Fulminanter Typ-1-Diabetes: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Der fulminante Typ-1-Diabetes ist ein seltener Phänotyp des Typ-1-Diabetes, bei dem die Betazellfunktion innerhalb von Tagen bis etwa einer Woche nahezu vollständig verloren geht. Die Erkrankung ist bei neu aufgetretener ausgeprägter Hyperglykämie mit Ketose oder Ketoazidose nach nur wenigen Tagen Symptomdauer zu vermuten, insbesondere wenn das HbA1c im Verhältnis zur Plasmaglukose unerwartet niedrig ist. Die Diagnose stützt sich auf die japanischen Kriterien: Ketose oder Ketoazidose kurz nach Symptombeginn, Plasmaglukose mindestens 16,0 mmol/L bei einem HbA1c unter 8,7 Prozent sowie Nüchtern-C-Peptid unter 0,10 nmol/L und stimuliertes C-Peptid unter 0,17 nmol/L oder Urin-C-Peptid unter 10 µg/Tag [1]. Negative Inselzell-Autoantikörper, erhöhte Pankreasenzyme und vorausgehende grippeähnliche oder gastrointestinale Symptome stützen die Diagnose, sind aber nicht obligat.

Die Akutbehandlung richtet sich nach dem Vorliegen einer diabetischen Ketoazidose, nicht danach, ob ein fulminanter Typ-1-Diabetes bereits bestätigt ist. Unverzüglich mit intravenöser Flüssigkeit, Insulin und Kalium nach etabliertem Ketoazidose-Protokoll behandeln. Nicht auf C-Peptid oder Autoantikörper warten. Nach Korrektur der Ketoazidose ist eine lebenslange intensivierte Insulintherapie erforderlich. Mit einer klinisch relevanten Remissionsphase ist in der Regel nicht zu rechnen. Eine kontinuierliche Glukosemessung sollte frühzeitig angeboten werden, und eine automatisierte Insulinabgabe ist wegen der ausgeprägten Glukosevariabilität und des Hypoglykämierisikos häufig sinnvoll.

Besondere Wachsamkeit ist in der Schwangerschaft, unter Therapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren sowie nach DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) geboten, da in diesen Situationen ein fulminanter oder fulminant-ähnlicher Insulinmangel auftritt. Die schwangerschaftsassoziierte Erkrankung war in asiatischen Kollektiven mit einer sehr hohen fetalen Mortalität verbunden. Bei immuntherapieinduziertem Diabetes ist gezielt nach einer begleitenden Beteiligung von Schilddrüse, Hypophyse und Nebennieren zu suchen.

Hintergrund und Epidemiologie

Der fulminante Typ-1-Diabetes wurde im Jahr 2000 als eigenständiger klinischer Phänotyp beschrieben. Das definierende Merkmal ist nicht allein der rasche Diabetesbeginn, sondern ein außergewöhnlich schneller und nahezu vollständiger Verlust der endogenen Insulinsekretion. Die typische Diskrepanz zwischen sehr hoher Plasmaglukose und nur leicht erhöhtem HbA1c zeigt, dass sich die Hyperglykämie in kurzer Zeit entwickelt hat. Ein gleichzeitig sehr niedriger C-Peptid-Wert zeigt, dass der Insulinmangel bereits nahezu vollständig ist [2].

Die Erkrankung wurde vor allem in Japan, China und Korea untersucht. In einer japanischen landesweiten Erhebung machte der Phänotyp 19,4 Prozent der Typ-1-Diabetesfälle an den teilnehmenden Krankenhäusern und etwa 20 Prozent des Typ-1-Diabetes mit ketotischer Manifestation aus. Von 161 identifizierten Patienten waren 147 Erwachsene und 14 Kinder oder Jugendliche, was das deutliche Überwiegen Erwachsener in den ursprünglichen japanischen Kollektiven veranschaulicht [3]. Die geschätzte Patientenzahl in Japan wurde mit 5 000 bis 7 000 angegeben [4].

Prävalenzangaben hängen stark von der Bezugsgröße ab. In einer koreanischen multizentrischen Studie hatten 3,2 Prozent der Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes eine fulminante Erkrankung, entsprechend 14,6 Prozent unter denjenigen mit ketotischer Manifestation [5]. In einem chinesischen multizentrischen Register wurden 53 Fälle unter 1 583 Personen mit Typ-1-Diabetes identifiziert, etwa 3 Prozent [6]. Eine Kohorte aus Katar fand sechs Fälle unter 242 Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes und diabetischer Ketoazidose, entsprechend 2,5 Prozent. Dort waren die Patienten mit fulminanter Erkrankung unerwartet jung, das mediane Alter betrug 4 Jahre, die Fallzahl war jedoch klein [7].

Der fulminante Typ-1-Diabetes ist in europäischen Populationen selten, und seine genaue Inzidenz ist dort nicht bekannt. Die Diagnose läuft daher Gefahr, übersehen zu werden. Die ethnische Herkunft darf nicht herangezogen werden, um die Erkrankung auszuschließen. Fälle kommen auch außerhalb Ostasiens vor, und ein fulminant-ähnlicher Phänotyp tritt unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren unabhängig von der ethnischen Herkunft auf [2].

Die internationale Diabetesklassifikation ist nicht ganz einheitlich. Der Phänotyp wurde traditionell dem idiopathischen Typ-1-Diabetes zugeordnet, da Inselzell-Autoantikörper in der Regel fehlen, doch immunologische und histopathologische Befunde zeigen, dass die Erkrankung deshalb nicht nichtimmunologisch ist. Klinisch ist es sinnvoller, sowohl den Phänotyp als auch den möglichen Auslöser zu dokumentieren, beispielsweise:

• Fulminanter Typ-1-Diabetes gemäß diagnostischen Kriterien.
• Immun-Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Insulinmangel mit fulminantem Phänotyp.
• Schwangerschaftsassoziierter fulminanter Typ-1-Diabetes.
• Fulminanter Typ-1-Diabetes nach DRESS.

Pathophysiologie

Rasche und irreversible Betazellzerstörung

Beim klassischen autoimmunen Typ-1-Diabetes nimmt die Betazellmasse meist über einen längeren Zeitraum ab. Beim fulminanten Typ-1-Diabetes erfolgt der Verlust innerhalb von Tagen oder Wochen. Die Folge ist eine sehr niedrige oder nicht messbare Insulinsekretion bereits bei der ersten klinischen Vorstellung. In einem chinesischen Register lag der Median des Nüchtern-C-Peptids bei 0,01 nmol/L und des postprandialen C-Peptids bei 0,02 nmol/L. Die niedrige Sekretion bestand nach einjähriger Nachbeobachtung fort [6].

Die Ursache ist nicht vollständig geklärt. Das am meisten akzeptierte Modell umfasst eine genetisch bedingte Suszeptibilität, einen umweltbedingten Auslöser und eine stark beschleunigte angeborene und zellvermittelte Immunreaktion. HLA-DRB104:05-DQB104:01 ist in japanischen Populationen mit fulminantem Typ-1-Diabetes assoziiert, während sich das genetische Profil bei schwangerschaftsassoziierter Erkrankung teilweise unterscheidet [8]. Die HLA-Typisierung hat jedoch keinen etablierten Stellenwert in der Routinediagnostik.

Infektion und Immunaktivierung

Vorausgehendes Fieber, respiratorische oder gastrointestinale Symptome sind häufig. In der japanischen landesweiten Erhebung waren grippeähnliche Symptome beim fulminanten deutlich häufiger als beim klassischen autoimmunen Typ-1-Diabetes [3]. Enteroviren, Herpesviren und andere Viren wurden als Auslöser vorgeschlagen, ein positiver Virusnachweis ist jedoch weder erforderlich noch diagnostisch.

Pankreasgewebe von drei Patienten, die kurz nach Erkrankungsbeginn verstarben, zeigte Enterovirusprotein, eine Infiltration durch T-Lymphozyten und Makrophagen sowie eine starke Expression von Interferon-gamma und des Chemokins CXCL10 in den Inselzellen. Die Befunde stützen ein Modell, in dem eine Virusinfektion einen CXCL10- und CXCR3-vermittelten inflammatorischen Kreislauf aktiviert, der rasch zytotoxische Immunzellen rekrutiert und die Betazellschädigung verstärkt [9]. Proteomische Analysen entzündeter Inseln zeigten zudem Proteine, die mit der Migration CD8-positiver T-Lymphozyten, Makrophagen, angeborener Immunität und antiviraler Signalübertragung in Verbindung stehen [10]. Die Kollektive sind klein und belegen biologische Plausibilität, nicht jedoch, dass alle Fälle durch Enteroviren verursacht werden.

Exokrine Pankreasbeteiligung

Erhöhte Werte für Amylase, Lipase, Elastase-1 oder andere Pankreasenzyme sind häufig. Dies spricht dafür, dass der Prozess nicht streng auf die Betazellen beschränkt ist. Die Erhöhung kann zusammen mit Bauchschmerzen zur Fehldiagnose einer akuten Pankreatitis führen. Ein Enzymanstieg ohne typische bildgebende Befunde oder charakteristische Schmerzen reicht für die Diagnose einer Pankreatitis nicht aus.

Die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie zeigte in einer kleinen Studie niedrigere ADC-Werte (apparent diffusion coefficient) im Pankreas bei Patienten mit fulminantem Typ-1-Diabetes als bei Kontrollen, vermutlich im Zusammenhang mit der akuten Entzündung. Die Sensitivität betrug 86 Prozent und die Spezifität 71 Prozent [11]. Die Methode ist für die Routinediagnostik nicht validiert und darf die Behandlung nicht verzögern.

Autoantikörper schließen die Diagnose nicht aus

GAD-, IA-2- und ZnT8-Antikörper sind meist negativ. Im ursprünglichen japanischen Kollektiv waren 4,8 Prozent GAD-positiv, und niemand hatte IA-2-Antikörper [3]. In chinesischen Kohorten wurde eine GAD-Positivität bei 7,5 bis 23,3 Prozent berichtet [6,12]. Die Positivität kann niedrigtitrig oder vorübergehend sein. Autoantikörper gehören daher nicht zu den obligaten Kriterien, und ein positiver Befund schließt einen fulminanten Typ-1-Diabetes nicht aus.

Klinisches Bild

Typischer Krankheitsbeginn

Der klinische Verlauf ist oft dramatisch:

1. Fieber, Halsschmerzen, Husten, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen.
2. Rasch hinzukommender Durst, Polyurie, Dehydratation und Gewichtsverlust.
3. Innerhalb weniger Tage Ketose oder diabetische Ketoazidose.
4. Bei schwerer Ketoazidose Kussmaul-Atmung, Hypotonie, Nierenfunktionseinschränkung, Bewusstseinsstörung oder Kreislaufversagen.

Die kurze Symptomdauer ist zentral. In einem chinesischen Register betrug der Median 2 Tage bei fulminanter Erkrankung gegenüber 30 Tagen beim klassischen Typ-1-Diabetes. Die Plasmaglukose lag im Mittel bei 34,1 mmol/L, das HbA1c bei 6,42 Prozent [6]. In einer anderen chinesischen Kohorte betrug die Symptomdauer im Mittel 2,84 Tage und das Nüchtern-C-Peptid 0,09 ng/mL (etwa 0,03 nmol/L) [12].

Eine Ketoazidose liegt bei der Mehrheit vor. Im chinesischen Register hatten 88,7 Prozent bei Manifestation eine diabetische Ketoazidose, gegenüber 40,1 Prozent der gematchten Patienten mit klassischem Typ-1-Diabetes [6]. Leukozytose und Neutrophilie sind häufig und können Stress, Entzündung oder eine begleitende Infektion widerspiegeln. Sie dürfen nicht automatisch als bakterielle Sepsis interpretiert werden.

Das HbA1c kann normal sein, insbesondere bei extrem kurzer Erkrankungsdauer, ist aber oft leicht erhöht. Ein normales HbA1c schließt somit eine lebensbedrohliche Hyperglykämie nicht aus. Umgekehrt schließt ein HbA1c über 8,7 Prozent bei einer Person, die bereits einen Prädiabetes, Typ-2-Diabetes, eine Anämie, eine Hämoglobinvariante oder einen anderen das HbA1c beeinflussenden Faktor hatte, einen fulminanten Prozess nicht aus.

Klinisch unterstützende Befunde

Schwangerschaft

Ein fulminanter Typ-1-Diabetes kann während der Schwangerschaft oder kurz nach der Entbindung manifest werden, meist im dritten Trimenon oder in den ersten zwei Wochen post partum. Die Schwangerschaft erhöht die Ketoseneigung, und eine Ketoazidose kann bei niedrigerer Plasmaglukose auftreten als bei Nichtschwangeren.

In einem japanischen Kollektiv mit 22 schwangerschaftsassoziierten Fällen manifestierten sich 18 während der Schwangerschaft und vier 7 bis 14 Tage nach der Entbindung. Zwölf der 18 Schwangerschaften, in denen die Erkrankung vor der Entbindung auftrat, endeten mit einem intrauterinen Fruchttod, entsprechend 67 Prozent [13]. In einer späteren chinesischen Kohorte trat ein Fruchttod in sieben von acht schwangerschaftsassoziierten Fällen auf [6]. Diese hohen Zahlen stammen aus selektierten asiatischen Kollektiven und lassen sich nicht direkt auf europäische Verhältnisse übertragen, unterstreichen jedoch die Notwendigkeit eines sofortigen geburtshilflichen und diabetologischen Managements.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren können einen abrupten und permanenten Insulinmangel verursachen. Der Phänotyp reicht vom klassischen akuten Typ-1-Diabetes bis zur fulminanten Erkrankung. In einer japanischen Serie mit 22 Fällen erfüllte die Hälfte die Kriterien eines fulminanten Typ-1-Diabetes. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre, und die Zeit von der ersten Dosis bis zum Diabetes lag im Mittel bei 155 Tagen (Spannweite 13–504 Tage). Eine Ketose trat bei 85 Prozent und eine Ketoazidose bei 39 Prozent auf [14].

Eine größere Zusammenstellung berichteter Fälle fand eine Ketoazidose bei etwa 71 Prozent. Das HbA1c war meist mäßig erhöht, Median 7,84 Prozent, und das C-Peptid sehr niedrig oder nicht messbar [15]. In randomisierten Studien wurde die Inzidenz eines insulinpflichtigen Diabetes unter Immun-Checkpoint-Inhibition auf 0,087 Prozent geschätzt, eine Untererfassung und Selektion sind jedoch wahrscheinlich [16].

Patienten und die behandelnde onkologische Einheit sind darüber zu informieren, dass Durst, Polyurie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder neu aufgetretene Müdigkeit eine sofortige Glukose- und Ketonkontrolle erfordern. Ein normaler Glukosewert beim vorangegangenen Behandlungstermin schließt eine rasche Manifestation vor der nächsten Dosis nicht aus.

DRESS

Auf ein DRESS kann ein fulminanter Typ-1-Diabetes folgen, oft Wochen oder Monate nach der akuten Arzneimittelreaktion. Eine Literaturübersicht von 27 Diabetesfällen nach DRESS klassifizierte 21 als fulminanten Typ-1-Diabetes. Das Intervall war kurz, im Mittel 21 Tage, und eine Virusreaktivierung wurde bei 16 von 22 getesteten Patienten nachgewiesen [17]. Gleichzeitig wurden Fälle bis zu sieben Monate nach DRESS berichtet. Wiederholte Glukosekontrollen sind daher mindestens über diesen Zeitraum sinnvoll, insbesondere bei persistierender systemischer Inflammation, Herpesvirusreaktivierung oder Glukokortikoidtherapie.

Abklärung und Diagnostik

Akute Labordiagnostik

Bei Verdacht ist Folgendes abzunehmen, ohne die Insulin- oder Flüssigkeitstherapie zu verzögern:

• Plasmaglukose.
• Blutketone, vorzugsweise Beta-Hydroxybutyrat.
• Venöse oder arterielle Blutgasanalyse mit pH und Bikarbonat.
• Natrium, Kalium, Chlorid, Kreatinin und Harnstoff.
• Blutbild, CRP und Leberwerte.
• HbA1c.
• Serumosmolalität bei Bewusstseinsstörung oder sehr hohem Glukosewert.
• Serum-C-Peptid mit gleichzeitiger Plasmaglukose.
• GAD-, IA-2- und ZnT8-Antikörper, bei Bedarf auch Insulinautoantikörper vor Insulintherapie.
• Amylase und Lipase.
• EKG, insbesondere bei Kaliumentgleisung.
• Gezielte Infektionsdiagnostik je nach klinischem Bild.

Das C-Peptid sollte möglichst vor oder früh während der Insulintherapie abgenommen werden, eine Probe darf jedoch niemals das Insulin bei Ketoazidose verzögern. Exogenes Insulin beeinflusst die C-Peptid-Messung selbst nicht. Der Wert kann hingegen durch Glukosespiegel, Nierenfunktion und den Zeitpunkt nach einer Mahlzeit beeinflusst werden. Bei Unsicherheit werden die Nüchternbestimmung und später eine stimulierte Bestimmung wiederholt, wenn sich der akute Zustand stabilisiert hat.

Diagnosekriterien

Die am häufigsten verwendeten Kriterien stammen von der Japan Diabetes Society und wurden 2012 nach Analyse von 382 Patienten revidiert. Die HbA1c-Grenze unter 8,7 Prozent hatte in diesem Kollektiv eine Sensitivität von 100 Prozent [1].

Alle drei Kriterien sind für die formale Diagnose erforderlich. Das stimulierte C-Peptid wird nach Glukagon oder einer Mahlzeit gemessen. Ist dies akut nicht möglich, sollte in der Krankenakte ein Verdacht auf fulminanten Typ-1-Diabetes vermerkt werden, bis eine erneute Beurteilung erfolgt ist.

Das HbA1c-Kriterium ist weniger zuverlässig bei Personen mit vorbekannter Glukosetoleranzstörung oder Typ-2-Diabetes. Dasselbe gilt bei Zuständen, die den Erythrozytenumsatz verändern. Die Diagnose muss sich dann stärker auf einen dokumentierten raschen Verlauf, eine Ketose und einen abrupten Ausfall des C-Peptids stützen.

Kurzzeitmarker wie glykiertes Albumin und 1,5-Anhydroglucitol wurden untersucht. Der Quotient aus 1,5-Anhydroglucitol und glykiertem Albumin mit einem Grenzwert von höchstens 0,3 hatte in einer kleinen chinesischen Studie eine hohe Sensitivität, aber eine geringe Spezifität. Die Kombination mit einem HbA1c von höchstens 7,0 Prozent verbesserte die Spezifität [18]. Die Marker sind für die Routinediagnostik in der Regel nicht standardisiert.

Diagnose der diabetischen Ketoazidose

Nach dem internationalen Konsens für Erwachsene von 2024 erfordert die Diagnose einer diabetischen Ketoazidose alle folgenden Komponenten:

• Diabetes oder Plasmaglukose mindestens 11,1 mmol/L.
• Ketose, vorzugsweise Beta-Hydroxybutyrat mindestens 3,0 mmol/L.
• Metabolische Azidose, pH unter 7,30 und/oder Bikarbonat unter 18 mmol/L [19].

Urinketone können verwendet werden, wenn keine Blutketone verfügbar sind, sind aber sowohl für die Diagnose als auch für die Verlaufskontrolle schlechter geeignet, da die Nitroprussidmethode kein Beta-Hydroxybutyrat erfasst und positiv bleiben kann, während sich die Ketoazidose bessert.

Praktischer diagnostischer Algorithmus

flowchart TD
A["Neue schwere Hyperglykämie<br>oder Ketoazidose"] --> B["Akuttherapie starten<br>und HbA1c sowie C-Peptid abnehmen"]
B --> C["Hyperglykämische Symptome<br>etwa 7 Tage oder kürzer"]
C -->|"Ja"| D["Plasmaglukose mindestens 16 mmol/L<br>und HbA1c unter 8,7 Prozent"]
C -->|"Nein"| E["Andere Diabetesform abklären<br>atypische Fälle jedoch bedenken"]
D -->|"Ja"| F["Nüchtern-C-Peptid unter 0,10 nmol/L<br>und stimuliert unter 0,17 nmol/L<br>oder Urin-C-Peptid unter 10 µg/Tag"]
D -->|"Nein"| E
F -->|"Ja"| G["Fulminanter Typ-1-Diabetes"]
F -->|"Nicht verifiziert"| H["C-Peptid nach Stabilisierung wiederholen<br>und vorläufig klassifizieren"]
G --> I["Nach Schwangerschaft, DRESS<br>und Immun-Checkpoint-Inhibitoren fragen"]

Differenzialdiagnosen

Akute Pankreatitis und fulminanter Typ-1-Diabetes können gleichzeitig vorliegen. Sind zwei von drei etablierten Pankreatitiskriterien erfüllt (typische Schmerzen, Pankreasenzyme über das Dreifache der oberen Referenzgrenze oder charakteristische Bildgebung), sind beide Erkrankungen zu behandeln.

Unter laufender Immun-Checkpoint-Inhibition sollten auch ein glukokortikoidinduzierter Diabetes, Pankreasmetastasen und eine Pankreatitis erwogen werden. Ein sehr niedriges C-Peptid im Verhältnis zur Glukose spricht für einen immuntherapieinduzierten Insulinmangel. Eine gleichzeitige Nebennierenrindeninsuffizienz kann die Hyperglykämie maskieren und muss vor oder bei Beginn einer Glukokortikoidtherapie beurteilt werden.

Therapie

Akute diabetische Ketoazidose

Für den fulminanten Typ-1-Diabetes gibt es keine spezifische Akuttherapie über das korrekte Management der Ketoazidose und des auslösenden Zustands hinaus. Die rasche Krankheitsentwicklung, der ausgeprägte Insulinmangel und das Risiko schwerer Elektrolytstörungen rechtfertigen die initiale Versorgung auf einer Einheit, die engmaschige Kontrollen gewährleisten kann. Eine intensivmedizinische Behandlung sollte erwogen werden bei schwerer Azidose, Bewusstseinsstörung, Schock, relevanter Hypo- oder Hyperkaliämie, Schwangerschaft, Herz- oder Niereninsuffizienz oder anderem Organversagen.

Die folgenden Angaben gelten für Erwachsene. Kinder und Jugendliche sind nach einem eigenen pädiatrischen Ketoazidose-Protokoll zu behandeln, da sich Flüssigkeitsberechnung und Risikobeurteilung hinsichtlich einer zerebralen Schädigung unterscheiden.

Flüssigkeit

Isotone Kochsalzlösung oder balancierte kristalloide Lösung geben, in der Regel 500 bis 1 000 mL pro Stunde während der ersten 2 bis 4 Stunden, sofern Herz- und Nierenfunktion dies erlauben. Danach wird die Infusionsrate an Blutdruck, Diurese, Natrium, Flüssigkeitsbilanz und Komorbidität angepasst. Balancierte Kristalloide können eine hyperchlorämische Azidose verringern, die Präparatewahl richtet sich jedoch nach lokaler Verfügbarkeit und lokalem Ketoazidose-Protokoll [19].

Ältere Menschen und Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz benötigen kleinere Bolusvolumina, beispielsweise 250 mL, und eine engmaschige Neubewertung. Diurese, pulmonaler Befund und Hämodynamik sind zu überwachen.

Sinkt die Glukose unter 13,9 mmol/L, wird 5- bis 10-prozentige Glukose zugesetzt, sodass das intravenöse Insulin fortgeführt werden kann, bis Ketose und Azidose korrigiert sind. Danach wird die Insulininfusion so angepasst, dass die Plasmaglukose bei etwa 11,1 mmol/L gehalten wird, bis die Ketoazidose behoben ist [19].

Insulin

Intravenöses kurzwirksames Humaninsulin mit 0,1 E/kg/Stunde beginnen. Ein Insulinbolus ist normalerweise nicht erforderlich, wenn die Infusion ohne Verzögerung gestartet werden kann. Verzögert sich der Start, können 0,1 E/kg intravenös oder intramuskulär gegeben werden. Wenn die Plasmaglukose unter 13,9 mmol/L fällt, wird die Infusion auf 0,05 E/kg/Stunde reduziert und eine Glukoseinfusion ergänzt [19].

Bei leichter oder mittelschwerer unkomplizierter Ketoazidose kann ein subkutanes schnellwirksames Insulinanalogon nach lokalem Protokoll eine Alternative sein, die intravenöse Infusion ist jedoch vorzuziehen bei fulminanter Manifestation, schwerer Azidose, Kreislaufbeeinträchtigung, Schwangerschaft oder wenn häufige subkutane Gaben nicht sicher durchgeführt werden können.

Kalium

Das Gesamtkörperkalium ist vermindert, auch wenn das initiale Serumkalium normal oder erhöht ist. Fällt das Serumkalium unter 5,0 mmol/L, werden in der Regel 20 bis 30 mmol Kalium pro Liter Infusionslösung zugesetzt, mit einem Zielwert von etwa 4 bis 5 mmol/L. Bei einem Serumkalium unter 3,5 mmol/L ist das Insulin vorübergehend zurückzustellen und Kalium zu geben, in der Regel 10 mmol pro Stunde, bis der Wert 3,5 mmol/L übersteigt [19]. Eine engmaschigere und mitunter raschere Substitution kann unter kontinuierlichem EKG-Monitoring und nach lokalem intensivmedizinischem Protokoll erforderlich sein.

Bikarbonat und Phosphat

Bikarbonat wird nicht routinemäßig gegeben. Bei einem pH unter 7,0 können 100 mmol Natriumbikarbonat in 400 mL sterilem Wasser erwogen und alle zwei Stunden wiederholt werden, bis der pH 7,0 übersteigt [19]. Die Behandlung kann eine Hypokaliämie verstärken und ist zurückhaltend einzusetzen.

Phosphat wird nicht routinemäßig gegeben. Eine Substitution wird bei ausgeprägter Hypophosphatämie mit Muskelschwäche, respiratorischer oder kardialer Beeinträchtigung erwogen. Kaliumphosphat kann dann einen Teil des Kaliumchlorids ersetzen.

Akutdosierungen im Überblick

Überwachung und Therapieziele

Kapilläre oder venöse Glukose während der Insulininfusion stündlich kontrollieren. Elektrolyte, Kreatinin, Phosphat, Beta-Hydroxybutyrat und venöser pH werden je nach Schweregrad in der Regel alle zwei bis vier Stunden kontrolliert. Ein EKG-Monitoring wird bei ausgeprägter Kaliumentgleisung empfohlen.

Die diabetische Ketoazidose gilt als korrigiert, wenn Beta-Hydroxybutyrat unter 0,6 mmol/L liegt und der venöse pH mindestens 7,30 oder das Bikarbonat mindestens 18 mmol/L beträgt. Die Plasmaglukose sollte möglichst unter 11,1 mmol/L liegen. Die Anionenlücke darf nicht allein über die Beendigung entscheiden, da die Kochsalztherapie eine persistierende hyperchlorämische Azidose verursachen kann [19].

Umstellung auf subkutanes Insulin

Basalinsulin ist 1 bis 2 Stunden vor Beendigung der intravenösen Insulininfusion zu geben, um eine Therapielücke zu vermeiden. Verwendet der Patient bereits ein langwirksames Insulin, sollte dieses in der Regel auch während der Ketoazidosebehandlung fortgeführt werden.

Die erste Gesamttagesdosis wird anhand von Gewicht, Alter, Nierenfunktion, Insulinsensitivität und aktuellem Glukosebedarf individualisiert. Da die Erkrankung selten ist, fehlt Evidenz für einen speziellen Dosisalgorithmus beim fulminanten Typ-1-Diabetes. Es gelten dieselben Prinzipien wie bei anderem Typ-1-Diabetes, jedoch ist nicht mit einer deutlichen Remissionsphase zu rechnen. Eine Basis-Bolus-Therapie oder Insulinpumpe ist erforderlich.

Langfristige Insulintherapie und Technologie

Eine strukturierte Schulung muss Kohlenhydratberechnung, Korrekturdosen, körperliche Aktivität, Hypoglykämie, Ketonmessung und Verhalten an Krankheitstagen umfassen. Der Patient muss wissen, dass das Basalinsulin niemals ausgelassen werden darf, auch nicht bei Nahrungskarenz oder Erbrechen. Unter Pumpentherapie kann eine Unterbrechung rasch eine Ketose verursachen, da kein langwirksames Insulindepot vorhanden ist.

Eine kontinuierliche Glukosemessung sollte frühzeitig angeboten werden. In einer chinesischen Studie betrug die mittlere Zeit im Zielbereich 3,9 bis 10,0 mmol/L kurz nach Umstellung auf subkutanes Insulin nur 49,8 Prozent, und ein Drittel hatte einen Variationskoeffizienten über 36 Prozent [12].

Die automatisierte Insulinabgabe ist beim fulminanten Typ-1-Diabetes nicht spezifisch untersucht, die Ergebnisse beim übrigen Typ-1-Diabetes sind jedoch relevant. Eine Metaanalyse von 22 randomisierten Studien mit 2 376 Teilnehmern zeigte, dass automatisierte Systeme die Zeit im Zielbereich um 10,87 Prozentpunkte erhöhten und das HbA1c um 0,37 Prozentpunkte senkten, ohne erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämie oder Ketoazidose [20]. Das nahezu vollständige Fehlen einer eigenen Insulinsekretion liefert ein besonders starkes klinisches Argument für eine kontinuierliche Glukosemessung und, sofern für den Patienten geeignet, eine automatisierte Insulinabgabe mit Hybrid-Closed-Loop.

Immunmodulierende Therapie

Es gibt keine etablierte immunmodulierende Therapie, die die Betazellfunktion beim spontanen fulminanten Typ-1-Diabetes erhält. Glukokortikoide, intravenöse Immunglobuline und antivirale Arzneimittel sollen außerhalb klinischer Studien nicht allein zu diesem Zweck gegeben werden. Eine etwaige Infektion oder ein DRESS wird gemäß der jeweiligen Erkrankung behandelt.

Beim Immun-Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Diabetes stellen hochdosierte Glukokortikoide die Betazellfunktion nicht wieder her und werden als Diabetestherapie nicht empfohlen [15]. Glukokortikoide können hingegen bei einer anderen gleichzeitigen immunvermittelten Nebenwirkung notwendig sein. Dann sind eine intensivierte Glukoseüberwachung und höhere Insulindosen erforderlich.

Nach korrigierter Ketoazidose ist der Diabetes an sich nicht immer ein Grund, die Krebsimmuntherapie dauerhaft zu beenden. Eine Wiederaufnahme kann erwogen werden, wenn der Patient metabolisch stabil ist, nach multidisziplinärer Beurteilung des Tumoransprechens, weiterer immunvermittelter Nebenwirkungen und der Wünsche des Patienten [15].

Schwangerschaftsassoziierte Erkrankung

Die Ketoazidose ist unverzüglich in Zusammenarbeit von Intensivmedizin, Geburtshilfe, Anästhesiologie und Diabetologie zu behandeln. Eine fetale Überwachung ist zu beginnen, sobald das Gestationsalter dies zulässt, doch maternaler Kreislauf, Flüssigkeit, Insulin und Elektrolytkorrektur haben höchste Priorität. Eine Notfallentbindung korrigiert die mütterliche Ketoazidose nicht und darf nicht allein wegen eines pathologischen fetalen Monitorings durchgeführt werden, bevor die Mutter stabilisiert ist, sofern keine separate geburtshilfliche Indikation besteht.

Nachsorge und Prognose

Frühe Nachsorge

Die erste diabetologische Nachsorge sollte innerhalb weniger Tage nach der Entlassung erfolgen. Zu verfolgen sind:

• Insulindosen, Injektionstechnik und gegebenenfalls Pumpendaten.
• Kontinuierliche Glukosedaten, insbesondere die Zeit unter 3,9 mmol/L und die Glukosevariabilität.
• Hypoglykämien und die Fähigkeit, Symptome wahrzunehmen.
• Ketone, Krankheitstagsregeln und Zugang zu einem Blutketonmessgerät.
• Psychosoziale Belastung nach einer dramatischen und unerwarteten Diagnose.
• C-Peptid, sofern die Diagnose noch nicht vollständig gesichert ist.
• Ergebnisse der Autoantikörper und einer etwaigen auslösenden Erkrankung.

Keine oder nur eine sehr geringe Erholung des C-Peptids ist die Regel. Im chinesischen Einjahreskollektiv war die glykämische Kontrolle trotz anhaltend niedrigeren C-Peptids nicht schlechter als beim klassischen Typ-1-Diabetes [6]. Die katarische Kohorte fand keine schlechteren Vierjahresergebnisse, umfasste jedoch nur sechs Patienten mit fulminanter Erkrankung [7].

Hypoglykämie und Glukosevariabilität

Das Fehlen einer endogenen Insulinsekretion verringert die Fähigkeit des Körpers, Glukoseschwankungen abzufedern. In einer japanischen Fünfjahresstudie waren schwere Hypoglykämien häufiger und die Insulindosen höher als beim autoimmunen Typ-1-Diabetes, trotz eines ähnlichen HbA1c [21]. Präventive Maßnahmen sollten daher eine kontinuierliche Glukosemessung mit Alarmfunktion, individualisierte Glukoseziele, die Besprechung von Alkohol und körperlicher Aktivität sowie eine Glukagonverordnung gemäß lokaler Praxis umfassen.

Mikroangiopathie

Dieselbe Fünfjahresstudie berichtete eine Mikroangiopathie bei 24,4 Prozent der Patienten mit fulminantem Typ-1-Diabetes gegenüber 2,6 Prozent beim klassischen autoimmunen Typ-1-Diabetes (Typ 1A). Die kumulative Inzidenz betrug 9,8 Prozent für Retinopathie, 12,2 Prozent für Nephropathie und 12,2 Prozent für Neuropathie [21]. Das Kollektiv umfasste nur 41 Patienten und ist vorsichtig zu interpretieren, spricht jedoch dafür, dass ein frühes und strukturiertes Komplikationsscreening wichtig ist, auch wenn das HbA1c akzeptabel erscheint.

Fundusuntersuchung, Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin, eGFR, Fußstatus, Blutdruck und kardiovaskuläre Risikofaktoren werden gemäß den Leitlinien für Typ-1-Diabetes verfolgt. Bei unsicherer Erkrankungsdauer, gleichzeitiger Nierenbeteiligung oder ausgeprägter Glukosevariabilität ist es sinnvoll, das Screening früher zu beginnen, als dies bei sicher neu manifestiertem Typ-1-Diabetes sonst üblich ist.

Nachsorge nach Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Zusätzlich TSH und freies T4 kontrollieren. Bei Symptomen oder Laborbefunden, die eine Hypophysen- oder Nebennierenbeteiligung vermuten lassen, werden Morgenkortisol, ACTH und relevante Hypophysenhormone vor einer Glukokortikoidtherapie bestimmt, sofern dies medizinisch vertretbar ist. In Übersichten zum immuntherapieinduzierten Diabetes wurden bei etwa der Hälfte weitere schwere immunvermittelte Nebenwirkungen berichtet, häufig Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz oder Hypophysitis [15].

Der Insulinbedarf ist in der Regel permanent. Die Krebsprognose des Patienten wird vor allem durch die Tumorerkrankung und das Ansprechen auf die Immuntherapie bestimmt. Der Diabetes kann in der Regel behandelt werden, ohne die onkologische Behandlungsstrategie aufzugeben.

Nachsorge nach DRESS

Die Plasmaglukose sollte mindestens sieben Monate nach DRESS wiederholt kontrolliert werden, insbesondere nach schwerer Organbeteiligung oder dokumentierter Herpesvirusreaktivierung. Das HbA1c allein reicht nicht aus, um die rasche Manifestation zu erkennen. Der Patient sollte klare Anweisungen erhalten, dass Durst, Polyurie, Gewichtsverlust, Erbrechen oder Bauchschmerzen eine sofortige Glukose- und Ketonkontrolle erfordern [17].

Prognostische Zusammenfassung

Die Akutprognose ist gut, wenn die Ketoazidose früh erkannt und behandelt wird, eine Verzögerung kann jedoch zu Schock, Arrhythmie, akuter Nierenschädigung, Rhabdomyolyse, zerebraler Beeinträchtigung und Tod führen. Der endokrine Schaden ist in der Regel irreversibel. Die Langzeitprognose kann dennoch mit moderner Insulintherapie, kontinuierlicher Glukosemessung und strukturierter Nachsorge gut sein. Der wichtigste beeinflussbare prognostische Faktor ist eine rasche Diagnose, gefolgt von einer sicheren, kontinuierlichen Insulinzufuhr.

Quellen

1. Imagawa A et al. Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012). Journal of Diabetes Investigation 2012. PMID: 24843620
2. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant Type 1 Diabetes-East and West. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37309685
3. Imagawa A et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003. PMID: 12882860
4. Shibasaki S, Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes mellitus: a new class of type 1 diabetes. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012. PMID: 23393667
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