Diabetessubtypen nach ANDIS: Cluster und klinischer Nutzen

Zusammenfassung

Die ANDIS-Cluster sind eine datengetriebene Einteilung des im Erwachsenenalter beginnenden Diabetes. Sie wurde in der Kohorte All New Diabetics in Scania (ANDIS) aus Schonen entwickelt und 2018 von Ahlqvist et al. veröffentlicht [1]. Sechs Variablen bei Diagnose (GAD-Antikörper, Alter, BMI, HbA1c sowie HOMA2-Schätzwerte der Betazellfunktion und der Insulinresistenz) teilten 8 980 neu diagnostizierte Personen in fünf Gruppen: schwerer autoimmuner Diabetes (SAID), schwerer insulindefizienter Diabetes (SIDD), schwerer insulinresistenter Diabetes (SIRD), milder adipositasassoziierter Diabetes (MOD) und milder altersassoziierter Diabetes (MARD) [1]. MOD steht also für mild obesity-related diabetes und hat nichts mit monogenem Diabetes (MODY) zu tun.

Die Cluster wurden in mindestens 22 Studien repliziert, die Zusammenhänge mit Outcomes in mindestens 12, die Evidenz für die klinische Anwendung wird jedoch bestenfalls als moderat beurteilt [2]. Die längste schwedische Nachbeobachtung (19 076 Personen, bis zu 14 Jahre) zeigt, dass SIDD und SAID das höchste Risiko für Retinopathie und Neuropathie haben, dass SIRD im Vergleich zu MARD das höchste Risiko für Nierenerkrankung (HR 3,41), steatotische Lebererkrankung (HR 3,29) und Herzinsuffizienz (HR 1,55) hat und dass SIDD, SIRD und MOD eine um 44-52 Prozent höhere Gesamtmortalität aufweisen [3].

Der klinische Nutzen ist deutlich umstrittener als der prognostische. In zwei unabhängigen Analysen schnitten Modelle mit einfachen kontinuierlichen Variablen genauso gut oder besser ab als die Clusterzugehörigkeit: Das Alter bei Diagnose erklärte die glykämische Progression ebenso gut wie die Cluster, und die eGFR zu Beginn erklärte die Nierenprogression besser [4]. Im Nationalen Diabetesregister (114 231 Personen) gab es keine natürliche Anzahl von Clustern, und die Konkordanz für die Mortalität betrug 0,66 bei vier Clustern gegenüber 0,77-0,78 bei Modellen mit kontinuierlichen Variablen [5]. Der Konsensusbericht von ADA/EASD zur Behandlung des Typ-2-Diabetes 2026 beschreibt die Therapiewahl anhand von Komorbidität (kardiovaskuläre Erkrankung, chronische Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz) und Organprotektion, und eine subtypgesteuerte Behandlung wird in der Zusammenfassung des Berichts nicht empfohlen [6].

Praktische Schlussfolgerung: Die Cluster sind ein nützlicher gedanklicher Rahmen dafür, welche Komplikationen frühzeitig gesucht werden sollten, insbesondere Niere, Leber und Herz beim insulinresistenten Phänotyp sowie Augen und Nerven beim Insulinmangel-Phänotyp. Sie sind keine Entscheidungsgrundlage für die Arzneimittelwahl.

Hintergrund: warum eine neue Einteilung?

Die ätiologische Einteilung, die die WHO seit 1999 empfiehlt, hat vier Hauptkategorien: Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes, spezifische Typen und Gestationsdiabetes [7]. Der Typ-2-Diabetes ist in der Praxis eine Ausschlussdiagnose: Er wird gestellt, wenn andere plausible Erklärungen für eine chronische Hyperglykämie erwogen und verworfen wurden, und er umfasst eine erhebliche Heterogenität in Pathogenese, Verlauf und Komplikationsrisiko [2]. Derselbe HbA1c bei Diagnose kann sich hinter einem schlanken, jungen, insulinarmen Patienten ebenso verbergen wie hinter einem älteren Patienten mit leichter Störung, und beide haben völlig unterschiedliche Risiken.

Der Gedanke hinter der ANDIS-Arbeit war, dass eine verfeinerte Klassifikation die Behandlung individualisieren und Personen mit erhöhtem Komplikationsrisiko schon bei Diagnose identifizieren könnte [1]. Etablierte Präzisionsmedizin im Bereich Diabetes gibt es bisher vor allem beim monogenen Diabetes, wo diskrete genetische Ursachen zu unterschiedlicher optimaler Behandlung führen. Für die übrigen Formen beschrieb der erste ADA/EASD-Konsensusbericht 2020 die Präzisionsmedizin als etwas, das man anstreben sollte, und nicht als Standardversorgung [8], und der zweite Bericht 2023 kommt zur gleichen Einschätzung: Präzisionsdiabetesmedizin ist derzeit zu großen Teilen eine Zielvorstellung [2].

Die Cluster ersetzen weder die Diagnosekriterien noch die ätiologische Klassifikation. Auch der Zusatz der ADA von 2024, eine weitere Kategorie, die eine frühe Behandlung bei Hyperglykämie erleichtert, geht von Hyperglykämie, Inselzellantikörpern und atypischem klinischem Bild aus und nicht von Ätiologie und Prognose [7].

Die zugrunde liegende Biologie ist gut bekannt. Insulinresistenz und Betazellversagen tragen in unterschiedlichem Verhältnis zur Hyperglykämie jedes Einzelnen bei, und der Typ-2-Diabetes ist daher eher ein Spektrum als eine Einheit. Die ANDIS-Cluster versuchen, dieses Spektrum mit routinemäßig messbaren Variablen abzubilden.

So wurden die Cluster entwickelt

Kohorte und Variablen

ANDIS ist ein Projekt am Diabeteszentrum der Universität Lund, in dem Erwachsene mit neu entdecktem Diabetes in regionalen Versorgungseinheiten in Schonen innerhalb eines Jahres nach Diagnose eingeschlossen werden [3]. Die erste Analyse beruhte auf 8 980 neu Diagnostizierten. Die Cluster wurden mit k-Means- und hierarchischer Clusteranalyse anhand von sechs Variablen definiert: GAD-Antikörper (GADA), Alter bei Diagnose, BMI, HbA1c sowie HOMA2-Schätzwerte der Betazellfunktion (HOMA2-B) und der Insulinresistenz (HOMA2-IR) [1]. Das Ergebnis wurde in drei unabhängigen Kohorten repliziert: Scania Diabetes Registry (n = 1 466), ANDIS in Uppsala (n = 844) und das Diabetesregister in Vaasa in Finnland (n = 3 485) [1].

GADA fungiert als separate Abgrenzung, da k-Means keine binären Variablen verarbeitet. Alle GADA-Positiven wurden unabhängig von den übrigen Eigenschaften in einen eigenen Cluster eingeordnet, und die vier GADA-negativen Cluster wurden anhand der übrigen Variablen gebildet [4]. SAID umfasst daher sowohl den klassischen Typ-1-Diabetes als auch den latenten autoimmunen Diabetes des Erwachsenen (LADA) [5]. Zum Hintergrund zu Autoantikörpern siehe Autoimmunität bei Typ-1-Diabetes und Autoantikörper in der klinischen Praxis.

Die fünf Cluster

Die Anteile unterscheiden sich zwischen den Materialien erheblich. Die Zusammenstellung wird von sieben Studien aus China (vier) und Deutschland (drei) dominiert, was nach Angabe der Autoren zu einer Überrepräsentation dieser Regionen führen kann, und die Heterogenität ist sehr hoch (I² 100 Prozent für Alter und BMI, 75-100 Prozent für die Geschlechterverteilung) [7]. Wie sich dies auf die einzelnen Clusteranteile auswirkt, wurde nicht analysiert. Die Poolung enthält außerdem 0,5 Prozent Personen in zwei später hinzugekommenen Subtypen, SIDRD (schwerer Insulinmangel und Insulinresistenz) und SOIRD (schwere adipositasbedingte und insulinresistente Diabetesform), sodass die fünf Cluster der Tabelle nicht 100 Prozent ergeben. Der SIDD-Anteil in der Tabelle ist aus den Fallzahlen berechnet (14 946 von 59 915); im Abstract werden 25,94 Prozent angegeben, was mit den Fallzahlen nicht übereinstimmt [7]. Die deutsche Kohorte (German Diabetes Study) schloss neu diagnostizierten Typ-1- und Typ-2-Diabetes ein, was den großen SAID-Anteil erklärt, und die SIDD-Gruppe umfasste nur 28 Personen [9].

Prognose und Komplikationsrisiko

Outcomes der Originalstudie

In der Originalanalyse wurden die Cluster prospektiv anhand von Patientenaktendaten auf Komplikationen und Arzneimittelverordnungen nachverfolgt. SIRD (Cluster 3) hatte ein signifikant höheres Risiko für diabetische Nierenerkrankung als MOD und MARD (Cluster 4 und 5), obwohl die Behandlung ähnlich war, und SIDD (Cluster 2) hatte das höchste Risiko für Retinopathie. Die Cluster unterschieden sich auch in genetischen Assoziationen, und das Muster wich von dem ab, was beim traditionellen Typ-2-Diabetes beschrieben wurde [1]. Die Clusteranteile und Mittelwerte pro Cluster der Originalkohorte sind in keiner gelesenen Quelle belegt und werden daher nicht angegeben; Anteile aus späteren Materialien stehen in der Tabelle oben.

Schwedische Langzeitbeobachtung

Asplund et al. (2026) liefern die umfassendste Beschreibung der Outcomes der Cluster in Schweden. Verfolgt wurden 19 076 Erwachsene aus zwei Teilen von ANDIS (ANDIS1, eingeschlossen 2008-2016, ANDIS2 2016-2022), mit einer medianen Nachbeobachtung von 9,6 Jahren in ANDIS1 und 2,8 Jahren in ANDIS2. MARD war die Vergleichsgruppe [3].

Die Mortalitätsanalyse wurde im Wesentlichen durch kardiovaskulären Tod getrieben [3].

Drei Interpretationen sind klinisch wichtig:

• Das mikrovaskuläre Risiko folgt der Glykämie bei Diagnose. SAID und SIDD hatten bei Diagnose und im Verlauf den höchsten HbA1c und das höchste Risiko für Retinopathie und Neuropathie [3].
• Das Nierenrisiko ist nicht nur eine Frage der Glykämie. Trotz großer Unterschiede im HbA1c hatten sowohl SIDD als auch SIRD ein etwa verdreifachtes Risiko für eine inzidente Nierenerkrankung [3]. Für die diabetische Nephropathie bedeutet das, dass der insulinresistente Phänotyp mit mäßiger Hyperglykämie nicht unterschätzt werden darf.
• SIRD ist der Phänotyp, den konventionelle glykämiebasierte Risikofaktoren übersehen. Bei Diagnose hatte SIRD bereits den größten Anteil mit Hypertonie (69,8 Prozent), Dyslipidämie (44,4 Prozent), Nierenerkrankung (10,9 Prozent) und kardiovaskulärer Erkrankung (30,6 Prozent). Die Autoren meinen, dass die Gruppe von einer Identifizierung und Behandlung schon vor der Diabetesdiagnose profitieren würde [3].

Warum SIRD heraussticht: metabolische Messungen

Die German Diabetes Study ist die einzige geprüfte Kohorte, in der die Cluster mit klinischen Referenzmethoden in Beziehung gesetzt wurden. Bei 1 105 neu Diagnostizierten wurden die Insulinsensitivität mit dem hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp, das Leberfett mit Magnetresonanzspektroskopie und die Leberfibrose mit nichtinvasiven Indizes gemessen. Die Insulinsensitivität war in SIRD am niedrigsten (4,3 mg/kg pro Minute) im Vergleich zu SAID (8,4), MARD (7,5), MOD (6,6) und SIDD (5,5). Das Leberfett war in SIRD am höchsten (Median 19 Prozent gegenüber 1-7 Prozent in den übrigen Clustern), und eine Leberfibrose nach fünf Jahren lag bei 26 Prozent in SIRD vor gegenüber 7-15 Prozent in SAID, MARD und MOD. Eine bestätigte sensomotorische Polyneuropathie war in SIDD am häufigsten (36 Prozent), die Gruppe war jedoch sehr klein [9]. Die Befunde stimmen mit der schwedischen Nachbeobachtung zu steatotischer Lebererkrankung und Herzinsuffizienz in SIRD [3] und mit dem Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und metabolischem Syndrom überein.

Kardiovaskuläre Outcomes bei langjähriger Erkrankung

Kahkoska et al. ordneten Teilnehmer aus drei kardiovaskulären Outcome-Studien mit langjährigem Typ-2-Diabetes (DEVOTE n = 7 637, LEADER n = 9 340 und SUSTAIN-6 n = 3 297) anhand von Alter bei Diagnose, HbA1c und BMI den Clustern zu. Die Cluster ließen sich in allen drei Studien reproduzieren. Das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskulären Tod unterschied sich zwischen den Clustern und war in der Gruppe mit hohem HbA1c und niedrigem BMI am höchsten (P < 0,05 in DEVOTE und LEADER). Das Nephropathierisiko unterschied sich in LEADER und SUSTAIN-6, die schwere Hypoglykämie in DEVOTE [11]. Dass die insulinopenische Gruppe trotz der bekannten Risikofaktoreigenschaft der Insulinresistenz das höchste kardiovaskuläre Risiko hatte, erklären die Autoren teilweise damit, dass der HbA1c in dieser Gruppe etwa 11 Prozent betrug gegenüber unter 8,5 Prozent in den übrigen [11]. Die Studie umfasste ausschließlich Teilnehmer von Studien mit hohem kardiovaskulärem Risiko.

Replikation in anderen Kohorten

Ahlqvists Cluster sind der am häufigsten replizierte Subtypisierungsansatz beim Diabetes, und wiederholte Analysen in Populationen unterschiedlicher Herkunft haben ähnliche Gruppen ergeben [2]. Die Methode erzeugt in der Regel ähnliche Cluster, wenn sie an neuen Daten wiederholt wird, weil die Variablen in vorhersehbarer Weise korreliert sind [4, 5].

Zwei Ergebnisse zeigen, wie abhängig die Cluster von den verwendeten Variablen sind. Bei Slieker et al. ergaben C-Peptid und HDL-Cholesterin anstelle von HOMA2 fünf Cluster, von denen drei (SIDD, SIRD, MOD) dem Original entsprachen, mit einer Sensitivität von 80,6-90,7 Prozent, während MARD in eine milde Gruppe und eine milde Gruppe mit hohem HDL-Cholesterin aufgeteilt wurde. Diese hatte die langsamste Progression zum Insulinbedarf (HR 0,44, 95 Prozent KI 0,33-0,59), während SIDD die schnellste hatte (HR 3,40, 95 Prozent KI 1,72-6,72) [10]. Bei der Kreuzvalidierung zwischen Kohorten lag die Sensitivität für SIRD bei nur 36,1 Prozent, weil Personen zwischen SIRD und mildem Diabetes wechselten [10]. In Indien ergab ein anderer Variablensatz (einschließlich Taillenumfang, Triglyceriden und C-Peptid) vier Cluster, in denen Insulinresistenz und Insulinmangel in einer eigenen Gruppe zusammen auftraten [14].

In einer gepoolten Zusammenstellung von 19 Studien hatte die SIDD-Gruppe das niedrigste HOMA2-B, SIRD die höchste Insulinresistenz und die am stärksten gestörten Lipide, und SIRD und MARD hatten die niedrigste eGFR [7]. Die Zusammenstellung beruht zu großen Teilen auf retrospektiven Studien und ist keine prospektive Validierung.

Genetik und Pathophysiologie

Wenn die Cluster unterschiedliche Krankheitsmechanismen widerspiegeln, sollten sie einen unterschiedlichen genetischen Hintergrund haben. Mansour Aly et al. verglichen die ANDIS-Subtypen mit Personen ohne Diabetes und replizierten in finnischen Kohorten (DIREVA und Botnia). Die Subtypen unterschieden sich in der Familienanamnese für Diabetes und in den Assoziationen mit genetischen Risikoscores. SIRD war einzigartig mit dem Risikoscore für Nüchterninsulin assoziiert, nicht aber mit Varianten in TCF7L2 oder dem Risikoscore für die Insulinsekretion, und eine Variante in der Nähe von LRMDA (rs10824307) war einzigartig mit MOD assoziiert. Die Autoren schließen, dass die Subtypen teilweise einen unterschiedlichen genetischen Hintergrund haben, was auf ätiologische Unterschiede hindeutet [16]. Mehr zu Risikogenen und Risikoprädiktion findet sich unter Genetik und Vererbung beim Typ-2-Diabetes.

Dennis et al. nehmen dennoch eine wichtige Abgrenzung vor. Der monogene Diabetes hat genetisch definierbare, voneinander getrennte Formen. Datengetriebenen Clustern fehlt diese Eigenschaft: Sie beruhen auf korrelierten Variablen, gehen ineinander über und können dem einzelnen Patienten nicht mit Sicherheit zugeordnet werden. Genetische Cluster haben bisher ebenfalls keine getrennten, ursachenbasierten Subtypen ergeben, liefern aber Hinweise auf die Mechanismen [4].

Zwei andere Gruppen haben kontinuierliche Repräsentationen gewählt. Nair et al. kartierten die phänotypische Heterogenität bei 23 137 schottischen Patienten mit neu entdecktem Diabetes und zeigten, dass sich das Risiko für Insulinbedarf, chronische Nierenerkrankung, überweisungspflichtige Retinopathie und schwere kardiovaskuläre Ereignisse entlang unterschiedlicher phänotypischer Richtungen unterscheidet. Personen mit Retinopathierisiko unterschieden sich phänotypisch von jenen mit kardiovaskulärem Risiko. Die Befunde wurden in UK Biobank und ADOPT repliziert [17]. Wesolowska-Andersen et al. (IMI DIRECT) verwendeten ein weiches Clustering mit 32 Variablen und vier Archetypen, das jedem Individuum einen quantitativen Score statt einer Kategorie zuweist. Der Archetyp mit Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipidämie und beeinträchtigter Glukosesensitivität der Betazellen hatte die schnellste Krankheitsprogression und den größten Bedarf an antidiabetischer Behandlung [18]. Beide Ansätze berücksichtigen, dass eine Person Merkmale mehrerer Prozesse gleichzeitig haben kann.

Therapieansprechen

Was die Cluster in randomisierten Daten zeigten

Dennis et al. konnten als erste Gruppe die Fähigkeit der Cluster prüfen, das Therapieansprechen vorherzusagen, da in ADOPT neu Diagnostizierte auf Metformin, Sulfonylharnstoff (Glibenclamid) oder Thiazolidindion (Rosiglitazon) randomisiert wurden. Etwa 4 000 Personen hatten vollständige Daten für die Clusterzuordnung [4].

Kumulative HbA1c-Senkung über 3 Jahre, ausgedrückt als Fläche unter der Kurve in mmol/mol (je negativer, desto besser), geschätzt mit gemischten Modellen, die die Interaktion mit dem HbA1c-Ausgangswert enthielten. Quelle: ADOPT [4].

Absolute Werte sollten zwischen Arzneimitteln innerhalb desselben Clusters und nicht zwischen Clustern verglichen werden, da sich der Ausgangswert stark unterscheidet. Die Autoren hoben hervor, dass SIRD den größten HbA1c-Nutzen von Thiazolidindion und MARD von Sulfonylharnstoff hatte, definiert als mehr als 3 mmol/mol Unterschied gegenüber den übrigen Arzneimitteln [4]. Der Befund betrifft ausschließlich die glykämische Wirkung älterer Arzneimittel, nicht Komplikationen, Gewicht oder Hypoglykämie, und er hat keine praktische Bedeutung für die Arzneimittelwahl. Pioglitazon ist bei Herzinsuffizienz kontraindiziert (auch anamnestisch, NYHA I-IV) und kann bei Frauen Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme und Frakturen verursachen, und SIRD hat zudem ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz (HR 1,55 [3]). Sulfonylharnstoffe bergen ein Hypoglykämierisiko, das bei Älteren schwer wiegt.

Einfache Variablen gewannen im direkten Vergleich

Dieselbe Studie verglich zwei Strategien zur Arzneimittelwahl: Cluster und ein Modell, das Geschlecht, BMI, Alter bei Diagnose und HbA1c kontinuierlich kombinierte. Die Strategien wurden in ADOPT entwickelt und in RECORD getestet. In RECORD betrug der Unterschied im HbA1c über drei Jahre zwischen denen, die gemäß der Strategie auf das richtige bzw. das falsche Arzneimittel randomisiert worden waren, 1,8 mmol/mol für die Cluster und 3,9 mmol/mol für das klinische Modell. Die erklärte Varianz im Arzneimittelansprechen betrug 0,15-0,20 mit Clustern gegenüber 0,32-0,35 mit den klinischen Variablen [4].

Direkte Prüfung einer einfachen Stratifizierung: TriMaster

TriMaster ist eine randomisierte, doppelblinde Dreiweg-Crossover-Studie mit 525 Personen mit Typ-2-Diabetes, in der jeder Teilnehmer nacheinander drei Arzneimittel als Zusatz zu Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff erhielt. Die Studie prüfte zwei vorab definierte Hypothesen auf Grundlage von Routinemessungen [19].

Die Dosen sind Studiendosen und keine Dosierungsempfehlungen. Der Unterschied zwischen den Arzneimitteln in der Gesamtgruppe war nicht signifikant (p = 0,2). Der primäre Endpunkt war der Unterschied im erreichten HbA1c zwischen Strata für das jeweilige Arzneimittelpaar, also wie sich der Arzneimittelunterschied zwischen zwei Patientengruppen unterschied [19].

Die Zahlen sind mit anderen Worten Interaktionseffekte: Sie geben an, wie stark sich der Arzneimittelunterschied zwischen den Strata unterschied, und beschreiben nicht den HbA1c-Unterschied zwischen zwei Arzneimitteln bei allen mit BMI über 30 oder allen mit eGFR 60-90. Nebenwirkungen wurden von 85 Prozent der Teilnehmer bei mindestens einem der Arzneimittel berichtet [19]. Die Studie stützt, dass einfache Messungen wie BMI und eGFR anzeigen können, welches Arzneimittel die Glukose am stärksten senkt, aber der Effekt ist moderat und betrifft die Glukose, nicht den Organschutz. Pioglitazon ist bei Herzinsuffizienz (auch anamnestisch) kontraindiziert und verursacht bei Frauen Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme und Frakturen, daher rechtfertigt der Befund bei hohem BMI allein kein Pioglitazon.

Letzteres ist für die Interpretation entscheidend. Der ADA/EASD-Konsensusbericht 2026 befürwortet einen früheren Einsatz, potenziell ab Diagnose, von SGLT2-Hemmern oder GLP-1-basierten Arzneimitteln (zum Beispiel Semaglutid, Tirzepatid) zur Organprotektion und für bessere Langzeitergebnisse sowie eine frühe Kombination bei gleichzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung, chronischer Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz [6]. Die Arzneimittelwahl wird also von Komorbidität und Organprotektion bestimmt, nicht davon, wie sich die Glukosesenkung auf die Cluster verteilt. Die Empfehlung gilt für bestätigten Typ-2-Diabetes. Bei autoimmunem Diabetes (SAID), ausgeprägtem Insulinmangel, Ketose oder niedrigem C-Peptid sind SGLT2-Hemmer ohne Insulin wegen des Risikos einer Ketoazidose, einschließlich euglykämischer Ketoazidose, ungeeignet, und der ADA/EASD-Bericht gilt für nicht schwangere Erwachsene mit Typ-2-Diabetes [6]. Siehe die medikamentöse Erstlinien- und Zweitlinientherapie.

Klinische Brauchbarkeit im Vergleich zur klassischen Einteilung

Dennis: Cluster erklären nicht mehr als einfache Variablen

In ADOPT und RECORD wurden die Cluster mit der einfachsten denkbaren erklärenden Variablen für jedes Outcome verglichen [4]:

Der Unterschied im Nierenrisiko zwischen den Clustern verschwand nach Adjustierung für die eGFR zu Beginn (SIRD im Vergleich zu SIDD: HR 1,11, 95 Prozent KI 0,53-2,35). Dass SIRD eine rasche Nierenprogression zu haben scheint, spiegelt teilweise wider, dass die Gruppe schon bei Diagnose eine niedrigere Nierenfunktion hat. Die Schlussfolgerung lautet, dass einzelne Maße wie die Nierenfunktion zu Beginn wahrscheinlich nützlicher sind, um das jeweilige Outcome vorherzusagen, als eine Subgruppenzugehörigkeit [4].

Lugner: keine natürliche Anzahl von Clustern

Lugner et al. verwendeten das Nationale Diabetesregister und clusterten 114 231 Personen mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes anhand von neun Routinevariablen (Alter, HbA1c, BMI, systolischer und diastolischer Blutdruck, LDL, HDL, Triglyceride und eGFR). Die Ellenbogenkurve (Elbow) war gleichmäßig ohne deutlichen Knick und glich der aus simulierten Daten mit nur einem einzigen Cluster. Die Silhouette-Werte (Silhouette) lagen für alle Clusterzahlen zwischen 0,00 und 0,15 und die Hopkins-Statistik betrug 0,15, was gegen eine Clustertendenz spricht. Vier Cluster mit etwa ANDIS-ähnlichen Merkmalen konnten dennoch gebildet werden, waren aber nicht besser abgegrenzt als andere Anzahlen [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","title":"Konkordanz für die Vorhersage von Mortalität und kardiovaskulären Ereignissen, Nationales Diabetesregister",
 "data":{"values":[
  {"utfall":"Mortalität","modell":"2 Cluster","c":0.63,"etikett":"0,63"},
  {"utfall":"Mortalität","modell":"4 Cluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Mortalität","modell":"5 Cluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Mortalität","modell":"7 Cluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Mortalität","modell":"Cox, Variablen","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Mortalität","modell":"Cox, Splines","c":0.78,"etikett":"0,78"},
  {"utfall":"Kardiovaskuläre Ereignisse","modell":"2 Cluster","c":0.64,"etikett":"0,64"},
  {"utfall":"Kardiovaskuläre Ereignisse","modell":"4 Cluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Kardiovaskuläre Ereignisse","modell":"5 Cluster","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Kardiovaskuläre Ereignisse","modell":"7 Cluster","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Kardiovaskuläre Ereignisse","modell":"Cox, Variablen","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Kardiovaskuläre Ereignisse","modell":"Cox, Splines","c":0.78,"etikett":"0,78"}]},
 "facet":{"column":{"field":"utfall","type":"nominal","title":null}},
 "spec":{"width":220,"height":200,
  "layer":[
   {"mark":"bar","encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null,"title":null,"axis":{"labelAngle":-45}},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative","scale":{"domain":[0,1]},"title":"Konkordanz","axis":{"labels":false,"ticks":false}}}},
   {"mark":{"type":"text","dy":-6,"fontSize":11},"encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative"},
     "text":{"field":"etikett","type":"nominal"}}}]}}

Abbildung: Konkordanz (C-Index) für Modelle mit 2, 4, 5 und 7 Clustern als kategorialem Prädiktor im Vergleich zu Cox-Modellen mit den neun Variablen als kontinuierlichen Größen. Quelle: Lugner et al. 2021, Tabelle 2 [5].

Vier Cluster ergaben also eine Konkordanz von 0,66, während dieselben Variablen als kontinuierliche Größen 0,77-0,78 ergaben, und die Autoren erklären den Unterschied mit dem Informationsverlust, wenn Messwerte in Kategorien gruppiert werden. Tatsächlich zugrunde liegende Gruppen können existieren, der Clusteransatz ist nach ihrer Einschätzung aber noch zu ungenau und instabil, um im klinischen Alltag eingeführt zu werden [5].

Vergleich der Strategien

Einschränkungen

• Keine natürliche Anzahl von Clustern. Vier oder fünf Cluster sind eine Konvention, keine Entdeckung getrennter Erkrankungen [5]. Dennis et al. stellen fest, dass datengetriebene Cluster nicht ätiologisch sind, sich überlappen und auf Individualebene nicht robust definiert werden können [4].
• Grenzfälle werden in eine Gruppe gezwungen. In den drei kardiovaskulären Outcome-Studien lag das Verhältnis zwischen dem Abstand zum nächstgelegenen und zum zweitnächsten Cluster nahe 1, sodass viele Personen fast ebenso gut in einem anderen Cluster hätten landen können [5, 11]. Von den ADOPT-Teilnehmern landeten nur 58 Prozent im selben Cluster, wenn sie nach den Zentren der ANDIS-Cluster zugeordnet wurden, wie wenn die Cluster de novo in ADOPT gebildet wurden [4].
• Begrenzte Klassifizierbarkeit. Nur etwa ein Drittel der Personen mit Diabetes kann heute zuverlässig subklassifiziert werden, und Personen wechseln im Krankheitsverlauf zwischen Subtypen [2].
• Zeitabhängigkeit. Die Clusterzugehörigkeit beruht auf Variablen, die sich mit Zeit, Behandlung und Gewichtsentwicklung verändern [5]. Die phänotypische Stabilität über 36 Monate wurde innerhalb von IMI DIRECT untersucht [18].
• Variablenabhängigkeit. Der Wechsel von HOMA2 zu C-Peptid und HDL teilte MARD in zwei Gruppen und verschob Personen zwischen SIRD und mildem Diabetes [10]. Indische Daten ergaben andere Cluster [14], und die Ethnizität beeinflusst die Verteilung [15].
• Messbarkeit. HOMA2 erfordert Nüchternglukose und Nüchterninsulin oder C-Peptid, was nicht routinemäßig erhoben wird, und das C-Peptid variiert zwischen Laboren [5, 10]. Der HOMA-IR-Rechner dieser Website beruht auf Matthews' ursprünglichem Modell und nicht auf dem HOMA2-Computerprogramm, das die Cluster verwenden, und die Werte sind daher nicht austauschbar. Auch die Behandlung zum Messzeitpunkt kann die Clusterung beeinflussen [10].
• Ursprungspopulation. Die Evidenz stammt überwiegend von Personen europäischer Abstammung [2], und ADOPT und RECORD bestanden zu 88 bzw. 99 Prozent aus Weißen [4].
• Unklare Kausalität und Störfaktoren. Unterschiede bei den Nieren-Outcomes werden teilweise durch die Nierenfunktion zu Beginn erklärt [4]. In der Beobachtungsnachverfolgung ist der Beginn der Behandlung nicht protokollgesteuert [4].
• Die Behandlungsdaten betreffen ältere Arzneimittel. ADOPT und RECORD prüften Metformin, Sulfonylharnstoff und Thiazolidindion. DPP-4-Hemmer, SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten fehlten [4].
• Keine Prüfung clustergesteuerter Behandlung. Es gibt keine geprüften randomisierten Studien, die clustergesteuerte mit Standardbehandlung vergleichen. Der Konsensusbericht fordert Studien, die Präzisionshypothesen ausdrücklich testen [2].

Praktische Anwendung

Da die Clusterzugehörigkeit die Arzneimittelwahl nicht steuert und HOMA2 selten verfügbar ist, besteht die vernünftigste Nutzung des ANDIS-Wissens in einer strukturierten Phänotypbeurteilung bei Diagnose. Das folgende Flussdiagramm ist eine Interpretation der Literatur und keine Leitlinie.

flowchart TD
A["Erwachsene mit<br>neu aufgetretenem Diabetes"] --> A2["Ketose, Ketoazidose oder<br>ausgeprägte symptomatische<br>Hyperglykämie?"]
A2 -->|Ja| A3["Insulin beginnen und<br>akut behandeln, ohne auf<br>den Antikörperbefund zu warten"]
A3 --> C
A2 -->|Nein| B["Atypisches Bild? junges Alter,<br>Gewichtsverlust oder<br>rascher Insulinbedarf"]
B -->|Ja| C["GAD-Antikörper und<br>C-Peptid messen<br>bei negativem Befund<br>IA-2 und ZnT8 erwägen"]
C -->|GADA positiv| D["Autoimmuner Diabetes<br>entsprechend SAID"]
D --> D2["Insulintherapie<br>siehe Autoimmunität bei<br>Typ-1-Diabetes"]
C -->|GADA negativ| C2["Andere Ursache erwägen:<br>ketoseneigter Typ 2,<br>sekundärer Diabetes,<br>MODY, Pankreaserkrankung,<br>niedriges C-Peptid"]
C2 --> G
B -->|Nein| E["Verdacht auf monogene Form?<br>früher Beginn,<br>starke Familienanamnese"]
E -->|Ja| F["Genetische Abklärung<br>siehe MODY"]
E -->|Nein| G["Phänotyp erfassen:<br>Alter, BMI, HbA1c,<br>eGFR, UACR, Blutdruck,<br>Lipide, Leberwerte"]
G --> H["Hoher HbA1c und<br>niedriger oder normaler BMI?"]
H -->|Ja| I["Insulinmangel-Phänotyp<br>SIDD-ähnlich<br>frühe Beurteilung des<br>Insulinbedarfs,<br>Augen und Nerven"]
H -->|Nein| J["Adipositas, Hypertonie,<br>Dyslipidämie oder<br>Leberverfettung?"]
J -->|Ja| K["Insulinresistenz-Phänotyp<br>SIRD-ähnlich<br>Niere, Leber und<br>Herz abklären"]
J -->|Nein| L["Milder Phänotyp<br>MOD- oder MARD-ähnlich<br>individualisiertes Ziel"]
I --> M["Behandlung nach Leitlinie<br>und Komorbidität<br>Clusterzugehörigkeit steuert<br>nicht die Arzneimittelwahl"]
K --> M
L --> M
F --> M

Abbildung: Phänotypbeurteilung bei neu aufgetretenem Erwachsenendiabetes mit ANDIS-Logik als Checkliste. Ketose oder Ketoazidose erfordert Insulin und akute Behandlung unabhängig vom Antikörperbefund. Die ANDIS-Clusterung verwendete ausschließlich GADA, bei negativem Befund können jedoch weitere Autoantikörper nötig sein. Die Grenzen zwischen den Phänotypen sind keine validierten Schwellenwerte.

Drei praktische Punkte:

1. GADA ist die Variable, die die Gruppe abgrenzt, bei der sich die Behandlung tatsächlich ändert. Autoimmuner Diabetes erfordert eine Insulintherapie, und die Aufteilung beruht auf einem einfachen Biomarkertest. Das C-Peptid ist als Routinetest unsicherer, da die Werte zwischen Laboren variieren [5]. Siehe P-Glukose und HbA1c für die Grundlagen.
2. Der insulinresistente Phänotyp rechtfertigt ein breiteres Screening. Dass SIRD einen moderaten HbA1c, aber ein hohes Organrisiko hat, bedeutet, dass die Kontrolle von Niere, Leber und Herz nicht von der Glykämie abhängen sollte [3]. Ein unerwartet rascher Abfall der eGFR bei jemandem, der dem SIRD-Bild entspricht, sollte abgeklärt werden, siehe diabetische Nephropathie.
3. Das Clusterwissen ändert nichts an der organprotektiven Behandlung. Eine frühe Behandlung mit SGLT2-Hemmern oder GLP-1-basierten Arzneimitteln wird bei bestätigtem Typ-2-Diabetes anhand der Komorbidität befürwortet [6]. Beim Insulinmangel-Phänotyp, bei Ketose oder autoimmunem Diabetes sind SGLT2-Hemmer ohne Insulin ungeeignet (Ketoazidoserisiko), siehe Empagliflozin. Arzneimittel, die Hyperglykämie oder Diabetes verursachen, und sekundäre Formen sollen ausgeschlossen worden sein, siehe Arzneimittel, die Hyperglykämie und Diabetes verursachen und sekundärer Diabetes.

Insulinresistenz bei jemandem mit autoimmunem Diabetes wird unter Double Diabetes beschrieben, und der späte Verlauf mit Insulinmangel unter Burnt-out-Typ-2-Diabetes. Ethnizität, Alter und frühe Programmierung beeinflussen, welcher Phänotyp dominiert, siehe Ethnizität, Alter und frühe Programmierung. Das Risiko für Typ-2-Diabetes vor der Diagnose wird unter Prädiabetes und mit FINDRISC beschrieben.

Was Konsensus und Leitlinien sagen

• ADA/EASD 2020. Die Präzisionsmedizin hat beim monogenen Diabetes Fuß gefasst, während die Anwendung bei den übrigen Typen eher eine Zielvorstellung als Standardversorgung ist [8].
• ADA/EASD 2023 (zweiter Konsensusbericht). Die Cluster sind der am häufigsten replizierte Ansatz zur Subtypisierung, die Grundlage für die klinische Anwendung ist jedoch begrenzt: Die Replikation umfasst 22 Studien, die Outcome-Zusammenhänge 12, die Qualität wird bestenfalls als moderat beurteilt, und Methoden des maschinellen Lernens können eine Echtzeitberechnung erfordern, die nicht überall vorhanden ist [2].
• ADA/EASD 2026 (Behandlung des Typ-2-Diabetes). Der Fokus wurde von der Hyperglykämie auf eine ganzheitliche Behandlung mit Lebensstil, psychologischer Unterstützung und Gewichtsbehandlung erweitert. SGLT2-Hemmer oder GLP-1-basierte Arzneimittel werden beim Typ-2-Diabetes früh zur Organprotektion befürwortet, und bei kardiovaskulärer Erkrankung, Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz wird eine Kombination erwogen [6]. Eine subtypgesteuerte Behandlung wird im Abstract nicht erwähnt; ob der Volltext des Berichts darauf eingeht, ist nicht belegt.
• Schwedische Verhältnisse. Die Cluster sind ein in Schonen entwickeltes Forschungsinstrument, das im schwedischen Nationalen Register erprobt wurde [1, 3, 5]. C-Peptid-Analysen variieren zwischen Laboren erheblich [5]. Wie sich schwedische nationale Leitlinien und Versorgungsprogramme (vårdprogram) zu den Clustern verhalten, konnte anhand keiner gelesenen Quelle verifiziert werden. Die aktuellen schwedischen nationalen Leitlinien und regionalen Versorgungsprogramme sind zu prüfen.

Wissenslücken und Ausblick

Mehrere Fragen bleiben offen. Die erste ist, ob eine clustergesteuerte Behandlung die Outcomes verbessert. Die einzige direkte Prüfung stratifizierter Behandlung beim Typ-2-Diabetes (TriMaster) verwendete einfache Variablen und die Glukose als Maß, nicht Cluster oder Organ-Outcomes [19]. Die zweite ist, wie organprotektive Arzneimittel (SGLT2-Hemmer, GLP-1-basierte Arzneimittel und Tirzepatid) in Stratifizierungsmodelle einbezogen werden können, da ADOPT und RECORD sie nicht enthielten [4]. Die dritte ist, ob kontinuierliche Repräsentationen, wie sie Nair et al. und Wesolowska-Andersen et al. vorschlagen, Kategorien ersetzen sollten [17, 18]. Die vierte betrifft die Erweiterung der Grundlage über europäische Populationen hinaus, wo Indien und Südasiaten in den USA bereits andere Muster gezeigt haben [14, 15]. Die fünfte ist das Risiko, dass ein kategoriales Etikett für einzelne Patienten falsche Sicherheit vermittelt, ein Risiko, auf das Dennis et al. und Lugner et al. beide hinweisen [4, 5].

Asplunds Langzeitdaten deuten auf ein mögliches künftiges Anwendungsgebiet hin: SIRD-ähnliche Personen früh zu identifizieren, am besten vor der Diabetesdiagnose, um Organschäden vorzubeugen [3]. Das erfordert validierte, kostengünstige Marker der Insulinresistenz und Studien zur präventiven Behandlung, und beides gibt es heute nicht.

Quellen

1. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018. PMID: 29503172
2. Tobias DK, Merino J, Ahmad A et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
3. Asplund O, Thangam M, Prasad RB et al. Comorbidities and mortality in subgroups of adults with diabetes with up to 14 years follow-up: a prospective cohort study in Sweden. Lancet Diabetes Endocrinol 2026. PMID: 41248671
4. Dennis JM, Shields BM, Henley WE et al. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31047901
5. Lugner M, Gudbjörnsdottir S, Sattar N et al. Comparison between data-driven clusters and models based on clinical features to predict outcomes in type 2 diabetes: nationwide observational study. Diabetologia 2021. PMID: 34059937
6. Davies MJ, Aroda VR, Bajaj M et al. Management of type 2 diabetes, 2026. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2026. PMID: 42825923
7. Ao N, Li J, Wang Q et al. Clinical and laboratory characteristics of novel diabetes subgroups: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2025. PMID: 41188395
8. Chung WK, Erion K, Florez JC et al. Precision Medicine in Diabetes: A Consensus Report From the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020. PMID: 32561617
9. Zaharia OP, Strassburger K, Strom A et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31345776
10. Slieker RC, Donnelly LA, Fitipaldi H et al. Replication and cross-validation of type 2 diabetes subtypes based on clinical variables: an IMI-RHAPSODY study. Diabetologia 2021. PMID: 34110439
11. Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab 2020. PMID: 32314525
12. Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 30577891
13. Tanabe H, Saito H, Kudo A et al. Factors Associated with Risk of Diabetic Complications in Novel Cluster-Based Diabetes Subgroups: A Japanese Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2020. PMID: 32630741
14. Anjana RM, Baskar V, Nair ATN et al. Novel subgroups of type 2 diabetes and their association with microvascular outcomes in an Asian Indian population: a data-driven cluster analysis: the INSPIRED study. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. PMID: 32816869
15. Bancks MP, Bertoni AG, Carnethon M et al. Association of Diabetes Subgroups With Race/Ethnicity, Risk Factor Burden and Complications: The MASALA and MESA Studies. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33502458
16. Mansour Aly D, Dwivedi OP, Prasad RB et al. Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes. Nat Genet 2021. PMID: 34737425
17. Nair ATN, Wesolowska-Andersen A, Brorsson C et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med 2022. PMID: 35534565
18. Wesolowska-Andersen A, Brorsson CA, Bizzotto R et al. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Rep Med 2022. PMID: 35106505
19. Shields BM, Dennis JM, Angwin CD et al. Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study. Nat Med 2023. PMID: 36477733