schwer behandelbarer Hypertonie ist die fibromuskuläre Dysplasie eine wichtige Differenzialdiagnose [24].

Ältere Menschen. Bei älteren Menschen sind Pseudohypertonie (Osler-Phänomen) und orthostatische Hypotonie häufig. ABPM und Messung im Stehen helfen zu beurteilen, wie intensiv behandelt werden sollte [1]. Siehe auch antihypertensive Medikamente.

Häufige Fragen

Wie ist die resistente Hypertonie definiert?

Nach der ESC 2024 liegt eine resistente Hypertonie vor, wenn der Praxisblutdruck ≥140/90 mm Hg beträgt trotz maximaler oder maximal verträglicher Dosen eines Thiazids oder thiazidähnlichen Diuretikums, eines RAS-Blockers und eines Calciumantagonisten, bestätigt durch Selbstmessung oder ABPM [1]. Eine Pseudoresistenz, vor allem schlechte Adhärenz und Weißkitteleffekt, muss ausgeschlossen sein [1,5,7].

Was ist die häufigste Ursache dafür, dass der Blutdruck nicht sinkt?

Mangelnde Adhärenz. In einer Studie mit Urinanalyse der Medikamente hatten 53 Prozent der Patienten mit scheinbar resistenter Hypertonie nach Ausschluss sekundärer Ursachen weniger als verordnet eingenommen, meist teilweise [7].

Welches Medikament sollte zuerst hinzugefügt werden?

Spironolacton in niedriger Dosis (25 bis 50 mg pro Tag in PATHWAY-2) [1,8], vorausgesetzt, das Kalium ist normal und die eGFR liegt nicht unter 30 ml/min/1,73 m² (Kontraindikation laut Fachinformation) [38]; die AHA warnt vor Hyperkaliämie bei eGFR unter 45 oder Kalium über 4,5 mmol/L [4]. Bei Unverträglichkeit oder Hyperkaliämie ist Amilorid eine Alternative mit gleichwertiger Wirkung in einer randomisierten Studie [9], danach Betablocker oder Doxazosin [8].

Sollen alle Patienten mit resistenter Hypertonie auf primären Aldosteronismus abgeklärt werden?

Ja. Ein primärer Aldosteronismus kommt in Studien mit umfassender Testung bei etwa einem von fünf Patienten mit resistenter Hypertonie vor [26], und die ESC 2024 und die Endocrine Society befürworten ein Screening [1,25]. Aldosteron und Renin abnehmen, bevor Spironolacton angesetzt wird.

Ist die renale Denervation eine Option?

Für ausgewählte Patienten, nach gemeinsamer Entscheidungsfindung und multidisziplinärer Beurteilung (ESC 2024, Klasse IIb) [1]. Der Mittelwert der Blutdrucksenkung ist mäßig (etwa 4 mm Hg im 24-Stunden-Blutdruck im Vergleich zur Scheinbehandlung) [18].

Hilft eine Stentung bei atherosklerotischer Nierenarterienstenose?

In der Regel nicht: Weder ASTRAL noch CORAL wiesen bessere Ergebnisse mit Revaskularisation im Vergleich zur alleinigen optimalen medikamentösen Therapie nach [21,22]. Ausgewählte Patienten, zum Beispiel mit wiederkehrendem plötzlichem Lungenödem oder rasch verschlechterter Nierenfunktion, können profitieren und sollten multidisziplinär beurteilt werden [23].

Quellen

1. McEvoy JW et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024. PMID: 39210715
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Jones DW et al. 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40815242
4. Carey RM et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018. PMID: 30354828
5. Noubiap JJ et al. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart 2019. PMID: 30087099
6. Daugherty SL et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012. PMID: 22379110
7. Jung O et al. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens 2013. PMID: 23337469
8. Williams B et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015. PMID: 26414968
9. Lee CJ et al. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2025. PMID: 40366680
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12. Flack JM et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med 2025. PMID: 40888730
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15. Böhm M et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32234534
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17. Kirtane AJ et al. Patient-Level Pooled Analysis of Ultrasound Renal Denervation in the Sham-Controlled RADIANCE II, RADIANCE-HTN SOLO, and RADIANCE-HTN TRIO Trials. JAMA Cardiol 2023. PMID: 36853627
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19. Kandzari DE et al. Long-Term Safety and Efficacy of Renal Denervation: 24-Month Results From the SPYRAL HTN-ON MED Trial. Circ Cardiovasc Interv 2025. PMID: 40391448
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40. Amiloferm (amiloridhydroklorid och hydroklortiazid) tablett, FASS-text. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/19900504000149/fass-text (hämtad 2026-11-09)
41. Inspra (eplerenon) filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20040607005880/smpc (hämtad 2026-11-09)