Arzneimittel, die Hyperglykämie und Diabetes verursachen

Zusammenfassung

Arzneimittel können einen Diabetes auslösen, einen bis dahin unerkannten Diabetes aufdecken oder einen bekannten Diabetes verschlechtern. Die Mechanismen sind verminderte Insulinsensitivität, verminderte Insulinsekretion, autoimmune Zerstörung der Betazellen und gesteigerte Glukoseproduktion [1-4]. Randomisierte Daten mit Diabetes als Endpunkt liegen für Statine, blutdrucksenkende Arzneimittel, Niacin und für Tacrolimus im Vergleich zu Ciclosporin vor. Bei Antipsychotika, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, HIV-Arzneimitteln und vielen Krebsmedikamenten beruht das Risikobild auf kurzen Studien, Kohorten, Fachinformationen und Pharmakovigilanz [1-4, 8, 14, 20].

Größenordnung des relativen Risikos (RR) für neu aufgetretenen Diabetes im Vergleich zu Placebo oder Kontrolle: Statin niedriger oder moderater Intensität 1,10 und hochintensives Statin 1,36 [8], Thiazid 1,20 und Betablocker 1,48 [14], Niacin 1,34 [12]. Tacrolimus führte fast doppelt so häufig zu insulinpflichtigem Diabetes wie Ciclosporin (RR 1,86) [26]. Unter den Antipsychotika erhöhen Clozapin und Olanzapin die Glukose am stärksten [20]. Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursachen selten (etwa 0,4-0,9 Prozent), dann aber einen rasch auftretenden Insulinmangeldiabetes, oft mit Ketoazidose [30, 33]. Alpelisib führte in den Zulassungsstudien bei 68,6 Prozent zu Hyperglykämie [43].

Entscheidungsregeln:

• Eine notwendige Behandlung (Statin, antiretrovirale Therapie, Immunsuppression, Krebstherapie) wird wegen leichter oder moderater Glukoseerhöhung nicht abgesetzt. Der Nutzen überwiegt in der Regel das Risiko, und der Beitrag der Statine zum Diabetesrisiko ist in den Nettoeffekt auf das kardiovaskuläre Risiko bereits eingerechnet [8, 9, 10]. Bei ausgeprägter Hyperglykämie, Ketoazidose oder Grad 3 oder höher gelten die Regeln der Fachinformation zu Therapiepause oder Dosisreduktion (Alpelisib, Pasireotid, Checkpoint-Inhibitoren) [35, 43, 45].
• Zur richtigen Zeit messen: nach dem Mittagessen bei Prednisolon als Morgendosis [1], bei Olanzapin zu Beginn, nach 12 Wochen und danach jährlich [22], bei Alpelisib in Woche 1, 2, 4, 6, 8 und danach monatlich [43].
• Bei Checkpoint-Inhibitoren: Glukose bei Symptomen, sofort Insulin, kein hochdosiertes Steroid gegen den Diabetes, und eine Fortsetzung der Immuntherapie ist oft möglich, wenn der Stoffwechsel stabil ist [33, 35].
• Bei Hypertonie und hohem Diabetesrisiko werden ACE-Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer), Angiotensinrezeptorblocker (ARB) oder Calciumkanalblocker vor Betablockern und Thiaziden gewählt, sofern keine andere Indikation dagegen spricht [1, 14, 15].

Hintergrund und Abgrenzung

Insulinschemata, Glukokortikoid-Dosen und Gewichtseffekte werden vertieft in steroidinduzierter Diabetes, sekundärer Diabetes, Diabetes nach Transplantation und arzneimittelinduzierter Gewichtszunahme behandelt. Glukokortikoide werden hier deshalb nur kurz dargestellt, damit der Vergleich zwischen den Arzneimittelgruppen vollständig ist.

Drei Begriffe müssen unterschieden werden:

• Hyperglykämie ohne Diabetes: vorübergehender Glukoseanstieg, der verschwindet, wenn das Arzneimittel abgesetzt oder die Dosis gesenkt wird.
• Arzneimittelinduzierter Diabetes: Glukosewerte, die die Diagnosekriterien erfüllen (HbA1c, P-Glukose, oraler Glukosetoleranztest, OGTT), mit zeitlichem Zusammenhang zum Arzneimittel. Oft lässt sich nicht entscheiden, ob das Arzneimittel die Erkrankung verursacht oder nur eine Erkrankung aufgedeckt hat, die ohnehin aufgetreten wäre [1].
• Verschlechterte Glukosekontrolle bei bekanntem Diabetes: Das Arzneimittel verschiebt den Bedarf an glukosesenkender Therapie, ohne dass sich die Diagnose ändert [8].

Die tatsächliche Häufigkeit ist unbekannt. Gründe sind wenige und kleine Studien, die oft vorübergehende Hyperglykämie, die klinische Ununterscheidbarkeit des arzneimittelinduzierten Diabetes von anderem Diabetes und die seltene systematische Glukosemessung [1]. Die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Hyperglykämie variiert von Tagen (Alpelisib, Median 15 Tage) bis zu Jahren [1, 43]. Entscheidungen über Arzneimittel sollten daher auf randomisierten Vergleichen beruhen, wo solche vorliegen, und andernfalls mit offener Darlegung der Unsicherheit getroffen werden.

Das Risiko des Arzneimittels muss gegen das eigene Risiko der Patientin oder des Patienten abgewogen werden: höheres Alter, höherer BMI, Prädiabetes, familiäre Belastung und früherer Gestationsdiabetes erhöhen die Vulnerabilität für nahezu alle nachstehenden Arzneimittelgruppen. Siehe Genetik und Erblichkeit bei Typ-2-Diabetes und Ethnizität, Alter und frühe Programmierung als Risikofaktoren für Diabetes. Risikoscores wie FINDRISC geben einen Eindruck vom Basisrisiko.

Mechanismen und Risikogröße im Überblick

Relatives Risiko in der randomisierten Evidenz

Die Abbildung fasst die relativen Risiken für neu aufgetretenen Diabetes zusammen, wo randomisierte Studien mit Placebo oder Kontrolle vergleichen, mit 95-Prozent-Konfidenzintervall (KI). Die Balken stammen aus unterschiedlichen Populationen, Nachbeobachtungszeiten und Diagnosedefinitionen und sind als Größenordnung zu lesen, nicht als exakte Rangfolge.

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Abbildung: Relatives Risiko für neu aufgetretenen Diabetes im Vergleich zu Placebo oder Kontrolle. Statine nach Individualdaten-Metaanalyse placebokontrollierter Studien, wobei die hohe Intensität auf zwei Studien beruht [8]. Blutdrucksenkende Arzneimittel nach Netzwerk-Metaanalyse von Individualdaten aus 22 Studien [14]. Niacin nach Metaanalyse von 11 Studien [12].

Glukokortikoide

Glukokortikoide sind die häufigste medikamentöse Ursache und werden im Artikel zum steroidinduzierten Diabetes vertieft. Für den Vergleich wird Folgendes benötigt:

• Die Häufigkeit bei Personen ohne bekannten Diabetes ist hoch: In einer Metaanalyse zur systemischen Glukokortikoidtherapie entwickelten 32,3 Prozent eine Hyperglykämie und 18,6 Prozent einen bleibenden Diabetes [1, 6], und unter stationär behandelten Patienten mit hohen Dosen erreichten 56 Prozent eine Glukose von 11,1 mmol/L oder mehr [1].
• Das Muster ist postprandial. Die Glukose nach dem Mittagessen hat bei intermediär wirkenden Präparaten wie Prednisolon die höchste diagnostische Sensitivität, und die alleinige Nüchternglukose übersieht daher viele Fälle. Dexamethason hat eine längere Wirkdauer und führt zu einer längeren Phase erhöhter Glukose [1].
• Das Risiko steigt mit Dosis und Exposition. Die intravenöse Behandlung ergab ein höheres Risiko als die orale (Odds Ratio, OR, 2,39, 95-%-KI 1,16-4,91) in einer systematischen Übersichtsarbeit, die in [1] referiert wird.
• Auch inhalative Glukokortikoide sind von Bedeutung. In einer kanadischen Kohorte mit 388 584 Personen mit Atemwegserkrankung erhöhte die aktuelle Anwendung das Diabetesrisiko um 34 Prozent (RR 1,34, 95-%-KI 1,29-1,39) und das Risiko einer Progression zu Insulin im gleichen Ausmaß (RR 1,34, 1,17-1,53). Bei Dosen entsprechend Fluticason 1 000 µg pro Tag oder mehr betrug das RR für Diabetes 1,64 (1,52-1,76) [7].
• Die Evidenz für Behandlungsziele und glukosesenkende Strategie ist schwach. Die britische Leitlinie der Joint British Diabetes Societies (JBDS) beruht auf Konsensus und bester Praxis, und Aberer et al. stellen fest, dass Empfehlungen zu Zielwerten und Management teilweise wegen unzureichender Datengrundlage fehlen [5, 6]. Dosisäquivalente finden sich in Kortikosteroide: Kurzübersicht und im Steroid-Umrechnungsrechner.

Thiazide und thiazidartige Diuretika

Randomisierte Evidenz. In der Individualdaten-Metaanalyse von 22 Studien erhöhten Thiazide das Risiko für neu aufgetretenen Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo (RR 1,20, 95-%-KI 1,07-1,35) [14]. In ALLHAT stieg die Nüchternglukose unter Chlortalidon am stärksten (+0,47 mmol/L nach zwei Jahren, gegenüber +0,31 mmol/L unter Amlodipin und +0,19 mmol/L unter Lisinopril), und die Odds Ratio für die Entwicklung eines Diabetes im Vergleich zu Chlortalidon betrug 0,55 (0,43-0,70) für Lisinopril und 0,73 (0,58-0,91) für Amlodipin [16]. Nach zwei Jahren hatten 7,5 Prozent der Chlortalidongruppe, 5,6 Prozent der Amlodipingruppe und 4,3 Prozent der Lisinoprilgruppe einen Diabetes entwickelt [17].

Mechanismus. Hypokaliämie hängt mit dem Glukoseanstieg zusammen. In einer Zusammenstellung von 59 Studien mit 83 Thiazidarmen lag die Korrelation zwischen Kalium- und Glukoseveränderung bei -0,54 (95-%-KI -0,67 bis -0,36), was die Hypothese stützt, aber die Kausalität nicht beweist [18]. Zusätzliche Mechanismen sind erhöhte freie Fettsäuren und verminderte Insulinsensitivität [1].

Prognostische Bedeutung. Der Thiazid-assoziierte Diabetes scheint eine geringere kardiovaskuläre Bedeutung zu haben als ein Diabetes, der unter anderen Blutdruckmedikamenten auftritt. In der ALLHAT-Nachbeobachtung (gesamte Nachbeobachtung im Mittel 6,9 Jahre) lag die kardiovaskuläre Mortalität bei mit Chlortalidon behandelten Personen mit neu aufgetretenem Diabetes im Vergleich zu denen ohne Diabetes bei einer Hazard Ratio (HR) von 1,04 (0,74-1,47), während die HR für die Gruppen unter Amlodipin und Lisinopril für kardiovaskuläre, Gesamt- und nichtkardiovaskuläre Mortalität zwischen 1,22 und 1,53 lag [17]. Die Studie ist post hoc und zeigt nicht, dass die thiazidinduzierte Hyperglykämie harmlos ist, spricht aber dagegen, dass die Vorteile der Thiazide bei moderatem Glukoseanstieg zurückstehen müssen.

Praxis. Die Dosis wird so niedrig gehalten, wie es die Wirkung erlaubt, und Kalium wird kontrolliert und korrigiert [1, 18]. Bei Patienten mit Prädiabetes oder metabolischem Syndrom (metabolisches Syndrom) können ACE-Hemmer, ARB oder Calciumkanalblocker als Mittel der ersten Wahl erwogen werden [1, 14]. Siehe Hypertonie bei Diabetes und Diuretika. Vergleichende Daten zwischen einzelnen Thiaziden, zum Beispiel Bendroflumethiazid, fehlen.

Betablocker

Randomisierte Evidenz. Betablocker erhöhten das Risiko im Vergleich zu Placebo mit RR 1,48 (95-%-KI 1,27-1,72), die größte Zunahme unter den fünf Blutdruckklassen [14]. Eine ältere Metaanalyse von 12 randomisierten Studien mit 94 492 Patienten mit Hypertonie fand RR 1,22 (1,12-1,33) im Vergleich zu anderer nicht diuretischer Therapie. Das Risiko war am größten mit Atenolol, bei Älteren und bei hohem Ausgangs-BMI oder hoher Nüchternglukose, und Betablocker führten in dieser Population nicht zu geringerer Sterblichkeit oder weniger Herzinfarkten [15].

Unterschiede zwischen den Präparaten. In der GEMINI-Studie (1 235 Teilnehmende mit Typ-2-Diabetes und Hypertonie, die bereits eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, RAAS, erhielten) wurde Carvedilol (6,25-25 mg zweimal täglich) mit Metoprololtartrat (50-200 mg zweimal täglich) verglichen. Der HbA1c stieg unter Metoprolol um 0,15 Prozentpunkte, unter Carvedilol dagegen nicht (+0,02), die Insulinsensitivität verbesserte sich unter Carvedilol, und die Progression zur Mikroalbuminurie betrug 6,4 gegenüber 10,3 Prozent [19]. Das zeigt, dass sich vasodilatierende Betablocker unterscheiden, doch die Studie war kurz (35 Wochen), hatte biochemische Endpunkte und betraf Metoprololtartrat. Das Ergebnis lässt sich nicht ohne Weiteres auf die Retardzubereitung Metoprololsuccinat übertragen [19]. Jain und Lai geben an, dass nicht selektive Betablocker, zum Beispiel Propranolol, die Vasodilatation und damit die Glukoseaufnahme in den Geweben beeinträchtigen [1]. Vergleichende randomisierte Daten zu Diabetes als Endpunkt zwischen einzelnen Betablockern fehlen.

Praxis. Betablocker haben starke Indikationen, etwa bei Herzinsuffizienz, Arrhythmie und nach Herzinfarkt, wo die metabolischen Effekte die Wahl selten bestimmen sollten (medikamentöse Therapie bei Herzinsuffizienz). Bei unkomplizierter Hypertonie und hohem Diabetesrisiko sind Betablocker, besonders in Kombination mit einem Thiazid, eine schlechtere Wahl der ersten Linie [14, 15]. Hintergrund findet sich unter antihypertensive Arzneimittel und Hypertonie.

Statine (und Niacin)

Statine bewirken eine geringe, dosisabhängige Zunahme von Diabetesdiagnosen, die gut belegt, aber im Verhältnis zum kardiovaskulären Nutzen klein ist.

Statinintensität. Die Intensität gibt an, wie stark die Dosis das LDL-Cholesterin im Durchschnitt senkt: hohe Intensität mindestens 50 Prozent, moderate 30-49 Prozent und niedrige unter 30 Prozent. Die Einteilung stammt aus der amerikanischen Cholesterinleitlinie (American Heart Association und American College of Cardiology, AHA/ACC) [51] und wird von der Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration verwendet [8]. Das individuelle Ansprechen variiert.

Weitere Präparate und Dosen, unter anderem Pravastatin, sind in der Tabelle der Leitlinie zur Statinintensität angegeben [51].

Was die Individualdaten-Metaanalyse beiträgt. Der absolute Unterschied zwischen hochintensiven und niedrigintensiven Studien beruhte vor allem darauf, wie oft der HbA1c während der Studien gemessen wurde, nicht auf dem Arzneimittel: In den hochintensiven Studien wurde der HbA1c häufiger gemessen, was in beiden Armen mehr Diagnosen ergab [8]. Die mittlere Glukose stieg um 0,04 mmol/L und der HbA1c um 0,06-0,08 Prozentpunkte [8]. Etwa 62 Prozent der neuen Diabetesdiagnosen traten bei Personen auf, die bereits zu Beginn im höchsten Quartil der Glykämie lagen, und die relativen Effekte waren in verschiedenen Untergruppen und über die Zeit ähnlich [8]. Die Autoren folgern, dass etwaige ungünstige kardiovaskuläre Konsequenzen des Glukoseanstiegs bereits im in den Studien beobachteten Nettoeffekt enthalten sind und dass es keinen Vorteil bringt, Glukose oder HbA1c nach Statinbeginn routinemäßig zu messen, um sie mit dem Ausgangswert zu vergleichen [8].

Unterschiede zwischen den Präparaten. Jain und Lai führen die LODESTAR-Studie als Quelle dafür an, dass neu aufgetretener Diabetes unter Rosuvastatin häufiger war als unter Atorvastatin (9,5 gegenüber 7,7 Prozent, OR 1,25, 95-%-KI 1,02-1,53) [1]. LODESTAR war eine randomisierte Studie mit 4 400 Patienten mit koronarer Herzkrankheit, deren primärer Endpunkt kardiovaskuläre Ereignisse waren, nicht Diabetes [50]. Die Diabeteszahl ist daher ein Einzelvergleich, für den die Studie nicht angelegt war, und randomisierte Vergleiche mit Diabetes als primärem Endpunkt zwischen verschiedenen Statinen werden in der Übersichtsarbeit nicht dargestellt [1]. Laut derselben Übersichtsarbeit hatten Pitavastatin und Pravastatin bei Personen mit etabliertem Diabetes minimale Wirkung auf Glukose und HbA1c. Ein Wechsel auf ein weniger potentes Statin oder eine niedrigere Dosis sollte erst erwogen werden, nachdem der Nutzen der LDL-Senkung abgewogen wurde [1]. Simvastatin unterliegt demselben Klasseneffekt.

Fachinformation. Der Text zu Atorvastatin gibt an, dass einige Daten dafür sprechen, dass Statine als Klasse die Blutglukose erhöhen, dass Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6-6,9 mmol/L, BMI über 30 kg/m², erhöhte Triglyzeride oder Hypertonie) klinisch und biochemisch zu überwachen sind und dass das Risiko durch die Senkung des vaskulären Risikos aufgewogen wird und kein Grund ist, die Behandlung abzubrechen. Hyperglykämie ist als häufige Nebenwirkung angegeben [13].

Niacin. In einer Metaanalyse von 11 randomisierten Studien (26 340 Personen) ergab Niacin ein RR von 1,34 (1,21-1,49) für neu aufgetretenen Diabetes unabhängig von einer Statin-Hintergrundtherapie, was einem zusätzlichen Fall pro 43 über 5 Jahre Behandelte entspricht [12]. Da Niacin über ein Statin hinaus keinen belegten Zusatznutzen hat, ist das Risiko hier schwerer zu rechtfertigen als bei Statinen [1].

Praktischer Rat: Statin entsprechend dem kardiovaskulären Risiko und den Lipidleitlinien verordnen, nicht wegen Prädiabetes oder geringem HbA1c-Anstieg absetzen [8, 13] und das Diabetes-Screening nach der üblichen Routine durchführen (Prädiabetes). Siehe auch Hypercholesterinämie und Diabetes und kardiovaskuläre Prävention.

Antipsychotika

Unterschiede zwischen den Präparaten. Pillinger et al. analysierten 100 randomisierte Studien mit 25 952 Teilnehmenden (Median 6 Wochen) und reihten 18 Präparate. Im Vergleich zu Placebo erhöhte Clozapin die Nüchternglukose um 1,05 mmol/L (95-%-KI 0,41-1,70) und das Gewicht um 3,01 kg, während Olanzapin ebenso wie Clozapin das ungünstigste metabolische Profil hatte. Für Amisulprid, Asenapin, Sertindol, Ziprasidon, Brexpiprazol, Quetiapin, Risperidon/Paliperidon, Aripiprazol, Haloperidol, Cariprazin und Iloperidon gab es keine starken Belege für eine Veränderung, und Lurasidon senkte die Glukose (-0,29 mmol/L) [20]. Rummel-Kluge et al. fanden, dass Olanzapin die Glukose stärker erhöhte als Amisulprid, Aripiprazol, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon, ohne Unterschied zu Clozapin [21].

Prädiktoren und Unsicherheit der Datengrundlage. Höheres Ausgangsgewicht und männliches Geschlecht sagten einen stärkeren Glukoseanstieg voraus, und die Symptomverbesserung ging mit einer Gewichtszunahme einher [20]. Das Vertrauen in die Vergleiche ist gering: Die Sicherheit der Evidenz war für 86 Prozent der Glukosevergleiche niedrig oder sehr niedrig, und die Studien dauerten 2-13 Wochen (Median 6), sodass die Wirkung einer Langzeitbehandlung nicht beleuchtet wird [20]. Die Autoren betonen, dass die Wahl des Präparats individuell erfolgen sollte, da Clozapin und Olanzapin zu den wirksamsten Präparaten gehören [20]. Die Glukoseregulation ist zudem bei vielen Menschen mit psychotischer Erkrankung schon vor der antipsychotischen Behandlung gestört [20], siehe Stress und psychische Erkrankungen als Risikofaktor.

Fachinformation. Für Zyprexa (Olanzapin) sind erhöhte Glukosespiegel als häufige Nebenwirkung und die Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich mit Ketoazidose oder Koma, als gelegentliche Nebenwirkung angegeben, mit einigen Todesfällen. Die empfohlene Nachsorge besteht aus Blutglukose zu Beginn, nach 12 Wochen und danach jährlich sowie Gewicht zu Beginn, nach 4, 8 und 12 Wochen und danach vierteljährlich. Bei Patienten mit Diabetes oder Risikofaktoren wird eine regelmäßige Glukosekontrolle empfohlen [22].

Behandlung. Metformin und Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1-)Rezeptoragonisten wurden erprobt. In einer randomisierten Studie mit 103 Patienten mit Prädiabetes und Übergewicht unter Clozapin oder Olanzapin ergab Liraglutid über 16 Wochen bei 63,8 gegenüber 16,0 Prozent unter Placebo eine normale Glukosetoleranz und eine Gewichtsabnahme von 5,3 kg [23]. In einer Netzwerk-Metaanalyse von 95 Studien mit Körpergewicht als primärem Endpunkt waren Semaglutid (-10,98 kg, 3 Studien), Liraglutid (-5,43 kg, 2 Studien), Topiramat (-3,95 kg, 5 Studien) und Metformin (-3,86 kg, 16 Studien) am wirksamsten gegen die antipsychotikabedingte Gewichtszunahme, mit moderater Sicherheit der Evidenz [24]. Die Datengrundlage für Semaglutid und Liraglutid beruht also auf wenigen Studien und betrifft das Gewicht, nicht die Glukose. Siehe auch arzneimittelinduzierte Gewichtszunahme, Antipsychotika und psychotische Erkrankungen und Schizophrenie.

Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren

Tacrolimus und Ciclosporin. In einer Metaanalyse von 56 Publikationen trat nach solider Organtransplantation bei 13,4 Prozent ein neu aufgetretener Diabetes auf, mit höherer Häufigkeit unter Tacrolimus als unter Ciclosporin (16,6 gegenüber 9,8 Prozent). In 16 randomisierten Vergleichen war insulinpflichtiger Diabetes unter Tacrolimus häufiger (10,4 gegenüber 4,5 Prozent) [25]. Webster et al. fassten 30 Studien (4 102 Nierentransplantierte) zusammen: Tacrolimus ergab RR 1,86 (1,11-3,09) für insulinpflichtigen Diabetes nach einem Jahr, aber auch weniger Abstoßungen und Transplantatverluste. Pro 100 Patienten, die im ersten Jahr Tacrolimus statt Ciclosporin erhielten, wurden 12 Abstoßungen und 2 Transplantatverluste vermieden, während fünf mehr einen insulinpflichtigen Diabetes entwickelten. Der Überschuss an Diabetes nahm mit der Tacrolimuskonzentration zu (P = 0,003) [26].

Die Fachinformation zu Advagraf (Tacrolimus) gibt an, dass Diabetes mellitus und hyperglykämische Zustände bei mehr als 10 Prozent auftreten [27].

Sirolimus und Everolimus. Hyperglykämie gehört zu den häufigsten Nebenwirkungen von Sirolimus (Rapamune), und in einer Studie, in der Patienten von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt wurden, entwickelten mehr einen neu aufgetretenen Diabetes (18,3 gegenüber 5,6 Prozent, ohne Korrektur für multiples Testen) [28]. Everolimus (Afinitor) verursacht Hyperglykämie als sehr häufige und Diabetes als häufige Nebenwirkung. Die Fachinformation empfiehlt Nüchternglukose vor der Behandlung und danach regelmäßig, häufiger bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen diabetogenen Arzneimitteln [44].

Maßnahmen. Späte Umstellungen der Immunsuppression können den Posttransplantationsdiabetes (PTDM) lindern, doch der Nutzen für die Glukosekontrolle muss gegen langfristige Risiken für das Transplantat abgewogen werden [29]. Der Konsensus 2024 beschreibt einige Alternativen: In einer randomisierten Studie mit 128 Nierentransplantierten mit hohem PTDM-Risiko ergab Tacrolimus mit beibehaltenem Steroid die beste Balance zwischen Diabetes und Abstoßung, die Umstellung von Tacrolimus auf Ciclosporin verbesserte die Glykämie in einer randomisierten Studie mit 87 Patienten ohne vermehrte Abstoßung, Belatacept ist bei Patienten mit niedrigem immunologischem Risiko eine akzeptable Alternative, und die Kombination aus Calcineurin-Inhibitor und mTOR-Inhibitor ergab nicht signifikant mehr PTDM als Calcineurin-Inhibitor mit antiproliferativem Mittel (RR 1,16, 0,97-1,38, 13 Studien) [29]. Vertiefung findet sich unter Diabetes nach Transplantation, immunsuppressive Therapie und Nierentransplantation.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Hier unterscheidet sich der Mechanismus: Das Arzneimittel verursacht selten, aber schwerwiegend einen autoimmunen Insulinmangeldiabetes, der dem fulminanten Typ-1-Diabetes ähnelt.

Besonderheiten. Der HbA1c ist trotz ausgeprägter Hyperglykämie oft nur mäßig erhöht, weil der Verlauf rasch ist. Diabetes-Autoantikörper fehlen bei 47-60 Prozent der Patienten, sodass ihr Fehlen die Diagnose nicht ausschließt [31, 32]. Ein Diabetes wurde fast ausschließlich bei Blockade von PD-1/PD-L1 beschrieben (87 von 91 Fällen, 96 Prozent). Nur drei Fälle wurden unter Anti-CTLA-4 als Monotherapie beobachtet, und alle waren vorbehandelt [31], und die französische Leitlinie gibt an, dass unter Anti-CTLA-4 kein Diabetes berichtet wurde [33]. Der Diabetes ist in der Regel bleibend, und publizierte Daten zur Remission nach Absetzen der Immuntherapie fehlen [33].

Management (nach der Leitlinie der französischen Endokrinologie-Gesellschaft, der Leitlinie der American Society of Clinical Oncology [ASCO] und der Fachinformation) [33, 34, 35]:

• Bei Durst, Polyurie, Gewichtsverlust oder Symptomen einer Ketoazidose bei Patienten unter Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1: sofort Glukose messen und bei pathologischem Wert den HbA1c. Antikörper gegen Glutaminsäuredecarboxylase (GAD) vorrangig analysieren, danach gegen Insulinom-assoziiertes Antigen 2 (IA-2) und Zinktransporter 8 (ZnT8). Eine Bildgebung des Pankreas wird bei der Diagnose nicht empfohlen [33].
• Die Ketoazidose nach dem üblichen Protokoll behandeln (diabetische Ketoazidose). So bald wie möglich eine Mehrfachdosis-Insulintherapie beginnen. Das Ziel ist ein HbA1c unter 8,0 Prozent. Kortikosteroide sind nicht indiziert, da keine Wirkung besteht [33]. Siehe fulminanter Typ-1-Diabetes und Autoimmunität bei Typ-1-Diabetes.
• Pembrolizumab (Keytruda) wird bei Typ-1-Diabetes mit Hyperglykämie Grad 3 oder höher oder bei Ketoazidose verschoben, bis eine metabolische Kontrolle erreicht ist [35]. Die französische Leitlinie hält Diabetes nicht für eine Kontraindikation gegen eine Fortsetzung der Behandlung und meint, dass sie in schweren Fällen einige Tage verschoben werden kann [33]. ASCO empfiehlt ein dauerhaftes Absetzen bei Toxizität Grad 4, ausgenommen Endokrinopathien, die mit Hormontherapie kontrolliert werden [34].
• Patienten sollten über die ersten Anzeichen von Diabetes und Ketoazidose aufgeklärt werden. Bei bereits bekanntem Diabetes unter Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 wird häufigere Selbstmessung vorgeschlagen [33]. Der Nutzen routinemäßiger Glukosemessung vor jedem Zyklus ist umstritten: de Filette et al. befürworten sie, verweisen aber auf eine retrospektive Analyse, die nicht gefunden hat, dass die Nüchternglukose den Ausbruch vorhersagt [31].
• Die Graduierung der Hyperglykämie nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) findet sich im Rechner für endokrine immunvermittelte Nebenwirkungen. Hintergrund unter Prinzipien der Krebsimmuntherapie.

HIV-Arzneimittel

Proteasehemmer. In einer fünfjährigen Kohorte mit 221 Patienten war die Behandlung mit Proteasehemmern unabhängig mit Hyperglykämie assoziiert (adjustierte IRR 5,0, 95-%-KI 1,3-19,4) [37]. Die Fachinformation zu Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) gibt Blutglukosestörungen einschließlich Diabetes mellitus als häufige Nebenwirkung an und verweist auf etablierte Leitlinien zur Überwachung von Glukose und Lipiden [42]. Der Mechanismus ist Insulinresistenz, unter anderem über gehemmten Transport durch den Glukosetransporter 4 (GLUT4) [1].

Nukleosidanaloga. In der D:A:D-Kohorte (33 389 Patienten, 744 Diabetesfälle, 5,72 pro 1 000 Personenjahre) hatte nicht die Exposition gegenüber Proteasehemmern, sondern gegenüber Stavudin, Zidovudin und Didanosin den stärksten Zusammenhang mit Diabetes, und der Zusammenhang bestand nach Adjustierung für Lipodystrophie fort, was als direkte mitochondriale Toxizität gedeutet wurde [38]. Die Präparate gehören in der Leitlinie der European AIDS Clinical Society (EACS) nicht zu den Regimen der ersten Wahl [41].

Integrasehemmer. In NA-ACCORD (22 884 Personen) betrug das Diabetesrisiko im Vergleich zum Beginn mit einem nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) HR 1,17 (0,92-1,48) für Integrasehemmer und 1,27 (1,07-1,51) für Proteasehemmer, und der Zusammenhang für Integrasehemmer verschwand, wenn die Gewichtszunahme nach 12 Monaten berücksichtigt wurde (HR 1,03) [39]. In einer Studie zum Wechsel bei bereits Behandelten in den USA und Kanada ergab der Wechsel von Proteasehemmern auf Integrasehemmer eine HR von 1,38 (1,06-1,80) für Diabetes, am größten in den ersten zwei Jahren (HR 1,67, 1,21-2,30), während der Wechsel von NNRTI kein erhöhtes Risiko ergab (HR 1,10, 0,87-1,39) [40].

Leitlinie. EACS Version 13.0 verstärkt die regelmäßige Überwachung von Glukose und HbA1c, stellt fest, dass Regime der antiretroviralen Therapie (ART) die Glykämie beeinflussen können, nennt Metformin als Mittel der ersten Wahl und weist mit Vorsicht auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Integrasehemmern der zweiten Generation und verschlechterter glykämischer Kontrolle hin, bis mehr Daten vorliegen [41]. Die Regime der ersten Wahl für Erwachsene mit HIV-1 sind Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) oder Tenofoviralafenamid (TAF) zusammen mit Lamivudin oder Emtricitabin (XTC) und Dolutegravir, Bictegravir oder Doravirin oder das Zweiwirkstoffregime XTC plus Dolutegravir [41]. Proteasehemmer gehören nicht dazu, und die Schlussfolgerung ist, dass das Risiko einer proteasehemmerbedingten Hyperglykämie heute vor allem vorbehandelte Personen betrifft. Siehe antiretrovirale Therapie bei HIV und HIV-Infektion.

Krebsmedikamente und Hormontherapien

In den Piqray-Studien sagte der Ausgangswert das Risiko voraus: Prädiabetes, Diabetes, hoher BMI oder hohes Alter führten zu mehr Hyperglykämie [43]. Die Optimierung der Glukosekontrolle vor Beginn ist daher Teil der Vorbereitung. Bei fortgeschrittenem Krebs schlagen Jain und Lai liberalere Glukoseziele vor (zum Beispiel HbA1c unter 8 Prozent), Insulin bei unkontrollierter Hyperglykämie und Vorsicht bei Hemmern des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2; Risiko einer euglykämischen Ketoazidose), Sulfonylharnstoffen (unregelmäßige Nahrungsaufnahme) und GLP-1-Rezeptoragonisten (Appetitminderung und Gewichtsverlust) [1].

Die Behandlung mit Alpelisib wird ausschließlich nach der Nüchternglukose (Plasma oder Blut) angepasst. Insulin über 1-2 Tage kann bei ausgeprägtem Anstieg verwendet werden, wird aber laut Fachinformation in den meisten Fällen nicht benötigt, da Alpelisib eine kurze Halbwertszeit hat und sich die Glukosewerte nach einer Pause normalisieren [43].

Die Rücksprache mit einer Diabetologin oder einem Diabetologen oder einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in Hyperglykämie muss bei Diabetes immer erfolgen und wird bei Prädiabetes, Nüchternglukose über 13,9 mmol/L, BMI 30 oder höher oder Alter 75 Jahre oder älter empfohlen [43].

Für Pasireotid gilt, dass eine glukosesenkende Behandlung nach etablierten Leitlinien begonnen oder angepasst wird, dass die Dosis gesenkt oder die Behandlung unterbrochen wird, wenn die Hyperglykämie trotz Behandlung unkontrolliert bleibt, und dass eine Ketoazidose auch ohne vorherigen Diabetes auftreten kann. Bei HbA1c über 8 Prozent unter laufender antidiabetischer Behandlung wird das Diabetesmanagement vor Beginn und während der Behandlung intensiviert [45].

Weitere Arzneimittel

• Fluorchinolone. Bei Patienten mit Diabetes ergaben Levofloxacin, Ciprofloxacin und Moxifloxacin ein höheres Risiko für schwere Dysglykämie als Makrolide: für Hyperglykämie AOR 1,75 (1,12-2,73), 1,87 (1,20-2,93) beziehungsweise 2,48 (1,50-4,12), und auch das Hypoglykämierisiko war erhöht [46]. Die Konsequenz ist, dass die Glukose bei laufender Behandlung eines Patienten mit Diabetes verfolgt wird und bei unerwarteter Glukoseänderung an eine Dysglykämie gedacht wird.
• Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF). Die Fachinformationen zu Pegfilgrastim (Neulasta) und Filgrastim (Zarzio) geben Hyperglykämie nicht als Nebenwirkung an, und ein Zusammenhang zwischen G-CSF und Hyperglykämie ist nicht belegt [48, 49]. Ein Glukoseanstieg bei Krebspatienten unter G-CSF wird daher in erster Linie anhand der gleichzeitigen Zytostatika, des Glukokortikoids und der Grunderkrankung abgeklärt.
• Teprotumumab (Hemmer des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1, IGF-1, bei Graves-Orbitopathie). In einer placebokontrollierten Studie war Hyperglykämie bei 8 Prozent eine berichtete Nebenwirkung, und 63 Prozent der Patienten hatten bereits zuvor Diabetes. In einer Beobachtungsstudie stieg der HbA1c nach drei Monaten im Mittel um 0,5 Prozentpunkte, und 52 Prozent entwickelten eine Hyperglykämie [1]. Eine Leitlinie existiert nicht. Vorgeschlagen wird, HbA1c und Nüchternglukose vor Beginn zu kontrollieren, den HbA1c bei Personen mit Diabetes auf unter 7 Prozent zu optimieren und den HbA1c innerhalb von 12 Wochen erneut zu kontrollieren [1].
• Sympathomimetika und andere Substanzen. Die Fachinformation zu Insulin glargin (Lantus) nennt Kortikosteroide, Diuretika, Sympathomimetika (zum Beispiel Salbutamol und Terbutalin), Schilddrüsenhormon, atypische Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin), Proteasehemmer, Danazol, Diazoxid, Glucagon, Isoniazid, Östrogene und Gestagene, Phenothiazinderivate und Wachstumshormon unter den Substanzen, die die blutglukosesenkende Wirkung des Insulins vermindern [55].
• Andere Arzneimittel in den Übersichtsarbeiten. Übersichtsarbeiten nennen außerdem unter anderem Phenytoin, Pentamidin, Diazoxid, Interferon alfa, Wachstumshormon und östrogenreiche Kontrazeptiva als mögliche Ursachen [1, 4]. Die Datengrundlage besteht hauptsächlich aus Fallberichten und Pharmakovigilanz, und Pharmakovigilanzsignale wurden auch für mehrere Substanzen ohne bekannten biologischen Mechanismus beobachtet, was einer Bestätigung bedarf [2].

Dosis- und Expositionsabhängigkeit

Nutzen-Risiko-Abwägung

Fünf Fragen bestimmen die Entscheidung:

1. Wie stark ist die Indikation? Statin bei etablierter kardiovaskulärer Erkrankung, antiretrovirale Therapie, Immunsuppression nach Transplantation und onkologische Behandlung haben eine starke Indikation und werden selten wegen der Glukose abgesetzt.
2. Wie groß ist das absolute Risiko im Vergleich zum Nutzen? Statine: eine zusätzliche Diabetesdiagnose pro 255 über 4 Jahre Behandelte [9], und bei intensiver gegenüber moderater Dosis 2,0 zusätzliche Diabetesfälle gegenüber 6,5 weniger kardiovaskulären Ereignissen pro 1 000 Patientenjahre [10]. Tacrolimus statt Ciclosporin: fünf mehr mit insulinpflichtigem Diabetes, aber zwölf weniger Abstoßungen und zwei weniger Transplantatverluste pro 100 Patienten [26]. Antipsychotika: Die wirksamsten sind zugleich die metabolisch am stärksten belastenden, und in Populationsstudien wurde die Behandlung vor allem mit Clozapin mit niedrigerer Gesamt- und Herzsterblichkeit als keine Behandlung in Verbindung gebracht [20].
3. Gibt es Alternativen mit geringerem Risiko? Hypertonie (ACE-Hemmer, ARB oder Calciumkanalblocker [14]), Antipsychotika (Aripiprazol, Lurasidon, Ziprasidon [20]), Statin (geringere Potenz oder Dosis bei marginalem Nutzen [1]).
4. Wer ist der Patient? Prädiabetes, hohes Alter, hohes Gewicht, männliches Geschlecht (Antipsychotika [20]), familiäre Belastung und frühere gestörte Glukosetoleranz erhöhen das Risiko [1]. Bei Personen mit Ausgangswerten nahe der Diagnosegrenze entsteht der Hauptteil der statinbezogenen Diagnosen [8].
5. Kann die Hyperglykämie behandelt werden, ohne das Arzneimittel zu ändern? Das ist meist die richtige Strategie, wenn die Indikation stark ist [1].

flowchart TD
A["Hyperglykämie oder verschlechterte<br>Glukosekontrolle unter<br>Arzneimitteltherapie"] --> B["Zeichen eines akuten Insulinmangels<br>Ketoazidose, ausgeprägter Durst<br>oder Gewichtsverlust?"]
B -->|Ja| C["Akutmanagement<br>Insulin und Flüssigkeit<br>Nach Checkpoint-Inhibitoren,<br>Pasireotid oder Alpelisib fragen"]
B -->|Nein| D["Diabetes bestätigen<br>HbA1c, Nüchternglukose<br>oder OGTT<br>Auch postprandial messen"]
D --> E["Zeitlicher Zusammenhang und Dosisabhängigkeit<br>mit dem Arzneimittel<br>Andere Erklärung ausgeschlossen?"]
E -->|Unwahrscheinlich| F["Wie gewöhnlichen<br>Diabetes abklären"]
E -->|Wahrscheinlich| G["Ist das Arzneimittel für die<br>Grunderkrankung notwendig?"]
G -->|Nein| H["Absetzen oder auf eine<br>Alternative mit geringerem Risiko wechseln"]
G -->|Ja| I["Gibt es Alternativen oder<br>eine niedrigere Dosis mit<br>vergleichbarem Nutzen?"]
I -->|Ja| J["Wechseln oder Dosis senken<br>in Absprache mit der<br>verordnenden Fachärztin oder dem Facharzt"]
I -->|Nein| K["Arzneimittel fortsetzen und<br>Hyperglykämie behandeln<br>Bei ausgeprägter Hyperglykämie<br>gelten die Regeln der Fachinformation<br>zu Therapiepause<br>oder Dosisreduktion"]
J --> L["Glukose und HbA1c nachverfolgen<br>Antidiabetika ausschleichen,<br>wenn das Arzneimittel reduziert wird"]
K --> L
H --> L

Abbildung: Entscheidungsweg bei Verdacht auf arzneimittelinduzierte Hyperglykämie. Basiert auf Übersichtsarbeiten und Fachinformationen [1, 33, 43, 45].

Nachsorge

Eine regelmäßige Glukosekontrolle in den ersten Monaten ist am wichtigsten bei Arzneimitteln mit raschem Beginn (Alpelisib, Pasireotid, Checkpoint-Inhibitoren, Glukokortikoide) und am sparsamsten bei Statinen, bei denen eine frühe Kontrolle keinen informativen Vergleich liefert [8, 43, 45]. Siehe auch Typ-2-Diabetes in der Primärversorgung.

Behandlung der arzneimittelinduzierten Hyperglykämie

Allgemeine Regel: Der dominierende Mechanismus bestimmt die Wahl, und Insulin ist oft das flexibelste Mittel, wenn die Glukosespiegel mit der Arzneimitteldosis variieren. Der Wissensstand beruht im Wesentlichen auf Übersichtsarbeiten und Konsensus [1, 29].

Glukosesenkende Arzneimittel: Dosis und Anpassung bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. Metformin ist das Mittel der ersten Wahl bei mehreren der oben genannten Auslöser, doch die Nierenfunktion entscheidet, ob und wie es gegeben werden kann.

Metformin ist außerdem kontraindiziert bei akuter metabolischer Azidose, bei Zuständen, die die Nierenfunktion akut verschlechtern können (Dehydratation, schwere Infektion, Schock, intravaskuläres Jodkontrastmittel), bei Gewebehypoxie (Herz- oder Atemversagen, kürzlich durchgemachter Herzinfarkt) und bei akuter Alkoholintoxikation [53]. Dehydratation, Infektion und verminderte orale Aufnahme kommen unter Krebsbehandlung und nach Transplantation häufig vor, und Metformin wird dann vorübergehend abgesetzt. Die Nierendosierung anderer Arzneimittel wird in Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz beschrieben.

Insulin bei Glukokortikoidbehandlung. Die Dosen gelten für die initiale Dosierung und werden nach den Glukosewerten angepasst. Praktische Schemata für die Station finden sich unter Insulintherapie auf der Station.

Hemmer des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2). Seltene Fälle von Ketoazidose wurden unter Behandlung mit SGLT2-Hemmern berichtet, in mehreren Fällen mit nur mäßig erhöhter Glukose (unter 14 mmol/L). Eine Ketoazidose ist bei Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durst, Atemnot, Verwirrtheit oder ungewöhnlicher Müdigkeit unabhängig vom Glukosewert abzuklären. Die Behandlung wird bei Krankenhausaufenthalt für größere Operationen oder akute schwere Erkrankung unterbrochen. Ein höheres Risiko besteht bei niedriger Betazellreserve, begrenzter Nahrungsaufnahme, Dehydratation, verminderter Insulindosis und akuter Erkrankung [54]. Genitale Infektionen sind die häufigsten Nebenwirkungen [54]. Bei Krebs und bei Immunsupprimierten werden Dapagliflozin und die übrigen Präparate der Klasse daher zurückhaltend eingesetzt [1].

Die übergeordnete Behandlung des neu aufgetretenen Typ-2-Diabetes findet sich unter medikamentöse Erstlinientherapie bei Typ-2-Diabetes und Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes. Die Hyperglykämie bildet sich nach Absetzen des Arzneimittels oft zurück, zum Beispiel kehrte die Nüchternglukose nach Absetzen von Alpelisib bei 95 Prozent auf den Ausgangswert zurück [43], nicht jedoch beim immuntherapiebedingten Diabetes [33]. Remissionskriterien finden sich unter Remission des Typ-2-Diabetes. Bei Älteren und Gebrechlichen werden Ziele und Arzneimittel nach Diabetes bei Älteren und Gebrechlichen angepasst.

Besondere Situationen

• Bereits bekannter Diabetes. Die Arzneimittel verschlechtern die Glukosekontrolle: Statine ergaben RR 1,10-1,24 für verschlechterte Glykämie [8], inhalative Glukokortikoide ergaben RR 1,34 für die Progression zu Insulin [7], und Betablocker unterscheiden sich in der HbA1c-Wirkung (GEMINI) [19]. Vor Behandlungsbeginn einen Plan für häufigere Messungen und Dosisanpassung erstellen.
• Transplantation. Die Wahl glukosesenkender Arzneimittel bei Transplantierten wird im PTDM-Konsensus [29] und im Artikel zu Diabetes nach Transplantation beschrieben. Siehe auch Nierentransplantation.
• Krebs. Ziel und Methode werden an Prognose und Appetit angepasst; Insulin ist bei rascher Hyperglykämie oft die sicherste Alternative [1].
• Psychische Erkrankung. Präparatwahl und Wechsel erfolgen in Absprache mit der Psychiaterin oder dem Psychiater. Gewichtszunahme und Hyperglykämie sollten früh behandelt werden, da sie zu mangelnder Adhärenz führen können [1], und die Nachsorge von Glukose und Gewicht folgt der Fachinformation [22].
• Hohes Alter. Die relativen Effekte der Statine waren in verschiedenen Untergruppen ähnlich [8], doch das Diabetesrisiko war in Studien mit älteren Teilnehmenden am größten [9]. Atenolol und hohes Alter verstärkten das Betablockerrisiko [15].
• Schwangerschaft und Geburtsplanung. Antenatale Kortikosteroide (zum Beispiel Betamethason) bei drohender Frühgeburt verschlechtern die Glukosekontrolle bei Schwangeren mit Gestationsdiabetes. Die Hyperglykämie tritt nach 9-16 Stunden auf, kulminiert innerhalb von 24-72 Stunden und kann bis zu 5 Tage anhalten. Unter denen, die bereits Insulin anwendeten, mussten 67-88 Prozent die Dosis erhöhen (durchschnittliche Zunahme 47-91 Prozent), und unter denen, die mit Diät oder oralen Arzneimitteln behandelt wurden, begannen 13-91 Prozent mit Insulin. Die Evidenz ist heterogen und überwiegend observationell [52]. Betamimetika (Salbutamol, Terbutalin) werden in der Fachinformation des Insulins unter den Substanzen genannt, die die Insulinwirkung vermindern [55]. Siehe Gestationsdiabetes und Typ-1- und Typ-2-Diabetes in der Schwangerschaft.
• Kinder und Jugendliche. Asparaginase (Spectrila) bei akuter lymphatischer Leukämie verursacht sehr häufig Hyperglykämie, die meist vorübergehend ist. Eine Ketoazidose ist selten, ein gleichzeitiges Kortikosteroid trägt bei, und Glukose in Serum und Urin sollen regelmäßig kontrolliert werden [56]. Olanzapin wird unter 18 Jahren nicht empfohlen, und Gewichtszunahme sowie Veränderungen von Lipiden und Prolaktin sind bei Jugendlichen größer als bei Erwachsenen [22]. Sicherheit und Wirksamkeit von Tacrolimus (Advagraf) bei Personen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen [27].
• Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion. Metformin ist bei eGFR unter 30 mL/min und bei Leberversagen kontraindiziert, und die Dosis wird bei eGFR 30-59 begrenzt (Tabelle oben) [53]. Der Insulinbedarf kann bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sinken, was das Hypoglykämierisiko erhöht, wenn Insulin bei arzneimittelinduzierter Hyperglykämie gegeben wird [55]. Bei Älteren mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Insulinbedarf allmählich sinken [55].

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

• Ursache und Zusammenhang. Die genetische Unterstützung der Statine (HMGCR-Varianten) spricht für einen Zielmechanismus, doch die Größe im Einzelfall ist gering und der HbA1c-Anstieg im Durchschnitt 0,06-0,08 Prozentpunkte [8, 11].
• Ist der thiazidassoziierte Diabetes harmlos? Die ALLHAT-Nachbeobachtung deutet auf eine geringere prognostische Bedeutung hin, doch die Daten sind post hoc [17]. Gleichzeitig zeigen randomisierte Studien dennoch einen realen Glukoseanstieg [14, 16].
• Antipsychotika: Wirkung und Stoffwechsel hängen zusammen. Die Symptomverbesserung ging mit einer Gewichtszunahme einher, und die Autoren konnten nicht entscheiden, ob es sich um eine intrinsische Verbindung handelt oder ob sie auf Adhärenz beruht [20].
• Routinemäßige Glukosemessung bei Checkpoint-Inhibitoren. Die Empfehlungen gehen auseinander. Die französische Leitlinie befürwortet Schulung und Messung bei Symptomen, und de Filette schlägt Messung vor jeder Dosis vor [31, 33].
• Integrasehemmer. Der Zusammenhang scheint bei ART-naiven Patienten durch Gewichtszunahme vermittelt zu sein, besteht aber nach dem Wechsel von Proteasehemmern unabhängig vom Gewicht fort, und EACS äußert sich vorsichtig [39, 40, 41].
• G-CSF. Kein belegter Zusammenhang (siehe oben).
• Konsensus ist oft von niedriger Qualität. ASCO beruht auf 175 Studien, doch die Empfehlungen stützen sich hauptsächlich auf Expertenkonsensus, und der JBDS-Leitlinie und der Steroid-Übersichtsarbeit fehlt eine randomisierte Grundlage für Glukoseziele [5, 6, 34].

Verfügbarkeit in Schweden

Die Angaben zu Dosierung, Nachsorge und Häufigkeiten stammen aus von der EMA zugelassenen Fachinformationen und aus FASS (Atorvastatin). Da Fachinformationen häufig überarbeitet werden, sollte die aktuelle Version in FASS geprüft werden. Verfügbarkeit und Erstattung einzelner Präparate ändern sich häufig; der aktuelle Status ist bei TLV und Läkemedelsverket zu prüfen. Ein zusammenfassendes schwedisches nationales Behandlungsprogramm (vårdprogram) für arzneimittelinduzierte Hyperglykämie konnte nicht identifiziert werden. Das Management folgt daher der Fachinformation, regionalen Leitlinien und den hier dargestellten internationalen Dokumenten. Hintergrund zu anderen Ursachen von Diabetes findet sich unter sekundärer Diabetes, und die Subtypeneinteilung, die bei der Identifizierung arzneimittelinduzierter Fälle helfen kann, wird unter Diabetes-Subtypen nach ANDIS beschrieben.

Quellen

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