Burnt-out-Typ-2-Diabetes: Hintergrund und Management

Zusammenfassung

Der Burnt-out-Typ-2-Diabetes ist ein klinisches Phänomen bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD), vor allem bei dialysepflichtigem Nierenversagen, bei dem eine zuvor bestehende Hyperglykämie abnimmt, der Bedarf an glukosesenkenden Medikamenten sinkt und Hypoglykämien auftreten können. Für den Begriff gibt es keine einheitliche diagnostische Definition. Eine häufig verwendete Forschungsdefinition ist ein HbA1c unter 48 mmol/mol (6,5 Prozent) ohne glukosesenkende Therapie über mindestens 6 Monate. Der Zustand bedeutet nicht, dass der Diabetes geheilt ist. Der Patient behält seine Diabetesdiagnose, seine Komplikationen und sein kardiovaskuläres Risiko. Zudem kann der HbA1c falsch niedrig sein, bedingt durch Anämie, verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit, Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen, Eisentherapie, Transfusionen und Protein-Energy-Wasting [1-3].

Ein vermuteter Burnt-out-Diabetes darf daher nicht anhand eines einzelnen niedrigen HbA1c-Werts diagnostiziert werden. Das Management soll in erster Linie drei Fragen beantworten: Treten tatsächlich Hypoglykämien auf, liegt trotz niedrigem HbA1c eine verdeckte Hyperglykämie vor, und besteht eine zugrunde liegende katabole Erkrankung, Mangelernährung oder andere behandelbare Ursache? Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM) oder alternativ eine strukturierte kapilläre Glukosemessung sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen ist klinisch oft aussagekräftiger als der HbA1c. Vorrangig sind die Vermeidung von Hypoglykämien, das Absetzen ungeeigneter Medikamente und die Anpassung des Insulins an Nahrungsaufnahme und Dialyseschema. Bei gebrechlichen Patienten ist eine weniger strenge Glukoseeinstellung zu akzeptieren. Bei persistierender behandlungsbedürftiger Hyperglykämie sollten nach Möglichkeit Medikamente mit geringem Hypoglykämierisiko gewählt werden.

Hintergrund und Epidemiologie

Begriff und Abgrenzung

Burnt-out-Diabetes beschreibt einen regressiven glykämischen Verlauf bei einer Person mit etabliertem Diabetes. Das Phänomen wurde vor allem bei Personen mit langjährigem Typ-2-Diabetes und Nierenversagen beschrieben, meist im Übergang zur oder während der Dialysebehandlung. Der typische Verlauf umfasst:

• sinkenden HbA1c
• verminderten Bedarf an Insulin oder anderen glukosesenkenden Medikamenten
• normale oder niedrige gemessene Glukosewerte
• rezidivierende symptomatische oder asymptomatische Hypoglykämien
• mitunter vollständiges Absetzen der glukosesenkenden Therapie.

Der Begriff ist deskriptiv und weder ein eigener Diabetestyp noch eine formale Diagnose. Er darf nicht mit einer Remission des Typ-2-Diabetes gleichgesetzt werden. Eine Remission setzt eine verlässlich dokumentierte Normoglykämie ohne Medikamente voraus und wird vor allem nach Gewichtsreduktion oder anderen Interventionen verwendet. Bei fortgeschrittener Nierenerkrankung sind sowohl die Glukosehomöostase als auch die HbA1c-Messung gestört, was eine solche Schlussfolgerung unsicher macht.

Ältere Studien berichteten einen HbA1c unter 42 mmol/mol (6 Prozent) bei etwa 30 bis 40 Prozent der Personen mit Diabetes unter Hämodialyse. Dieser Anteil kann nicht ohne Weiteres als Prävalenz eines echten Burnt-out-Diabetes betrachtet werden, da ein niedriger HbA1c auch Anämie, Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen, Transfusionen und Mangelernährung widerspiegelt [1]. Neuere Literatur gibt an, dass etwa 15 bis 20 Prozent eine strengere Definition mit HbA1c unter 48 mmol/mol ohne glukosesenkende Therapie über mindestens 6 Monate erfüllen können, doch auch diese Definition beruht auf einem Biomarker mit geringer Zuverlässigkeit bei Nierenversagen [2].

In einer Studie, in der die Diagnose auf dem HbA1c beruhte, wurde die Prävalenz auf 20,7 Prozent geschätzt. Bei Berücksichtigung von HbA1c und glykiertem Albumin sank sie auf 5,4 Prozent [4]. Dies verdeutlicht, dass die Prävalenz stärker von Definition und Messmethode abhängt als von einer klar abgrenzbaren biologischen Entität.

Warum das Phänomen klinisch bedeutsam ist

Ein Burnt-out-Diabetes kann zunächst günstig erscheinen, da der Insulinbedarf sinkt. In der Praxis ist er oft ein Warnsignal. Ein niedriger HbA1c in der Dialysepopulation kann ein Marker sein für:

• rezidivierende Hypoglykämien
• geringe Energie- und Proteinzufuhr
• Gewichtsverlust und Sarkopenie
• Inflammation oder Infektion
• Anämie und veränderten Erythrozytenumsatz
• fortgeschrittene Komorbidität
• kurze Lebenserwartung.

Hypoglykämien im Übergang zur Dialyse sind prognostisch ungünstig. In einer Kohorte mit 30 156 Personen mit Diabetes war eine hypoglykämiebedingte Hospitalisierung vor Dialysebeginn mit einer um 25 Prozent höheren Mortalität nach Dialysebeginn assoziiert. Das Risiko stieg mit der Anzahl der Krankenhausaufenthalte und war nach mindestens drei hypoglykämiebedingten Aufnahmen mehr als verdoppelt [5].

Das umgekehrte Problem besteht darin, dass ein falsch niedriger HbA1c dazu führen kann, dass eine tatsächliche Hyperglykämie übersehen wird. In einer prospektiven Pilotstudie mit 20 Hämodialysepatienten, die die Kriterien eines Burnt-out-Diabetes erfüllten, zeigte das kontinuierliche Glukosemonitoring eine höhere mittlere Glukose, weniger Zeit im Zielbereich und mehr Zeit in der Hyperglykämie als bei Hämodialysepatienten ohne Diabetes. HbA1c und Fructosamin unterschieden die Gruppen nicht, während das glykierte Albumin in der Gruppe mit vorbestehendem Diabetes höher war [3].

Grenzen der Evidenz

Randomisierte Therapiestudien speziell zum Burnt-out-Diabetes fehlen. Die Wissensgrundlage besteht überwiegend aus Beobachtungsstudien, kleineren physiologischen Studien, Studien zum kontinuierlichen Glukosemonitoring und der Extrapolation aus Leitlinien zum Diabetes bei chronischer Nierenerkrankung. Internationale Leitlinien empfehlen individualisierte glykämische Ziele und betonen, dass der HbA1c bei CKD G4 bis G5 und unter Dialyse weniger zuverlässig wird [6,7].

Pathophysiologie

Das Phänomen entsteht durch eine variable Kombination aus verminderter Insulinelimination, verminderter Glukoseproduktion, veränderter Insulinresistenz, Arzneimittelakkumulation, unzureichender Nahrungsaufnahme und dialysebedingten Effekten.

Verminderte Elimination von Insulin

Die Niere metabolisiert einen erheblichen Teil des zirkulierenden Insulins und einen besonders großen Anteil des exogenen Insulins, da subkutan zugeführtes Insulin nicht demselben hepatischen First-Pass-Effekt unterliegt wie endogenes Insulin. Nähert sich die GFR 15 bis 20 ml/min/1,73 m², nimmt die renale Insulinclearance deutlich ab. Die Wirkdauer des Insulins kann sich dann verlängern, und zuvor gut funktionierende Dosen können späte oder nächtliche Hypoglykämien verursachen [1].

Auch die hepatische Insulinelimination kann bei Urämie abnehmen. Die Dialyse kann die hepatische Clearance teilweise wiederherstellen und zugleich die periphere Insulinsensitivität verbessern. Der Nettoeffekt ist schwer vorherzusagen, und der Insulinbedarf kann sich zwischen Dialysetagen und dialysefreien Tagen unterscheiden.

Fortgeschrittene Nierenerkrankung und Insulintherapie sind unabhängige Risikofaktoren für schwere Hypoglykämien. In einer großen Kohorte US-amerikanischer Veteranen war eine eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² mit einem mehr als verdoppelten Risiko für schwere Hypoglykämien im Vergleich zu einer eGFR von mindestens 90 assoziiert. Auch die Insulintherapie war mit einem mehr als verdoppelten Risiko assoziiert. Die Kombination aus Insulin und eGFR unter 30 ergab ein etwa fünfmal höheres Risiko als das Fehlen einer Insulintherapie bei normaler Nierenfunktion [8].

Verminderte renale Glukoseproduktion

Die Niere trägt im Nüchternzustand einen erheblichen Teil zur endogenen Glukoseproduktion bei. Mit dem Verlust funktionsfähigen Nierenparenchyms nimmt die renale Glukoneogenese ab. Die Fähigkeit, eine Hypoglykämie auszugleichen, wird zusätzlich beeinträchtigt durch:

• verminderte Glykogenspeicher bei Mangelernährung
• eingeschränkte hormonelle Gegenregulation
• autonome Neuropathie
• Lebererkrankung
• Sepsis oder andere akute Erkrankung
• Alkoholkonsum.

Dies kann zu protrahierten Hypoglykämien führen, selbst nachdem ein mahlzeitbedingter Insulinüberschuss hätte abklingen müssen.

Urämie, Insulinresistenz und Dialyse

Die Urämie führt häufig zu ausgeprägter Insulinresistenz durch Inflammation, oxidativen Stress, körperliche Inaktivität und gestörte intrazelluläre Insulinsignalübertragung. Gleichzeitig kann die Betazellfunktion eingeschränkt sein. Eine fortgeschrittene Nierenerkrankung führt daher nicht immer zu niedrigerer Glukose. Manche Patienten haben eine persistierende oder zunehmende Hyperglykämie und können trotz niedriger GFR Insulin benötigen [8].

Mit Beginn der Dialyse werden urämische Substanzen entfernt, und die Insulinsensitivität kann sich verbessern. Bei manchen Patienten tritt die Verbesserung abrupt ein, was zum sinkenden Insulinbedarf beiträgt. Gleichzeitig kann die Dialyse Insulin entfernen oder adsorbieren, was bei anderen Patienten zu einer Hyperglykämie nach der Behandlung führt. Burnt-out-Diabetes ist daher nicht als einheitliche Insulinüberempfindlichkeit zu verstehen.

Mangelernährung, Inflammation und Gebrechlichkeit

Protein-Energy-Wasting ist bei Nierenversagen häufig und umfasst verminderte Energie- und Proteinzufuhr, systemische Inflammation, Katabolie, Muskelabbau und mitunter Fettverlust. Beitragende Ursachen sind urämische Anorexie, Übelkeit, diätetische Restriktionen, Depression, Infektion, Herzinsuffizienz, gastrointestinale Erkrankung und Nährstoffverluste während der Dialyse. Der Zustand ist mit Hospitalisierung und hoher Mortalität assoziiert [9].

Vermindertes Körpergewicht und Verlust von viszeralem Fett können die Insulinsensitivität verbessern. Gleichzeitig nehmen die hepatischen Glykogenreserven und das Substratangebot für die Glukoneogenese ab. Bei älteren Menschen können Gebrechlichkeit, Sarkopenie und Gewichtsverlust einen Typ-2-Diabetes von einem progredienten in einen regressiven glykämischen Verlauf überführen. Dies kann auch ohne Nierenversagen auftreten, ist aber besonders häufig, wenn Gebrechlichkeit mit fortgeschrittener Nierenerkrankung zusammentrifft [10].

Hämodialyse

Während der Hämodialyse kann Glukose in das Dialysat übertreten. Selbst bei glukosehaltigem Dialysat, meist etwa 5,5 mmol/L, kann die Plasmaglukose sinken. Weitere Mechanismen sind die Glukoseaufnahme in Erythrozyten, die verbesserte Insulinsensitivität und eine unzureichende Nahrungsaufnahme vor oder während der Behandlung. Schätzungsweise 15 bis 30 g Glukose können während einer Dialysesitzung verloren gehen [11].

Nach der Dialyse kann die Glukose durch Gegenregulation, Mahlzeit, verbesserten Appetit und verminderte zirkulierende Insulinkonzentration ansteigen. Die Kombination aus intradialytischem Glukoseabfall und postdialytischer Hyperglykämie wurde als glykämische Instabilität bezeichnet. Die Hypoglykämie verläuft oft asymptomatisch, insbesondere bei autonomer Neuropathie [11,12].

Peritonealdialyse

Bei der Peritonealdialyse wird kontinuierlich Glukose aus der Dialyselösung resorbiert. Die tägliche Zufuhr kann je nach Dialyseverordnung und peritonealem Transport 100 bis 300 g Glukose betragen. Dies kann einen verminderten endogenen Insulinbedarf maskieren und nach jedem Beutelwechsel eine ausgeprägte Hyperglykämie verursachen [13].

Die Umstellung auf Icodextrin oder ein anderes glukosesparendes Regime kann die Glukoseexposition rasch verringern. Wird die Insulintherapie nicht angepasst, können Hypoglykämien auftreten. Umgekehrt kann der Bedarf an hypertoner Glukoselösung bei Volumenüberladung den Insulinbedarf erhöhen. Die glykämische Therapie von Peritonealdialysepatienten ist daher stets an die aktuelle Dialyseverordnung zu koppeln [13,14].

Klinisches Bild

Typische Präsentationen

Ein Burnt-out-Diabetes wird meist auf eine der folgenden Arten entdeckt:

1. Der HbA1c sinkt allmählich trotz unveränderter oder reduzierter Therapie.
2. Der Patient hat wiederholt niedrige kapilläre Glukosewerte.
3. Der Insulinbedarf sinkt deutlich im Zusammenhang mit fallender GFR oder Dialysebeginn.
4. Der Patient setzt Insulin eigenmächtig ab, weil Mahlzeiten ausgelassen werden oder Hypoglykämien auftreten.
5. Eine Hypoglykämie wird während der Dialyse entdeckt.
6. Ein niedriger HbA1c fällt bei einem Patienten mit Anämie, Gewichtsverlust oder Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen auf.
7. Das kontinuierliche Glukosemonitoring zeigt ein Mischbild mit nächtlicher oder intradialytischer Hypoglykämie und postprandialer oder postdialytischer Hyperglykämie.

Hypoglykämiesymptome

Adrenerge Symptome umfassen Schwitzen, Tremor, Hunger, Palpitationen und Unruhe. Neuroglykopenische Symptome umfassen Konzentrationsstörungen, Sehstörungen, Verwirrtheit, Dysarthrie, Verhaltensänderungen, Krampfanfälle und Bewusstseinsminderung.

Die Symptome können diskret sein oder fehlen bei:

• autonomer Neuropathie
• wiederholten Hypoglykämien
• hohem Alter
• kognitiver Erkrankung
• Betablockade
• Schlaf
• laufender Hämodialyse.

Intradialytische Hypotonie, Müdigkeit, Übelkeit und Verwirrtheit können fälschlich der Dialyse zugeschrieben werden, obwohl die Ursache eine Hypoglykämie ist.

Hinweise auf gleichzeitige Katabolie

Folgende Befunde sollten den Verdacht wecken, dass die niedrige Glukoselage Teil einer allgemeinen Erkrankung ist und nicht eine isolierte Folge der verminderten Insulinclearance:

• unbeabsichtigter Gewichtsverlust
• verminderte Nahrungsaufnahme
• abnehmende Muskelmasse oder Handgriffkraft
• niedriges oder fallendes Serumalbumin
• niedriger Harnstoff oder niedriges Kreatinin im Verhältnis zu Dialysestatus und Muskelmasse
• steigendes CRP
• therapierefraktäre Anämie
• rezidivierende Infektionen
• Depression oder kognitive Verschlechterung.

Abklärung und Diagnostik

Diagnostisches Prinzip

Die Abklärung soll nicht versuchen, ein Etikett allein anhand des HbA1c zu bestätigen. Ziel ist es, das tatsächliche Glukosemuster des Patienten zu klassifizieren und behandelbare Ursachen zu identifizieren.

Eine praktische Arbeitsdefinition lautet:

• etablierter Typ-2-Diabetes
• fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung, meist CKD G4 bis G5 oder Dialyse
• deutlich verminderter oder entfallener Bedarf an glukosesenkender Therapie
• HbA1c unter 48 mmol/mol, häufig unter 42 mmol/mol
• dokumentierte normale oder niedrige Glukosewerte über mindestens mehrere Wochen.

Die Definition ist durch eine direkte Glukosemessung zu ergänzen. Ein HbA1c unter 48 mmol/mol ohne Medikamente über mindestens 6 Monate wurde in der Forschung verwendet, erfasst aber keine Patienten mit falsch niedrigem HbA1c und verdeckter Hyperglykämie [2,3].

flowchart TD
A["Vorbestehender Typ-2-Diabetes.<br>HbA1c oder Insulinbedarf<br>fällt bei CKD G4 bis G5"] --> B["Medikamente, Nahrungs-<br>aufnahme, Gewicht und<br>Dialyseverordnung prüfen"]
B --> C["Glukose strukturiert oder<br>mit CGM messen, an Dialyse-<br>und dialysefreiem Tag"]
C --> D["Glukose unter 3,9 mmol/L<br>zu irgendeinem Zeitpunkt?"]
D -->|Ja| E["Sulfonylharnstoff und Glinid<br>absetzen, Insulindosis senken"]
E --> F["Mangelernährung, Infektion,<br>Leber- und Nebennieren-<br>funktion abklären"]
D -->|Nein| G["Stimmt HbA1c mit der<br>direkten Glukosemessung überein?"]
G -->|Nein| H["Nach CGM oder Glukose-<br>profil steuern, nicht nach HbA1c"]
G -->|Ja| I["Ziele individualisieren<br>und Verlaufskontrolle planen"]
F --> I
H --> I

Abklärungsalgorithmus bei vermutetem Burnt-out-Diabetes. Jede Weggabelung wird durch die direkte Glukosemessung entschieden; ein niedriger HbA1c ohne Bestätigung im Glukoseprofil reicht als Entscheidungsgrundlage nicht aus [2,3].

Anamnese

Zu dokumentieren sind:

• bisherige Diabetesdauer, Therapie und Komplikationen
• Hypoglykämien, einschließlich nächtlicher Episoden und Fremdhilfebedarf
• Bezug zu Dialysetag, Mahlzeiten und körperlicher Aktivität
• aktuelle Insulindosis, Injektionszeitpunkt und tatsächliche Adhärenz
• Medikamente, die eine Hypoglykämie verursachen oder maskieren können
• Appetit, Mahlzeitenmuster, Alkohol und gastrointestinale Symptome
• Gewichtsveränderung über 3 bis 6 Monate
• Infektzeichen, Fieber, Nachtschweiß und Malignomsymptome
• geänderte Peritonealdialyseverordnung
• kürzlich begonnene Eisentherapie, Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen oder Transfusion.

Stets ist zu prüfen, ob die Dosierung an die sinkende GFR angepasst wurde. Langwirksame Sulfonylharnstoffe und aktive Metaboliten können bei Nierenversagen protrahierte Hypoglykämien verursachen. Insulin kann länger wirken, als Patient und Behandler erwarten.

Direkte Glukosemessung

Eine strukturierte kapilläre Messung kann Glukosebestimmungen umfassen:

• vor und 2 Stunden nach den Hauptmahlzeiten
• zur Schlafenszeit
• etwa um 02 bis 03 Uhr bei Verdacht auf nächtliche Hypoglykämie
• vor, während und nach der Hämodialyse
• bei Symptomen
• nach Änderung der Insulin- oder Dialyseverordnung.

Bei Hämodialysepatienten sollten mindestens ein Dialysetag und ein dialysefreier Tag verglichen werden. Einzelne Nüchternwerte reichen nicht aus, da die größte Abweichung intradialytisch, postprandial oder nächtlich auftreten kann.

Kontinuierliches Glukosemonitoring

CGM ist besonders wertvoll, wenn:

• der HbA1c nicht mit den kapillären Glukosewerten übereinstimmt
• eine Hypoglykämie vermutet, aber nicht erfasst wird
• der Patient Insulin anwendet
• die Glukose zwischen Dialysetagen und dialysefreien Tagen schwankt
• die Peritonealdialyseverordnung geändert wird
• der Patient eine eingeschränkte Hypoglykämiewahrnehmung hat.

CGM zeigt mittlere Glukose, Zeit im Zielbereich, Zeit unter dem Zielbereich und Glukosevariabilität. Für ältere oder Hochrisikopatienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung wurden expertenbasierte Ziele vorgeschlagen, etwa eine Zeit im Bereich von 3,9 bis 10,0 mmol/L über 50 Prozent und eine Zeit unter 3,9 mmol/L unter 1 Prozent. Diese Ziele sind in der Dialysepopulation nicht gegen harte Endpunkte validiert und sind zu individualisieren [2].

Der Sensor kann bei rasch wechselnden Glukosespiegeln, ausgeprägten Flüssigkeitsverschiebungen und Hypoglykämie weniger genau sein. Unerwartet niedrige Werte sollten mit kapillärer oder venöser Glukose verifiziert werden, insbesondere wenn Symptome fehlen. Den Sensor nicht am Arm mit arteriovenöser Fistel oder Graft platzieren [2].

Bei Peritonealdialyse mit Icodextrin dürfen keine Glukosemessgeräte auf Basis der GDH-PQQ-Methode verwendet werden. Die Metaboliten des Icodextrins, vor allem Maltose, können falsch hohe Glukosewerte verursachen und zu einer lebensbedrohlichen Insulinüberdosierung führen [11].

HbA1c und alternative Marker

Eisen und erythropoesestimulierende Substanzen können den HbA1c senken, ohne dass sich die mittlere Glukose ändert. In einer prospektiven Studie sank der HbA1c nach intravenösem Eisen von 57 auf 53 mmol/mol und nach Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen von 56 auf 49 mmol/mol, trotz unveränderter gemessener mittlerer Glukose [15].

Glykiertes Albumin kann eine Ergänzung sein, wenn der HbA1c schwer zu interpretieren ist. Eine Metaanalyse mit 25 932 Dialysepatienten mit Diabetes fand einen Zusammenhang zwischen höherem glykiertem Albumin und Gesamtmortalität, jedoch keinen statistisch gesicherten Zusammenhang mit kardiovaskulärer Mortalität [16]. Für den Marker fehlen allerdings allgemein anerkannte Therapieziele, und er sollte bei Hypoalbuminämie nicht unkritisch verwendet werden.

Laboruntersuchungen

Der Umfang ist an die Klinik anzupassen. Übliche Parameter sind:

• Blutbild mit MCV und Retikulozyten
• Ferritin und Transferrinsättigung
• CRP
• Albumin
• Natrium, Kalium und Bikarbonat
• Leberwerte und Quick (INR) bei Verdacht auf Leberversagen
• TSH
• Morgenkortisol bei klinischem Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz
• Vitamin B12 und Folat
• ergänzende Infektions- oder Malignomabklärung bei Indikation.

Bei dokumentierter spontaner Hypoglykämie ohne Insulin oder Insulinsekretagogum sollte eine Blutentnahme während der Episode mit venöser Glukose, Insulin, C-Peptid und bei Bedarf einer Bestimmung von Sulfonylharnstoffen erwogen werden. Ein endogener Hyperinsulinismus ist in dieser Population selten, sollte aber nicht verworfen werden, wenn Insulin und C-Peptid während einer verifizierten Hypoglykämie inadäquat hoch sind.

Beurteilung von Ernährung und Gebrechlichkeit

Zu erfassen sind Gewichtsverlauf, Trockengewicht, BMI, Taillenumfang, wenn relevant, Nahrungsaufnahme und Funktion. Zu beurteilen sind Muskelkraft, Ganggeschwindigkeit, Stürze, ADL und Kognition. Serumalbumin ist ein prognostischer Marker, aber kein isoliertes Maß für den Ernährungszustand, da es durch Inflammation und Volumenstatus beeinflusst wird.

Differenzialdiagnosen

Diabetische Ketoazidose und hyperosmolares hyperglykämisches Syndrom können auch bei Patienten mit niedrigem HbA1c weiterhin auftreten. Das Fehlen einer Polyurie bei Anurie verändert die Präsentation. Eine Hyperglykämie kann sich stattdessen durch Durst, große interdialytische Gewichtszunahme, Hyperkaliämie und Lungenödem äußern [4].

Therapie

Übergeordnete Ziele

Die Therapieziele sind in der Reihenfolge ihrer Priorität:

1. schwere und rezidivierende Hypoglykämien verhindern
2. symptomatische oder ausgeprägte Hyperglykämie vermeiden
3. Mangelernährung, Infektion und andere katabole Erkrankungen erkennen und behandeln
4. die Therapielast verringern
5. Funktion und Lebensqualität erhalten
6. die Behandlung des übrigen kardiovaskulären Risikos fortsetzen.

Ein niedriger HbA1c darf keine weitere Glukosesenkung nach sich ziehen. Der Zusammenhang zwischen HbA1c und Mortalität unter Hämodialyse ist U- oder J-förmig. In einer Metaanalyse mit 83 684 Teilnehmern war ein mittlerer HbA1c von mindestens 69 mmol/mol (8,5 Prozent) mit einer um 29 Prozent höheren Mortalität im Vergleich zu 48 bis 57 mmol/mol assoziiert. Ein sehr niedriger HbA1c war bei Patienten, die kürzlich eine Hämodialyse begonnen hatten, ebenfalls mit erhöhter Mortalität assoziiert [17]. In einer prospektiven koreanischen Kohorte war ein HbA1c von mindestens 64 mmol/mol (8 Prozent) mit einer mehr als verdoppelten Mortalität assoziiert, der Zusammenhang war jedoch bei Patienten über 65 Jahren nicht eindeutig [18].

Beobachtungsdaten sollten nicht zur Festlegung eines universellen HbA1c-Ziels herangezogen werden. Ein Bereich um 48 bis 64 mmol/mol kann bei vielen Dialysepatienten angemessen sein, wenn der HbA1c interpretierbar ist, doch bei Gebrechlichkeit, begrenzter Lebenserwartung oder hohem Hypoglykämierisiko sollte das Ziel weniger streng sein. Bei Diskordanz ist die direkte Glukoseinformation höher zu gewichten als der HbA1c.

Akute Hypoglykämie

Eine verifizierte oder dringend vermutete Hypoglykämie ist umgehend gemäß lokalem Standard zu behandeln. Beim wachen Patienten werden schnell wirksame Kohlenhydrate mit anschließender Kontrolle gegeben. Bei Bewusstseinsminderung ist intravenöse Glukose erforderlich oder Glukagon, wenn kein intravenöser Zugang vorhanden ist. Bei Nierenversagen ist das Flüssigkeitsvolumen zu berücksichtigen.

Nach der Behandlung ist die Glukose länger zu überwachen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, insbesondere nach langwirksamem Insulin oder Sulfonylharnstoffen. Rezidivierende Hypoglykämien können über viele Stunden anhalten. Eine stationäre Aufnahme sollte erwogen werden bei:

• schwerer Hypoglykämie
• Rezidiv nach initialer Behandlung
• Sulfonylharnstoffexposition
• kognitiven Einschränkungen oder unzureichender Unterstützung zu Hause
• gleichzeitiger Infektion, Leberversagen oder reduziertem Allgemeinzustand.

Deprescribing

Bei dokumentierter Hypoglykämie sind zuerst Medikamente mit hohem Hypoglykämierisiko zu reduzieren:

1. Sulfonylharnstoffe und Glinide
2. prandiales Insulin, dem keine entsprechende Nahrungsaufnahme gegenübersteht
3. langwirksames Insulin bei nächtlicher oder Nüchternhypoglykämie
4. sonstige Medikamente, die zu verminderter Nahrungsaufnahme oder maskierten Symptomen beitragen.

Ein vollständiges Absetzen der glukosesenkenden Therapie kann richtig sein, wenn der Patient ohne Medikamente ein akzeptables Glukoseprofil hat. Danach ist die Glukose weiter zu kontrollieren, da der Insulinbedarf nach verbesserter Ernährung, Genesung von einer akuten Erkrankung, geänderter Dialyseverordnung oder Nierentransplantation zurückkehren kann.

Insulin

Die Insulindosis ist anhand der direkten Glukosemessung zu titrieren und nicht schematisch nach einer einzigen Formel zu reduzieren. Als Ausgangspunkt wurde eine um etwa 25 Prozent niedrigere Gesamtdosis bei einer GFR unter 50 ml/min/1,73 m² und eine um etwa 50 Prozent niedrigere Dosis bei einer GFR unter 10 ml/min/1,73 m² im Vergleich zum früheren Bedarf vorgeschlagen. Unter Dialyse kann eine weitere Individualisierung erforderlich sein [19].

Bei unregelmäßiger Nahrungsaufnahme ist schnell wirksames Insulin nach der Mahlzeit oft sicherer als eine feste Dosis vor der Mahlzeit. Die Dosis kann dann an die tatsächlich verzehrte Menge angepasst werden. Ein einfaches Basalregime mit vorsichtiger Korrektur ist bei gebrechlichen Patienten oft sicherer als komplexe Mischinsulinregime.

An Hämodialysetagen wurde eine Reduktion der Insulindosis um etwa 25 Prozent vorgeschlagen, der Bedarf variiert jedoch. Manche entwickeln eine postdialytische Hyperglykämie und benötigen keine niedrigere Basaldosis. Vor Festlegung eines dauerhaften Schemas ist das Glukoseprofil über mehrere Dialysezyklen heranzuziehen [19].

Beobachtungsdaten aus einer europäischen Hämodialysekohorte mit 1 446 insulinbehandelten Patienten zeigten unter Insulinanaloga im Vergleich zu Humaninsulin eine niedrigere Mortalität, weniger kardiovaskuläre Ereignisse und weniger Krankenhausaufnahmen, während intradialytische Hypoglykämien vergleichbar waren. Residuelle Störfaktoren (residual confounding) kann nicht ausgeschlossen werden, weshalb die Befunde keine kausale Überlegenheit belegen [20].

Die Tabelle fasst die oben beschriebenen Ausgangspunkte der Insulindosierung bei abnehmender Nierenfunktion zusammen. Jede Angabe ist ein Startpunkt, der anhand der direkten Glukosemessung zu titrieren ist, keine feste Dosierregel.

Nicht insulinbasierte Therapie

Zeigen CGM oder Glukoseprofil trotz niedrigem HbA1c eine behandlungsbedürftige Hyperglykämie, sollten Medikamente mit geringem Hypoglykämierisiko erwogen werden.

DPP-4-Hemmer können unter Dialyse mit präparatspezifischer Dosierung eingesetzt werden. Sitagliptin 25 mg täglich senkte in einer randomisierten Studie bei Dialysepatienten den HbA1c über 54 Wochen um 0,72 Prozentpunkte. Symptomatische Hypoglykämien traten bei 6,3 Prozent unter Sitagliptin und bei 10,8 Prozent unter Glipizid auf, schwere Hypoglykämien bei 0 bzw. 7,7 Prozent [21]. Linagliptin erfordert keine renale Dosisanpassung. In einer kleineren randomisierten Hämodialysestudie führten 5 mg täglich zu einer stärkeren HbA1c-Senkung als Voglibose, ohne dass schwere Hypoglykämien berichtet wurden [22].

Präparatewahl und Verordnung müssen der aktuellen schwedischen Fachinformation und den regionalen Empfehlungen folgen. Internationale Dialysestudien umfassen auch Präparate, die in Schweden nicht routinemäßig eingesetzt werden.

Metformin darf bei einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² oder unter Dialyse nicht angewendet werden. SGLT2-Hemmer sind bei Dialysebeginn in der Regel abzusetzen, da Evidenz für die etablierte Dialyse fehlt und die glukosesenkende Wirkung eine Nierenfunktion voraussetzt. GLP-1-Rezeptoragonisten haben ein geringes intrinsisches Hypoglykämierisiko, jedoch begrenzte Evidenz unter Dialyse. Übelkeit, Gewichtsverlust und verminderte Nahrungsaufnahme können bei Burnt-out-Diabetes, Mangelernährung oder Gebrechlichkeit ungünstig sein. Sulfonylharnstoffe sollten wegen des Hypoglykämierisikos in der Regel vermieden werden [4,7].

Ernährung und Behandlung der Grunderkrankung

Eine diätetische Beurteilung sollte bei Gewichtsverlust, verminderter Nahrungsaufnahme oder niedrigem Albumin erfolgen. Ziel ist eine ausreichende Energie- und Proteinzufuhr, ohne eine so restriktive Kost zu schaffen, dass sich die Mangelernährung verschlimmert. Die Mahlzeitenplanung ist mit Insulin und Dialyse abzustimmen.

Abzuklären und zu behandeln sind:

• unzureichende Dialyse oder urämische Anorexie
• Depression
• Zahn- und Mundprobleme
• Gastroparese
• Infektion
• Herzinsuffizienz
• Malignom
• soziale Hindernisse für Lebensmitteleinkauf und Mahlzeiten.

Dialysebezogene Maßnahmen

Bei Hämodialyse sollte die Dialyseeinheit einen Plan für die Glukosemessung und die Behandlung von Hypoglykämien haben. Der Glukosegehalt des Dialysats ist zu überprüfen. Glukosefreies Dialysat erhöht das Hypoglykämierisiko und sollte bei Hochrisikopatienten vermieden werden, wenn Alternativen bestehen [12].

Eine Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit im Zusammenhang mit der Dialyse kann Hypoglykämien verringern, ist aber an die hämodynamische Toleranz und lokale Standards anzupassen. Rezidivierende Hypoglykämien gegen Ende der Sitzung können einen geänderten Insulinzeitpunkt, weniger Insulin am Dialysetag oder eine gezielte Kohlenhydratzufuhr begründen.

Bei Peritonealdialyse ist jede Änderung der Glukosekonzentration der Dialyselösung als Änderung der Kohlenhydratbelastung des Patienten zu betrachten. Icodextrin kann die Glukoseexposition verringern und metabolische Marker verbessern, die Volumenkontrolle darf sich dabei jedoch nicht verschlechtern. Glukosesparende Regime erfordern eine gemeinsame Planung von Nephrologe, Diabetologe und Diätassistent [13,14].

Patientenschulung

Patient und Angehörige sollten Folgendes kennen:

• Symptome einer Hypoglykämie
• wie die Glukose kontrolliert und behandelt wird
• dass der Insulinbedarf an Dialysetagen niedriger sein kann
• dass eine ausgelassene Mahlzeit eine Überprüfung des prandialen Insulins erfordert
• wann ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen ist
• dass Diabeteskomplikationen und kardiovaskuläres Risiko trotz niedrigem HbA1c fortbestehen.

Glukagon kann bei insulinbehandelten Patienten mit Risiko für schwere Hypoglykämien erwogen werden, sofern Angehörige es anwenden können.

Verlaufskontrolle und Prognose

Kontrollintervalle

Nach Medikamentenreduktion, Dialysebeginn oder geänderter Dialyseverordnung sollte eine Verlaufskontrolle je nach Risiko innerhalb von Tagen bis einigen Wochen erfolgen. Zu beurteilen sind:

• Hypoglykämiehäufigkeit und Fremdhilfebedarf
• Glukoseprofil oder CGM-Daten
• Nahrungsaufnahme und Gewicht
• Änderungen der Dialyseverordnung
• Medikationsliste
• Anämie, Eisentherapie und Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen.

Der HbA1c kann etwa alle drei Monate bestimmt werden, ist aber stets zusammen mit Hämoglobin, Behandlung der renalen Anämie und direkter Glukoseinformation zu interpretieren. Bei stabiler medikamentenfreier Normoglykämie kann die Glukosemessung seltener erfolgen, sie ist jedoch bei Gewichtszunahme, verbessertem Appetit, Kortisontherapie, Infektion, geänderter Peritonealdialyse oder Transplantation wieder zu intensivieren.

Prognostische Bedeutung

Burnt-out-Diabetes ist an sich nicht als Ursache einer erhöhten Mortalität belegt. Ein niedriger HbA1c kann ein Marker für Anämie, Inflammation, Protein-Energy-Wasting, Gebrechlichkeit und Komorbidität sein. Diese Faktoren tragen wahrscheinlich zur erhöhten Mortalität in Gruppen mit sehr niedrigem HbA1c bei [1,9,10].

Gleichzeitig sind rezidivierende Hypoglykämien potenziell direkt schädlich durch Stürze, Krampfanfälle, kognitive Beeinträchtigung, Arrhythmien und ischämische Ereignisse. Die wichtigste prognostische Intervention ist daher oft eine sicherere Therapie und nicht ein niedrigerer HbA1c.

Diabeteskomplikationen und kardiovaskuläre Prävention

Eine bereits bestehende Retinopathie, Neuropathie, diabetische Fußerkrankung und periphere arterielle Verschlusskrankheit bilden sich nicht zurück, wenn die Glukosespiegel sinken. Fortzuführen sind:

• Fußuntersuchungen und Wundprävention
• augenärztliche Kontrollen, wenn klinisch relevant
• Blutdrucktherapie
• Rauchstopp
• an das Funktionsniveau angepasste körperliche Aktivität
• Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen gemäß den regulären Indikationen.

Eine Statintherapie sollte bei einem Patienten, der bereits chronisch dialysiert wird, nicht routinemäßig allein wegen des Diabetes begonnen werden, eine bestehende Therapie kann jedoch häufig fortgeführt werden. Die Beurteilung sollte der aktuellen nephrologischen und kardiovaskulären Praxis folgen.

Nierentransplantation

Nach einer Nierentransplantation nimmt die Insulinelimination zu, während Glukokortikoide und Calcineurininhibitoren die Insulinresistenz erhöhen und die Insulinsekretion verschlechtern können. Ein Patient, der unter Dialyse medikamentenfrei war, kann daher rasch wieder eine behandlungsbedürftige Hyperglykämie entwickeln. Der Diabetesstatus ist früh nach der Transplantation neu zu bewerten [23].

Geeignete Patienten mit Diabetes und fortgeschrittener Nierenerkrankung sollten frühzeitig für eine Nierentransplantation evaluiert werden. Eine Überweisung vor der Dialyse, oft bereits bei einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 m², verschafft Zeit zur Abklärung von kardiovaskulärer Erkrankung, Adipositas, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Gebrechlichkeit [24].

Koordination

Das Management sollte zwischen Nephrologe, Diabetologe, Dialysepflegekraft, Diätassistent und Primärversorgung koordiniert werden. Bei Gebrechlichkeit, kognitiven Einschränkungen oder wiederholten Hypoglykämien muss der Therapieplan oft vereinfacht und Angehörige oder die kommunale Pflege einbezogen werden. Aktuelle Übersichten betonen, dass sich Therapieziele bei fortgeschrittener Nierenerkrankung an Komorbidität, Gebrechlichkeit und Hypoglykämierisiko orientieren sollen, mit CGM als Unterstützung bei insulinbehandelten Dialysepatienten [25].

Quellen

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4. Cavallari G, Mancini E. The Nephrologist's Role in the Collaborative Multi-Specialist Network Taking Care of Patients with Diabetes on Maintenance Hemodialysis: An Overview. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35329847
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25. Gallieni M et al. Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes on hemodialysis. Acta Diabetologica 2021. PMID: 33743082