Ethnizität, Alter und frühe Programmierung als Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes

Zusammenfassung

Typ-2-Diabetes entsteht häufig dort, wo erbliche und fetale Vulnerabilität auf den Energieüberschuss des Erwachsenenlebens treffen. Ethnizität, Alter und frühe Programmierung lassen sich nachträglich nicht beeinflussen, bestimmen aber, wer getestet werden sollte, bei welchem Körpergewicht und wie früh. Sie sind Risikomodifikatoren, keine eigenen diagnostischen Kriterien.

• Ethnizität. In einer englischen Registerstudie (1,47 Millionen Personen) entsprach ein BMI von 30 bei Weißen derselben Inzidenz wie ein BMI von 23,9 bei Südasiaten, 26,6 bei Arabern, 26,9 bei Chinesen und 28,1 bei Schwarzen [1]. Die WHO nennt 23,0 und 27,5 kg/m² als Entscheidungspunkte für asiatische Populationen [2], und sowohl ADA als auch USPSTF geben bei asiatischer Herkunft einen BMI von 23 als Testgrenze an [18, 34]. In Malmö entsprach ein BMI von 30 bei in Schweden Geborenen einem BMI von 28,5 bei im Irak geborenen Männern und 27,5 bei Frauen, und die Grenze für den Taillenumfang lag etwa 10 cm niedriger [3].
• Alter. Südasiaten erkranken 5-10 Jahre früher [4], und die ADA empfiehlt bei Übergewicht und mindestens einem Risikofaktor Tests vor dem 35. Lebensjahr [34]. Bei Manifestation im Alter von 40 Jahren oder früher betrug die Hazard Ratio 2,05 für die Gesamtmortalität und 4,77 für Herzinsuffizienz im Vergleich zu Kontrollen im schwedischen NDR [5].
• Frühe Programmierung. Pro zusätzlichem Kilogramm Geburtsgewicht beträgt die Odds Ratio 0,78 für späteren Typ-2-Diabetes, mit J-förmiger Kurve [6]. Frühgeburtlichkeit ergab in einer schwedischen Kohorte eine Hazard Ratio von 1,49 im Alter von 18-43 Jahren [7].
• Gestationsdiabetes. Die Mutter hat ein etwa zehnfach höheres Risiko (relatives Risiko 9,51) [8], und die Kinder haben ein erhöhtes Risiko [9, 10].
• Praktisch. Nach Herkunft, Familienanamnese, Geburtsgewicht, Schwangerschaftswoche und Gestationsdiabetes der Mutter fragen. Die Schwelle für Tests bei südasiatischer, ostasiatischer, nahöstlicher, afrikanischer oder karibischer Herkunft senken. Ein BMI ab 23 gilt für asiatische Herkunft, bei den übrigen Gruppen wiegen Risikofaktoren und jüngeres Alter schwerer. Bei Asian Americans verfehlte der HbA1c allein fast die Hälfte der Personen mit Diabetes [11]. Bei Hämoglobinvarianten oder erhöhtem Erythrozytenumsatz sollten glukosebasierte Tests verwendet werden [34].

Hintergrund: nicht veränderbare Risikofaktoren

Die klassischen modifizierbaren Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes (Übergewicht, abdominelle Adipositas, Bewegungsmangel, Ernährung, Schlaf, Rauchen, Alkohol, Arzneimittel, sozioökonomische Faktoren) werden in eigenen Artikeln behandelt, unter anderem zu körperlicher Inaktivität, Schlafmangel und Schichtarbeit, Stress und psychischer Belastung, Alkohol, Rauchen und Snus, Arzneimitteln, die Hyperglykämie verursachen und sozioökonomischen Faktoren. Der erbliche Anteil wird in Genetik und Vererbung bei Typ-2-Diabetes und Genetik der Adipositas behandelt.

Dieser Artikel fasst drei Risikofaktoren zusammen, die eine Eigenschaft teilen: Sie lassen sich nicht ändern und sind früh bekannt und können daher genutzt werden, um die richtigen Personen und den richtigen Zeitpunkt für Tests auszuwählen. Sie unterscheiden sich in der Art der Evidenz:

Ethnizität ist ein grobes Surrogat. Die Gruppeneinteilungen umfassen große Variation, und Unterschiede in Genetik, Körperzusammensetzung, Ernährung, körperlicher Aktivität, Migrationsgeschichte und sozioökonomischer Lage lassen sich mit den vorhandenen Daten nicht voneinander trennen. Die Kategorien sind als Signal zu verwenden, die Schwelle zu senken, nicht als biologische Wahrheit über den einzelnen Patienten. Die ADA betont, dass Rasse oder Herkunft nicht als Ersatz für schlecht bekannte genetische Unterschiede verwendet werden sollen [34].

Ethnizität und Herkunft

Häufigkeit in verschiedenen Gruppen

Eine große US-amerikanische Datengrundlage ist NHANES. In NHANES 2011-2016 (Erwachsene ab 20 Jahren, alters- und geschlechtsadjustierte Prävalenz) war der Gesamtdiabetes, diagnostiziert und nicht diagnostiziert, in allen Minderheitengruppen deutlich häufiger als bei nicht-hispanischen Weißen [12]:

Die Unterschiede zwischen den asiatischen Untergruppen zeigen, warum der Sammelbegriff „Asiaten“ zu grob ist: Ostasiaten lagen deutlich näher an den Weißen als Südasiaten [12]. Der Anteil des nicht diagnostizierten Diabetes war bei hispanischen und asiatischen Erwachsenen fast doppelt so hoch wie bei Weißen, was ein aktives Testen statt des Abwartens auf Symptome stützt [12].

In der britischen SABRE-Kohorte (Southall and Brent Revisited, 20 Jahre Follow-up von Personen, die bei Studienbeginn 40-69 Jahre alt waren) erkrankten 34 Prozent der indischen Asiaten, 30 Prozent der Afrokariben und 14 Prozent der Europäer an Diabetes. Die altersadjustierten Subdistribution-Hazard-Ratios im Vergleich zu Europäern betrugen 2,88 für indisch-asiatische Männer und 1,91 für Frauen sowie 2,23 bzw. 2,51 für afrokaribische Männer und Frauen. Unterschiede in Insulinresistenz und stammbetonte Adipositas erklärten bei den Frauen im Wesentlichen das gesamte Mehrrisiko, nicht aber bei den Männern, bei denen die adjustierten Subdistribution-Hazard-Ratios bei etwa 2 blieben [13]. Die Erklärung für das Mehrrisiko bei Männern in den Minderheitengruppen ist also nicht geklärt.

Gleiches Risiko bei niedrigerem BMI

Ein wiederkehrender Befund ist, dass das Diabetesrisiko in mehreren Gruppen bei niedrigerem BMI liegt, als die Standardgrenzen der WHO (Übergewicht ab 25, Adipositas ab 30) voraussetzen. Vier Datengrundlagen werden unten dargestellt, gefolgt von einem Vergleich.

Englische Registerstudie (Caleyachetty). Die Studie umfasste 1 472 819 Personen ohne Diabetes in Primärversorgungsregistern, verknüpft mit Krankenhausregistern, mit einer medianen Nachbeobachtung von 6,5 Jahren. 97 823 (6,6 Prozent) erkrankten an Typ-2-Diabetes. Die Autoren berechneten, welcher BMI dieselbe alters- und geschlechtsadjustierte Inzidenz ergab wie ein BMI von 30 bzw. 25 bei Weißen [1]:

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Abbildung: BMI, der dieselbe alters- und geschlechtsadjustierte Inzidenz von Typ-2-Diabetes ergibt wie ein BMI von 30 bzw. 25 bei Weißen, England. Daten aus Caleyachetty et al. [1].

Für Araber wird das Konfidenzintervall für einen BMI von 25 im Originaltext mit 21,8-22,0 angegeben, was den Punktschätzer 22,1 nicht einschließt, weshalb das Intervall hier nicht wiedergegeben wird. Die Schwächen der Studie sind für die Interpretation relevant. Der BMI wurde in der Primärversorgung opportunistisch erfasst, die Generationenzugehörigkeit war nicht registriert, und die Ergebnisse gelten nur für Typ-2-Diabetes, nicht für kardiovaskuläre Erkrankungen oder Gesamtmortalität. Die Adjustierung für Rauchen und sozioökonomische Lage veränderte die Grenzen nicht nennenswert. Innerhalb der Gruppe der Schwarzen war das Bild uneinheitlich: Niedrigere BMI-Grenzen fanden sich bei Afrokariben und übrigen Schwarzen, nicht aber bei schwarzen Afrikanern [1]. Die Kohorte war in den Minderheitengruppen zudem jünger (Durchschnittsalter etwa 37 Jahre gegenüber 46 bei Weißen), sodass die niedrigen medianen Diagnosealter teilweise die Altersstruktur des Materials widerspiegeln [1]. Zum Vergleich empfiehlt NICE für südasiatische und chinesische Herkunft einen BMI von 27,5 als Auslöser für Lebensstilmaßnahmen und hat dieselbe Grenze für schwarze Populationen vorgeschlagen, was Caleyachetty et al. als zu hoch einschätzen [1].

Asian Americans (Araneta und Hsu). Araneta et al. fassten 1 663 Personen über 45 Jahre ohne bekannten Diabetes aus vier US-amerikanischen Kohorten mit OGTT zusammen. Mit der heutigen Standardgrenze von BMI 25 betrug die Sensitivität 63,7 Prozent und die Spezifität 52,8 Prozent, und 36 Prozent der Personen mit nicht diagnostiziertem Typ-2-Diabetes wären übersehen worden. Bei einem BMI von 23 stieg die Sensitivität auf 84,7 Prozent [14]. Hsu et al. ist eine Stellungnahme der American Diabetes Association und empfiehlt, Tests bei allen asiatisch-amerikanischen Erwachsenen mit einem BMI ab 23 in Betracht zu ziehen. Die Standards of Care 2014 der ADA nannten einen BMI von 24 für Südasiaten und 25 für Chinesen, ohne eine genaue Grenze anzugeben [11]. Die Stellungnahme betont, dass es um Screening geht und nicht darum, Übergewicht oder Adipositas neu zu definieren: Eine erhöhte Gesamtmortalität bei einem BMI von 20 bis unter 25 war bei Asian Americans nicht beobachtet worden [11]. Hsu et al. geben aus der kombinierten Analyse von Araneta wieder, dass ein HbA1c ≥ 6,5 Prozent (48 mmol/mol) als alleiniger Test fast die Hälfte der Asian Americans mit Diabetes laut OGTT verfehlte und dass 44 Prozent eine isolierte Hyperglykämie nach Glukosebelastung hatten und ohne OGTT übersehen worden wären [11]. Die Standards of Care 2025 der ADA geben inzwischen an, dass Tests bei Übergewicht ab einem BMI von 25 kg/m², bei asiatischer Herkunft ab 23 kg/m², in Betracht gezogen werden sollten, wenn mindestens ein Risikofaktor vorliegt [34].

WHO 2004. Die Expertenkonsultation stellte fest, dass ein erheblicher Anteil der Asiaten bereits unterhalb eines BMI von 25 ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen hat. Das Risiko begann in verschiedenen Populationen bei unterschiedlichem BMI zu steigen (22-25 kg/m²), und ein hohes Risiko wurde bei 26-31 kg/m² erreicht. Eine gemeinsame Grenze für asiatische Populationen ließ sich nicht festlegen. Die WHO behielt daher ihre internationale Klassifikation bei, nannte aber vier Entscheidungspunkte (23,0; 27,5; 32,5 und 37,5 kg/m²), die Länder in eigenen Leitlinien verwenden können [2].

Im Irak Geborene in Malmö (MEDIM). In Malmö wurden 1 176 im Irak geborene und 688 in Schweden geborene Personen (30-75 Jahre, ohne bekannten Diabetes) 2010-2012 mit OGTT verglichen. Bei Normalgewichtigen (BMI unter 25) waren 21,2 Prozent der Iraker insulinresistent gegenüber 9,3 Prozent der Schweden (Insulinresistenz nach der eigenen Definition der Studie auf Grundlage des Insulinsensitivitätsindex). Bei Personen ohne abdominelle Adipositas nach europäischen Grenzen (Taille unter 94 cm bei Männern und 80 cm bei Frauen) betrugen die entsprechenden Anteile 28,2 Prozent und 9,4 Prozent. Dieselbe Insulinsensitivität wie bei Schweden mit einem BMI von 30 fand sich bei irakischen Männern bei einem BMI von 28,5 und bei Frauen bei 27,5, und dieselbe wie bei einem BMI von 25 fand sich bei einem BMI von 23,0 für beide Geschlechter. Der entsprechende Taillenumfang wie bei Schweden mit abdominaler Adipositas betrug 84 cm bei irakischen Männern und 71 cm bei Frauen, sodass die Grenzen etwa 10 cm niedriger lagen [3]. Die Studie ist eine Querschnittsstudie und verwendet die Insulinsensitivität, nicht die Diabetesinzidenz, als Endpunkt.

Vergleich der Evidenzgrundlagen:

Die Evidenzgrundlagen weisen in dieselbe Richtung, die Zahlen unterscheiden sich jedoch nach Gruppe, Endpunkt und Design. ADA und USPSTF geben für asiatische Herkunft einen BMI von 23 als Grenze an [18, 34]. Für südasiatische, ostasiatische und nahöstliche Herkunft ist ein BMI von 23-24 ein vernünftiger praktischer Ausgangspunkt, was eine Expertenbewertung über die Leitlinien hinaus ist. Der BMI, der bei Weißen der Adipositas entspricht, liegt laut englischen Daten bei etwa 24 bei Südasiaten, 27 bei Chinesen und Arabern und 28 bei Schwarzen und laut Malmö-Daten bei 27,5-28,5 bei im Irak Geborenen [1, 3]. Für afrikanische und karibische Herkunft stützt die Evidenz keinen BMI von 23: Bei Schwarzen entspricht ein BMI von 25 bei Weißen 23,4, der Zusammenhang gilt aber für Afrokariben und übrige Schwarze, nicht für schwarze Afrikaner [1]. ADA und USPSTF nennen stattdessen eine Ethnizität mit hohem Risiko als Grund, früher zu testen [18, 34]. Europäische Grenzen für Adipositas und abdominelle Adipositas sollten daher in diesen Gruppen nicht als Schutz vor Tests herangezogen werden.

Mechanismen

Die Evidenz erklärt nicht vollständig, warum das Risiko verschoben ist. Mehrere Faktoren werden diskutiert:

• Körperzusammensetzung. Südasiaten haben bei gleichem BMI einen höheren Körperfettanteil, mehr tiefes subkutanes und viszerales Fett sowie eine geringere fettfreie Masse und Fitness [4, 11].
• Insulinresistenz und Betazellfunktion. Sattar und Gill beschreiben, dass migrierte Südasiaten im gesamten Leben insulinresistenter sind als weiße Europäer und die Betazellen wahrscheinlich früher erschöpfen [4]. Genetische Faktoren haben laut derselben Übersicht keine größere Bedeutung, epigenetische Faktoren können jedoch eine Rolle spielen [4]. Es lässt sich nicht sagen, ob es an einer Vulnerabilität der Betazelle oder an der Insulinresistenz liegt, und verschiedene Quellen setzen den Schwerpunkt unterschiedlich.
• Naher Osten. Im Irak Geborene in Malmö hatten eine schlechtere Insulinsensitivität als in Schweden Geborene (Insulinsensitivitätsindex 76,9 gegenüber 102,3), teilweise kompensiert durch eine höhere Insulinantwort, aber der Disposition-Index war niedriger, was eine unzureichende Kompensation zeigt. Der Unterschied wurde weder durch Taillenumfang noch BMI oder Familienanamnese erklärt [15]. Bennet und Mitarbeiter deuten das Muster so, dass nahöstliche Gruppen eher schwarzen Populationen (Insulinresistenz als treibende Kraft) als Südasiaten (beeinträchtigte Insulinsekretion) ähneln, das ist jedoch eine Deutung der Autoren, und Sattar und Gill beschreiben auch Südasiaten als insulinresistenter [3, 4]. Die Quellen sind sich also nicht einig.
• Funktion des Fettgewebes. Bei irakischen Männern war der Zusammenhang zwischen Taillenumfang und Insulinresistenz stärker als bei schwedischen, was nach Ansicht der Autoren an einer ausgeprägteren viszeralen oder hepatischen Fettansammlung liegen könnte [3]. In der Pathophysiologie der Adipositas werden die allgemeinen Mechanismen beschrieben.
• Umwelt und Migration. Hsu et al. weisen darauf hin, dass der Effekt des Lebens in einem westlichen Umfeld anders oder ungünstiger sein kann als das Umfeld im Heimatland, und Caleyachetty et al. konnten nicht entscheiden, ob die Unterschiede auf Körperzusammensetzung, Ernährung, körperliche Aktivität, genetische Architektur oder dem Zusammenspiel von Genen und Lebensstil beruhen [1, 11].

Nahöstliche Herkunft in Schweden

Der größte Teil der hier relevanten schwedischen Daten stammt aus Skåne. In All New Diabetes in Scania (ANDIS) wurden 286 im Irak Geborene mit 10 641 in Schweden Geborenen mit neu aufgetretenem Diabetes verglichen. Der schwere insulinmangelbedingte Diabetes (SIDD) war bei im Irak Geborenen fast doppelt so häufig (27,9 gegenüber 16,2 Prozent), der schwere insulinresistente Diabetes seltener und koronare Ereignisse häufiger (HR 1,84, 95-%-KI 1,06-3,12), während die chronische Nierenerkrankung seltener war (HR 0,19, 95-%-KI 0,05-0,76). Genetische Risikoscores wiesen auf mehr Varianten hin, die mit verminderter Insulinsekretion verknüpft sind [16]. Siehe Diabetes-Subtypen nach ANDIS. In der MEDIM-Kohorte (1 164 im Irak Geborene und 693 in Schweden Geborene, Nachbeobachtung im Durchschnitt 7,5 Jahre, 89 neue Fälle) sagten sowohl niedrige Insulinsensitivität als auch niedrige Insulinantwort Typ-2-Diabetes unabhängig von traditionellen Risikofaktoren voraus, und der Zusammenhang wurde nicht durch das Geburtsland modifiziert [17].

Praktisch bedeutet das, dass die schwedische Primärversorgung damit rechnen sollte, dass eine Person mit Hintergrund im Nahen Osten bei BMI und Taillenumfang, die in einer europäischen Population beruhigend wären, eine Insulinresistenz haben kann. Die Beispiele der ADA für Ethnizität mit hohem Risiko (afroamerikanische, lateinamerikanische, indigene und asiatisch-amerikanische Herkunft) umfassen keine nahöstliche Herkunft [34]. Die Schwelle für diese Gruppe beruht daher auf den oben genannten schwedischen Kohortendaten [3, 15-17] und ist eine Expertenbewertung.

Was Ethnizität nicht ist

• Eine Ursache. Die Herkunft erfasst die Kombination aus Genen, Aufwachsumgebung, Ernährung, Aktivität, sozioökonomischer Lage und Stress. Sozioökonomische Faktoren lassen sich von der Herkunft nicht trennen, aber die Adjustierung für Deprivation veränderte die Grenzen in der englischen Kohorte nicht [1].
• Eine homogene Kategorie. Die Gruppe der Schwarzen umfasst Untergruppen mit unterschiedlichen Mustern, und Ostasiaten unterscheiden sich von Südasiaten [1, 12].
• Ein Grund, diagnostische Grenzen zu ändern. Keine der Evidenzgrundlagen schlägt ethnizitätsspezifische Diagnosekriterien für Diabetes vor. Verschoben wird die Grenze dafür, wann gesucht werden soll.
• Ein Maß für kardiovaskuläres Risiko oder Mortalität. Die oben genannten BMI-Grenzen gelten für das Diabetesrisiko [1, 11]. Bei migrierten Südasiaten mit Diabetes hat das kardiovaskuläre Risiko im Laufe der Zeit abgenommen, während das Risiko für Retinopathie und Nierenkomplikationen bestehen bleibt, laut Sattar und Gill als Folge von hoher Glykämie und rascher Verschlechterung [4]. Siehe diabetische Retinopathie und diabetische Nephropathie.

Alter und Manifestationsalter

Alter und Tests

Die Prävalenz von Prädiabetes und Diabetes ist bei Älteren höher. Die USPSTF empfiehlt das Screening von Personen im Alter von 35-70 Jahren mit Übergewicht oder Adipositas (BMI 25 bzw. 30), Stärke B, und gibt in den klinischen Überlegungen an, dass ein BMI von 23 für Asian Americans eine geeignete Grenze sein kann und dass Tests in Gruppen mit überproportional hoher Häufigkeit (indigene Bevölkerung Amerikas, Asian Americans, Schwarze, Hispanics und Latinos sowie Ureinwohner von Hawaii und den Pazifikinseln) schon vor dem 35. Lebensjahr erwogen werden können [18]. Die ADA geht weiter: Tests sollten bei Erwachsenen jeden Alters mit Übergewicht oder Adipositas (BMI mindestens 25, mindestens 23 bei asiatischer Herkunft) und mindestens einem Risikofaktor erwogen werden, während alle übrigen ab dem 35. Lebensjahr gescreent werden. Zu den Risikofaktoren zählen ein Verwandter ersten Grades mit Diabetes, Ethnizität mit hohem Risiko, kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Dyslipidämie, PCOS, körperliche Inaktivität und Zustände mit Insulinresistenz. Bei normalem Ergebnis wird mindestens alle drei Jahre erneut getestet, bei Prädiabetes jährlich und nach Gestationsdiabetes mindestens alle 1-3 Jahre [34].

Das Manifestationsalter unterscheidet sich zwischen den Gruppen. Südasiaten entwickeln die Krankheit laut einer Übersicht 5-10 Jahre früher [4], und in der englischen Kohorte betrug das mediane Diagnosealter 55 Jahre bei Südasiaten, 54 bei Schwarzen, 56 bei Arabern und 60 bei Chinesen gegenüber 67 bei Weißen [1]. Da die Kohorte in den Minderheitengruppen jünger war, überschätzt der Vergleich den Unterschied wahrscheinlich [1]. Bei Übergewicht und Risikofaktoren vor dem 35. Lebensjahr zu testen, ist also nach der ADA Leitlinienniveau [34]. Der Begriff Ethnizität mit hohem Risiko der ADA ist US-amerikanisch und schließt nahöstliche Herkunft nicht ausdrücklich ein, weshalb die Anwendung auf diese Gruppe eine Expertenbewertung ist, die durch das Manifestationsalter und die oben genannten schwedischen Kohortendaten gestützt wird.

Risikoscores wie FINDRISC beruhen im ursprünglichen Modell, das in einer finnischen Bevölkerung im Alter von 35-64 Jahren entwickelt wurde, auf Alter, BMI, Taillenumfang, antihypertensiver Behandlung, früherem hohem Glukosewert, körperlicher Aktivität und dem Verzehr von Obst, Beeren und Gemüse und enthalten keine Variablen für Ethnizität, Geburtsgewicht und Frühgeburtlichkeit [19]. Spätere Versionen, wie der Rechner dieser Website, enthalten auch die Familienanamnese. Ein niedriger Risikoscore bei einer Person mit südasiatischer oder nahöstlicher Herkunft sollte daher nicht dazu führen, auf Tests zu verzichten. Siehe auch den Risikofragebogen der ADA und AUSDRISK.

Frühe Manifestation und Prognose

Magliano et al. beschreiben Typ-2-Diabetes mit Manifestation vor dem 40. Lebensjahr (früher Beginn) als aggressivere Form: Die Betazellen verlieren schneller an Funktion als bei späterer Manifestation, das Komplikationsrisiko übersteigt das bei Typ-1-Diabetes, und die Häufigkeit dürfte zunehmen, besonders in bestimmten ethnischen Gruppen [20].

Im Nationalen Diabetesregister (318 083 Personen mit Typ-2-Diabetes, registriert 1998-2012, verglichen mit etwa 1,6 Millionen Kontrollen) war das Mehrrisiko bei frühester Manifestation am größten und nahm mit jedem Jahrzehnt stufenweise ab [5]:

Die Tabelle zeigt die beiden Extreme, und die mediane Nachbeobachtung betrug 5,6 Jahre. Je früher die Manifestation, desto größer das Mehrrisiko: Nach dem 80. Lebensjahr war überhaupt keine Übersterblichkeit zu sehen, während eine Manifestation im Teenageralter mit einem mehr als ein Jahrzehnt kürzeren Überleben verbunden war. Die Hazard Ratios waren bei jüngeren Frauen numerisch höher als bei jüngeren Männern [5].

Interpretation: Das relative Risiko ist ein Vergleich mit gleichaltrigen Kontrollen, sodass ein 85-Jähriger mit neu aufgetretenem Diabetes ein höheres absolutes Sterberisiko hat als ein 35-Jähriger, aber ein weit geringeres Mehrrisiko. Der Befund stärkt die Argumente für eine frühe Erkennung und intensive Risikofaktorbehandlung bei früher Manifestation sowie für eine zurückgenommenere Behandlung im hohen Alter, siehe Diabetes bei älteren und gebrechlichen Patienten und makrovaskuläre Komplikationen und kardiovaskuläre Prävention.

Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen

Typ-2-Diabetes im Jugendalter hat in den USA zugenommen. SEARCH for Diabetes in Youth identifizierte 2002-2018 5 293 Jugendliche (10-19 Jahre) mit Typ-2-Diabetes. Die Inzidenz 2017-2018 betrug 17,9 pro 100 000 und Jahr, mit einem jährlichen Anstieg von 5,31 Prozent (95-%-KI 4,46-6,17) und dem Diagnosegipfel mit 16 Jahren. Der Anstieg war bei nicht-hispanischen Schwarzen und Hispanics am größten [21].

Die Prognose ist ernst. In der Nachbeobachtung der TODAY-Studie mit 500 Personen (Durchschnittsalter 26,4 Jahre, im Durchschnitt 13,3 Jahre nach Diagnose) hatten 60,1 Prozent mindestens eine Komplikation und 28,4 Prozent mindestens zwei. Die kumulative Inzidenz betrug 67,5 Prozent für Hypertonie, 51,6 Prozent für Dyslipidämie, 54,8 Prozent für diabetische Nierenerkrankung und 32,4 Prozent für Nervenschäden, und die Retinopathie nahm von 13,7 auf 51,0 Prozent zu. Zugehörigkeit zu einer Minderheitengruppe, Hyperglykämie, Hypertonie und Dyslipidämie waren Risikofaktoren für Komplikationen [22]. In den RISE-Studien verschlechterte sich die Betazellfunktion bei Jugendlichen während und nach der Behandlung mit Metformin (mit oder ohne vorherige Gabe von Glargin), während sie sich bei Erwachsenen unter laufender Behandlung verbesserte, was einen ungünstigeren Betazellverlauf bei jungen Menschen stützt [23]. Die ISPAD-Leitlinie von 2022 beschreibt Risikofaktoren, Diagnostik, Behandlung und Komplikationen bei Typ-2-Diabetes im Jugendalter [24]. Die ADA empfiehlt risikobasierte Tests nach Pubertätsbeginn oder ab 10 Jahren, je nachdem, was zuerst eintritt, bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht (BMI über der 85. Perzentile) oder Adipositas (über der 95.) und mindestens einem Risikofaktor: Diabetes der Mutter oder Gestationsdiabetes während der Schwangerschaft, Typ-2-Diabetes bei einem Verwandten ersten oder zweiten Grades, Ethnizität mit hohem Risiko sowie Zeichen von Insulinresistenz oder assoziierten Zuständen (Acanthosis nigricans, Hypertonie, Dyslipidämie, PCOS, niedriges oder hohes Geburtsgewicht für das Gestationsalter). Bei normalem Ergebnis wird mindestens alle drei Jahre erneut getestet, häufiger bei steigendem BMI oder verschlechtertem Risikoprofil [34]. Siehe auch den Artikel zu Adipositas bei Kindern und Jugendlichen.

Die Differenzialdiagnostik ist eine klinische Bewertung: Jugendliche mit Hyperglykämie ohne ausgeprägtes Übergewicht oder ohne Zeichen von Insulinresistenz sollten auf Typ-1-Diabetes und monogenen Diabetes beurteilt werden.

Frühe Programmierung

Der Begriff bedeutet, dass Bedingungen während der Fetal- und Säuglingszeit den Stoffwechsel und das Krankheitsrisiko im Erwachsenenalter beeinflussen. Die Evidenz ist überwiegend observationell. Welche Mechanismen wirken und wie viel kausal ist, ist umstritten (siehe unten).

Geburtsgewicht

Barker und Mitarbeiter fanden, dass von den 64-jährigen Männern in Hertfordshire mit einem Geburtsgewicht von höchstens 2,95 kg 22 Prozent ein Syndrom X (Typ-2-Diabetes, Hypertonie und Hyperlipidämie) hatten und das Risiko mehr als zehnmal höher war als bei denen mit einem Geburtsgewicht über 4,31 kg [25]. Das Material war klein (407 und 266 Personen) und der Endpunkt zusammengesetzt. Spätere, größere Zusammenstellungen zeigen einen moderateren, aber konsistenten Zusammenhang:

Die Interpretation lautet, dass ein niedriges Geburtsgewicht ein moderater Risikofaktor ist und ein hohes Geburtsgewicht (über 4,5 kg) ein etwas geringerer, vor allem bei Frauen. Die Heterogenität war groß (I² 72,6 Prozent bei Knop et al.). Zwei Populationen in Saskatchewan machten etwa 20 Prozent der Heterogenität aus [6], und Whincup et al. fanden positive Zusammenhänge in indigenen Populationen Nordamerikas mit hoher Prävalenz von Diabetes der Mutter [26]. Eine plausible Interpretation, die eine Expertenbewertung ist und in den Quellen nicht belegt wird, ist, dass der Teil der Kurve mit niedrigem Gewicht die Wachstumsrestriktion und der Teil mit hohem Gewicht teilweise die Hyperglykämie der Mutter widerspiegelt (siehe unten).

Frühgeburtlichkeit

In einer schwedischen nationalen Kohorte aller 4 193 069 Einlinge, geboren 1973-2014 (5 525 mit Typ-2-Diabetes bei Nachbeobachtung bis 2015, höchstens 43 Jahre alt), war Frühgeburtlichkeit (vor 37 Wochen) mit einer adjustierten HR von 1,26 (1,01-1,58) für Typ-2-Diabetes vor dem 18. Lebensjahr und 1,49 (1,31-1,68) im Alter von 18-43 Jahren verbunden. Der Zusammenhang war bei Frauen (HR 1,75, 1,47-2,09) stärker als bei Männern (1,28, 1,08-1,53). Geschwisteranalysen zeigten, dass gemeinsame Familienfaktoren den Zusammenhang nur teilweise erklärten [7]. Die Autoren schlagen eine frühe präventive Evaluation und Langzeitnachbeobachtung von Frühgeborenen vor, aber die Studie sagt nicht, welche Teststrategie wirksam ist.

Der Zusammenhang gilt auch für Mütter. In einer schwedischen Kohorte von 2 184 417 Frauen war eine Frühgeburt mit einer HR von 1,96 (1,83-2,09) für Typ-2-Diabetes innerhalb von zehn Jahren verbunden, 2,53 (2,03-3,16) bei extremer Frühgeburtlichkeit (22-27 Wochen) und 1,52 (1,43-1,63) bei hypertensiven Schwangerschaftskomplikationen, adjustiert für Gestationsdiabetes. Ein erhöhtes Risiko (das 1,1- bis 1,7-Fache) blieb 30-46 Jahre nach der Entbindung bestehen [27]. Siehe Schwangerschaftshypertonie und Präeklampsie.

Unterernährung im Fetalleben und rasche Gewichtszunahme

Der niederländische Hungerwinter 1944-1945 ist eines der am besten untersuchten natürlichen Experimente. Unter 702 Personen war der 2-Stunden-Glukosewert nach Belastung bei denen, die in der späten Schwangerschaft exponiert waren, um 0,5 mmol/L (95-%-KI 0,1-0,9) höher als bei Nichtexponierten (Mittelwert 5,8 mmol/L). Die Glukosewerte waren am höchsten bei denen, die als dünne Kinder leichter Mütter geboren wurden, und besonders hoch bei Exponierten, die als Erwachsene adipös wurden [28]. In China war die Exposition im Fetalleben gegenüber der Hungersnot 1959-1961 mit einer Odds Ratio von 3,92 (1,64-9,39) für Hyperglykämie in schwer betroffenen Gebieten verbunden und mit 7,63 (2,41-24,1) bei denen, die später eine wohlhabende westliche Kost zu sich nahmen. Der Endpunkt war Hyperglykämie (einschließlich zuvor diagnostiziertem Diabetes) in Querschnittsdaten, was die Aussagekraft begrenzt [29].

Ein weiteres Muster ist die spätere Gewichtszunahme nach geringem frühem Wachstum. In einer prospektiven bevölkerungsbasierten Geburtskohorte in Delhi (1 492 Personen, 26-32 Jahre) hatten 10,8 Prozent eine gestörte Glukosetoleranz und 4,4 Prozent Diabetes. Die Betroffenen hatten typischerweise bis zum Alter von zwei Jahren einen niedrigen BMI, danach einen frühen Adiposity-Rebound und einen raschen BMI-Anstieg, ohne dass jemand mit 12 Jahren adipös war. Die Odds Ratio pro Standardabweichung BMI-Zunahme zwischen 2 und 12 Jahren betrug 1,36 (1,18-1,57) [30]. Das passt zu der Vorstellung, dass Wachstumsrestriktion gefolgt von raschem Aufholwachstum, ein Mismatch zwischen Fetalleben und Umwelt im Erwachsenenalter, besonders ungünstig ist.

Diabetes der Mutter und Risiko des Kindes

In einer Studie an Geschwistern in einer indigenen Bevölkerung Nordamerikas (Pima-Indianer) war das Diabetesrisiko bei Geschwistern, die nach der Typ-2-Diabetes-Diagnose der Mutter geboren wurden, höher als bei denen, die davor geboren wurden (OR 3,7, P = 0,02), und der BMI war im Durchschnitt 2,6 kg/m² höher. Nach der Diagnose des Vaters war kein Unterschied zu sehen, was für einen intrauterinen Effekt über die Gene hinaus spricht [31].

In einer dänischen Kohorte von 597 jungen Erwachsenen (18-27 Jahre, überwiegend Kaukasier) hatten 21 Prozent der Kinder von Frauen mit diätetisch behandeltem Gestationsdiabetes Typ-2-Diabetes oder Prädiabetes, 12 Prozent der Kinder genetisch prädisponierter Frauen mit normalem OGTT, 11 Prozent der Kinder von Frauen mit Typ-1-Diabetes und 4 Prozent in der Hintergrundgruppe. Die adjustierte OR betrug 7,76 (2,58-23,39) nach Gestationsdiabetes und 4,02 (1,31-12,33) nach Typ-1-Diabetes. Bei Kindern von Frauen mit Typ-1-Diabetes stieg das Risiko mit dem späten Schwangerschaftsglukosewert der Mutter (OR 1,41 pro mmol/L) [9]. Die Gruppen sind klein und die Konfidenzintervalle breit.

Die HAPO Follow-up Study umfasste 4 160 Kinder im Alter von 10-14 Jahren, deren Mütter in Schwangerschaftswoche etwa 28 einen verblindeten OGTT durchlaufen hatten. Eine gestörte Glukosetoleranz fand sich bei 10,6 Prozent der Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes (WHO-Kriterien) und bei 5,0 Prozent der übrigen (adjustierte OR 1,96, 1,41-2,73, adjustiert für Familienanamnese, BMI der Mutter und BMI-z des Kindes). Insulinsensitivität und Disposition-Index waren niedriger. Fälle von Typ-2-Diabetes waren für eine Analyse zu wenige [10]. In einer späteren Analyse von 3 444 Kindern hatten 15,9 Prozent der Kinder mit sowohl Gestationsdiabetes-Exposition als auch genetischem Risikoscore für Typ-2-Diabetes über der 75. Perzentile eine gestörte Glukosetoleranz oder Typ-2-Diabetes, gegenüber 5,6 Prozent bei Nichtexponierten, und die beiden Faktoren wirkten additiv [32]. Siehe Genetik und Vererbung.

Gestationsdiabetes: Risiko der Mutter

Eine Metaanalyse von 20 Studien (1 332 373 Personen, 67 956 mit Gestationsdiabetes) fand ein relatives Risiko von 9,51 (7,14-12,67) für Typ-2-Diabetes im Vergleich zu einer normoglykämischen Schwangerschaft. Die kumulative Inzidenz nach Gestationsdiabetes betrug 16,5 Prozent in gemischten Populationen, 15,6 Prozent in einer überwiegend nicht weißen Population und 9,9 Prozent in einer weißen Population, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Untergruppen. Der Studieneffekt stand nicht im Zusammenhang mit Durchschnittsalter, BMI oder Nachbeobachtungszeit [8]. Eine frühere Metaanalyse (20 Kohortenstudien, 675 455 Frauen, 10 859 Fälle) ergab ein relatives Risiko von 7,43 (4,79-11,51) [33]. Einzelheiten zur Nachsorge und Testung nach der Entbindung finden sich unter Gestationsdiabetes: Diagnostik und Behandlung und Typ-1- und Typ-2-Diabetes in der Schwangerschaft. Die ADA empfiehlt lebenslang Tests auf Prädiabetes und Diabetes alle 1-3 Jahre nach Gestationsdiabetes [34].

Die Befunde hängen zusammen: Die Mutter mit Gestationsdiabetes hat selbst ein hohes Risiko, und das Kind ist sowohl einer erblichen als auch einer intrauterinen Exposition ausgesetzt, was die Familie zu einer klaren Zielgruppe für präventive Maßnahmen macht. Vounzoulaki et al. betonen die Bedeutung des Eingreifens, besonders in den Jahren unmittelbar nach der Schwangerschaft [8].

Wie sind die Zusammenhänge zu deuten?

• Kausalität. Geschwisteranalysen (Crump, Dabelea) sprechen dafür, dass ein Teil des Effekts unabhängig von gemeinsamen Familienfaktoren ist, aber keine von ihnen entscheidet, wie groß der intrauterine Anteil ist [7, 31].
• Mechanismen. Die Hypothese der fetalen Programmierung wird durch die Daten von Barker und die Hungerstudien gestützt, wobei Ravelli et al. beschreiben, dass schlechte Ernährung im Fetalleben bleibende Veränderungen im Insulin-Glukose-Stoffwechsel verursachen kann [25, 28]. Gleichzeitig zeigen Li et al. und Bhargava et al., dass spätere Umwelt, Ernährung und Gewichtszunahme das Risiko verstärken, die Programmierung ist also eine Vulnerabilität und kein Schicksal [29, 30].
• Genetik. Genetisches Risiko und intrauterine Hyperglykämie wirken in HAPO FUS additiv [32].
• Klinischer Nutzen. Keine der Studien zeigt, dass eine gezielte Intervention aufgrund niedrigen Geburtsgewichts oder Frühgeburtlichkeit bessere Ergebnisse bringt. Die Evidenz stützt, dass die Faktoren als Modifikatoren in der Risikobewertung verwendet werden, nicht dass sie ein eigenes Screening auslösen.

Klinisches Vorgehen

Anamnese und Risikobewertung

Der Taillenumfang wird nach etablierter Technik gemessen, siehe Abklärung bei Adipositas, und kann durch das Taille-Hüft-Verhältnis und den BMI ergänzt werden. Bei im Irak Geborenen in Malmö lag der entsprechende Taillenumfang bei 84 cm für Männer und 71 cm für Frauen, diese Werte sind jedoch Ergebnisse einer einzelnen Studie und sollten nicht als Krankheitsgrenzen verwendet werden [3].

Wer sollte getestet werden?

flowchart TD
A["Erwachsener ohne Symptome<br>eines Diabetes"] --> B["Asiatische oder<br>nahöstliche<br>Herkunft?"]
B -->|Ja| C["Schwelle: BMI ab<br>etwa 23 oder<br>niedriger Taillenumfang"]
B -->|Nein| B2["Afrikanische, karibische<br>oder andere Ethnizität<br>mit hohem Risiko?"]
B2 -->|Ja| C2["Schwelle: BMI etwa 25<br>oder niedriger. Risikofaktoren<br>und jüngeres Alter<br>wiegen schwer"]
B2 -->|Nein| D["Schwelle: BMI 25 oder<br>mehr und Alter 35-70<br>laut USPSTF"]
C --> E["Schwelle erfüllt<br>oder Risikomarker vorhanden?<br>Diabetes in der Familie,<br>Gestationsdiabetes,<br>niedriges Geburtsgewicht<br>oder Frühgeburtlichkeit"]
C2 --> E
D --> E
E -->|Ja| F["Test gerechtfertigt,<br>auch bei niedrigerem BMI<br>oder jüngerem Alter<br>laut ADA"]
E -->|Nein| G["Kein Routinetest.<br>Neu bewerten bei neuen<br>Risikomarkern"]
F --> H["HbA1c und Nüchternglukose<br>OGTT erwägen<br>bei hohem Verdacht"]
H --> I["Ergebnis: Prädiabetes<br>oder Diabetes<br>Vorgehen gemäß<br>dem jeweiligen Artikel"]

Abbildung: Vereinfachte Entscheidungsgrundlage für risikobasierte Tests. Die Schwelle für südasiatische, ostasiatische und nahöstliche Gruppen ist eine Expertenbewertung auf Grundlage von [1, 3, 11, 14] und wird für asiatische Herkunft von ADA und USPSTF gestützt [18, 34]. Das Alter von 35-70 Jahren und der BMI von 25 stammen von der USPSTF [18], und die ADA empfiehlt Tests in jedem Alter bei Übergewicht und mindestens einem Risikofaktor [34]. Bei Hämoglobinvarianten wird der HbA1c durch die Plasmaglukose ersetzt [34].

Wahl des Tests

Bei Asian Americans verfehlte ein HbA1c ≥ 6,5 Prozent allein fast die Hälfte der Personen mit Diabetes, und 44 Prozent hatten eine isolierte Hyperglykämie nach Glukosebelastung [11]. Entsprechende Daten für andere Gruppen fehlen in der Evidenz. Für Personen mit asiatischem Hochrisikohintergrund spricht das dafür, den HbA1c mit der Nüchternglukose zu kombinieren und bei Grenzwerten oder starkem Verdacht einen OGTT zu erwägen. Bei Hämoglobinvarianten (zum Beispiel Sichelzellmerkmal) oder Zuständen, die den Erythrozytenumsatz verändern (Hämolyse, kürzlicher Blutverlust oder Transfusion, G6PD-Mangel, Hämodialyse, Erythropoetinbehandlung), sollte die Diagnose stattdessen mit der Plasmaglukose gestellt werden, und bei einer Variante mit normalem Umsatz kann eine HbA1c-Analyse ohne Interferenz verwendet werden [34]. Der glukoseunabhängige Unterschied im HbA1c zwischen ethnischen Gruppen ist gering, etwa 0,3 Prozentpunkte [34]. Die Interpretation des HbA1c findet sich in einem eigenen Artikel. Das praktische Vorgehen in der Primärversorgung wird in Typ-2-Diabetes in der Primärversorgung beschrieben und der Hintergrund in Prädiabetes. Weitere Laborbefunde bei Adipositas: Laborabklärung und Screening bei Adipositas.

Prävention und Behandlung

Die Maßnahmen sind dieselben wie für andere: Lebensstilbehandlung (siehe Lebensstilbehandlung bei Adipositas und Ernährungstherapie bei Typ-2-Diabetes), Behandlung des kardiometabolischen Risikos und, bei etabliertem Diabetes, medikamentöse Behandlung. Sattar und Gill betonen, dass migrierte Südasiaten (kulturell angepasste) Unterstützung benötigen, um lebenslang eine hohe körperliche Aktivität und ein niedriges Körpergewicht zu halten [4]. Eine frühe Manifestation rechtfertigt eine frühe und intensive Risikofaktorbehandlung [5]. Ein präventiver Effekt ist auch in Hochrisikogruppen gezeigt: Im Diabetes Prevention Program, in dem 45 Prozent zu Minderheitengruppen gehörten, senkte die Lebensstilintervention die Inzidenz um 58 Prozent (95-%-KI 48-66) und Metformin um 31 Prozent [36]. Im Indian Diabetes Prevention Programme (531 asiatische Inder mit gestörter Glukosetoleranz, mittlerer BMI 25,8) senkten Lebensstilberatung und Metformin das relative Risiko um 28,5 bzw. 26,4 Prozent, ohne zusätzlichen Effekt der Kombination [35]. Abklärung und Prävention bei Vorstadien werden unter Prädiabetes beschrieben. Nach Gestationsdiabetes empfiehlt die ADA lebenslang Tests alle 1-3 Jahre [34], und Lebensstilunterstützung ist früh nach der Entbindung gerechtfertigt [8]. Die Testung nach der Entbindung wird im Artikel zu Gestationsdiabetes beschrieben. Nach einer Diagnose kann es relevant sein, die Remission von Typ-2-Diabetes zu besprechen.

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

Quellen

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4. Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes in migrant South Asians: mechanisms, mitigation, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 26489808
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8. Vounzoulaki E, Khunti K, Abner SC et al. Progression to type 2 diabetes in women with a known history of gestational diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020. PMID: 32404325
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