Genetik und Erblichkeit bei Typ-2-Diabetes

Zusammenfassung

Typ-2-Diabetes ist in hohem Maße erblich, aber fast nie monogen. Zwillingsstudien ergeben eine Heritabilität von etwa 72 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall, KI, 61-78) [6]; diese Zahl beschreibt jedoch die Variation in einer Population und sagt nichts darüber aus, welcher Anteil des Risikos einer einzelnen Person genetisch bedingt ist. Das familiäre Risiko ist dennoch ein kostengünstiger und gut belegter Risikomarker: Ein Elternteil mit Typ-2-Diabetes bedeutet in schwedischen Registerdaten ungefähr ein doppeltes Risiko (relatives Risiko 2,03), zwei betroffene Eltern ein gut fünffaches und zwei betroffene Geschwister ein mehr als dreißigfaches Risiko [8].

Die Genetik ist polygen. Eine der größten Zusammenstellungen (Suzuki 2024) identifizierte 1 289 unabhängige Signale in 611 Loci bei gut 2,5 Millionen Personen [2]. Jede Variante hat nur einen kleinen Effekt, wobei TCF7L2 die stärkste häufige Variante ist (relatives Risiko 1,45 für heterozygote und 2,41 für homozygote Träger in der ersten Publikation) [4]. Polygene Risikoscores (PRS) trennen auf Populationsebene gut, mit mehr als neunfach unterschiedlicher Prävalenz zwischen den Extremgruppen [1], tragen aber wenig zur klinischen Risikoabschätzung bei: Die Fläche unter der Kurve (AUC) stieg von 0,74 auf 0,75, wenn 16 Varianten zu klinischen Faktoren hinzugefügt wurden [10], und auch moderne Scores liefern nur einen begrenzten Zugewinn [12]. Randomisierte Outcome-Studien zu PRS-gesteuerter Prävention fehlen, und die Mitteilung des genetischen Risikos verändert das Verhalten nicht [17]. Lebensstilinterventionen sind auch bei hohem genetischem Risiko nützlich [14, 15].

Die klinisch wichtige genetische Arbeit betrifft die kleine Gruppe mit monogenem Diabetes (weniger als 5 Prozent aller Diabetesfälle laut American Diabetes Association, ADA) [21]. Der Verdacht auf monogenen Diabetes vom MODY-Typ (maturity-onset diabetes of the young) entsteht bei Manifestation vor dem 35. Lebensjahr, einem Elternteil mit Diabetes, HbA1c unter 58 mmol/mol, fehlender Adipositas und negativen Autoantikörpern und führt zu genetischer Testung und Beratung [21, 22]. Der latente autoimmune Diabetes des Erwachsenen (LADA) wird mit GAD-Antikörpern (GADA) und C-Peptid von Typ-2-Diabetes abgegrenzt [24]. Die Beratung von Angehörigen stützt sich auf die Testkriterien der ADA, auf Lebensstilprogramme (die Inzidenz sank im Diabetes Prevention Program um 58 Prozent) [16] und, bei atypischer Familienanamnese, auf die Abklärung des Diabetestyps der Indexperson.

Hintergrund: Was Erblichkeit bedeutet

Drei Begriffe, die oft vermischt werden

Der Unterschied zwischen Zeile 1 und 3 gehört zur sogenannten „fehlenden Heritabilität“. Seltene Varianten erklären einen Teil, aber in der Exomsequenzierung von 20 791 Fällen und 24 440 Kontrollen erklärten die stärksten genbasierten Signale für seltene Varianten höchstens 25 Prozent der Heritabilität der stärksten häufigen Signale [18]. Die erbliche Komponente verteilt sich also auf sehr viele Varianten mit kleinen Effekten und ist nicht auf wenige Gene konzentriert.

Zwillinge und Familien

Im DISCOTWIN-Konsortium (34 166 gleichgeschlechtliche Zwillingspaare aus sieben europäischen Ländern, darunter Schweden, und einem australischen, 13 970 eineiige Paare) lag die Diskordanz für Typ-2-Diabetes bei eineiigen Paaren bei 5,1 Prozent und bei zweieiigen Paaren bei 8,0 Prozent, und die Heritabilität in der Metaanalyse betrug 72 Prozent (95 % KI 61-78) [6]. Dass gut 5 Prozent der eineiigen Paare diskordant sind (720 diskordante eineiige Paare wurden identifiziert), zeigt, dass auch nichtgenetische Faktoren beitragen [6].

In der Botnia-Studie (942 Familien, 5 810 Personen) war die Heritabilität mit 0,69 am höchsten, wenn die Manifestation zwischen 35 und 60 Jahren lag. Wurden Patienten mit Manifestation bis 75 Jahre einbezogen, sank sie auf 0,31 [7]. Das Muster lässt sich so deuten, dass eine späte Manifestation mehr nichtgenetische Beiträge sammelt und eine frühere Manifestation häufiger eine stärkere genetische Komponente widerspiegelt. In schwedischen und finnischen Kohorten (16 061 bzw. 2 770 Teilnehmende) war die Familienanamnese einer der stärksten klinischen Prädiktoren für künftigen Diabetes, zusammen mit BMI, erhöhten Leberenzymen, Rauchen und verminderter Insulinsekretion [10].

Familiäres Risiko: Was die Zahlen aussagen

Schwedische Registerdaten und Framingham

Hemminki et al. verknüpften das schwedische Mehrgenerationenregister mit dem Register der stationären Versorgung und identifizierten 157 549 Personen, die nach dem 39. Lebensjahr wegen Typ-2-Diabetes stationär behandelt wurden. Unter 27 895 solchen Personen in der Kindergeneration hatten 27,9 Prozent einen Elternteil oder ein Geschwister, der bzw. das ebenfalls wegen Typ-2-Diabetes behandelt worden war [8]. Relative Risiken (standardisierte Inzidenzratio, SIR) nach Anzahl und Art der betroffenen Verwandten:

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Abbildung: Familiäres relatives Risiko für Typ-2-Diabetes in Schweden. Der Wert für zwei Geschwister beruht auf 30 Familien und ist als Hinweis, nicht als exakte Schätzung zu lesen.

Vier Interpretationspunkte sind wichtig:

1. Registerdaten erfassen nur behandelte Erkrankungen. Die Diagnose beruht auf der stationären Versorgung, sodass leichte und unentdeckte Erkrankungen sowohl bei den Indexpersonen als auch bei den Verwandten fehlen; die Zahlen sind daher nicht direkt mit Studien vergleichbar, in denen alle untersucht wurden. In der Framingham Offspring Study, in der alle direkt untersucht wurden, lag die Odds Ratio für Typ-2-Diabetes bei 3,4 (95 % KI 2,3-4,9) bei mütterlichem Diabetes, bei 3,5 (2,3-5,2) bei väterlichem und bei 6,1 (2,9-13,0), wenn beide Eltern Diabetes hatten [9]. Die Zahlen der beiden Studien sollten nicht direkt verglichen werden, weisen aber in dieselbe Richtung.
2. Die gemeinsame Umwelt trägt bei, ist aber nicht die Hauptursache. Die SIR zwischen Ehepartnern betrug 1,32, was die Autoren so deuten, dass schätzungsweise ein Drittel des Mehrrisikos, das ein betroffener Elternteil mit sich bringt (2,03), durch gemeinsamen Lebensstil und gemeinsame Umwelt erklärt werden könnte. Adoptierte Kinder hatten kein erhöhtes Risiko, wenn die Adoptiveltern betroffen waren (SIR 0,95), aber eine SIR von 2,16, wenn die biologischen Eltern betroffen waren [8]. Die Erblichkeit ist also real, und die gemeinsame Umwelt erklärt nach Ansicht der Autoren einen kleineren Teil der Häufung.
3. Das Manifestationsalter modifiziert das Risiko. In Framingham hatten Kinder von Müttern mit Diabetes vor dem 50. Lebensjahr eine Odds Ratio von 9,7 (4,3-22,0) für Typ-2-Diabetes. Die Autoren halten dies für vereinbar damit, dass perinatale Expositionen das Risiko erhöhen [9]. In den schwedischen Daten war die Altersabhängigkeit bei Geschwistern moderat (SIR 2,95 bei 40-49 Jahren gegenüber 2,48 bei 60-75 Jahren) [8].
4. Das Zusammenwirken zweier betroffener Eltern ist unklar. Die Framingham-Daten stützten ein additives Modell [9]. Im schwedischen Material lag das beobachtete Risiko bei zwei betroffenen Eltern (5,35) näher am multiplikativen (5,71) als am additiven Modell (3,78) [8]. Für die Beratung ist das weniger wichtig als die Tatsache, dass das Risiko deutlich erhöht ist.

Mutter oder Vater? Die Framingham-Studie fand ein gleichwertiges Risiko für manifesten Typ-2-Diabetes, aber mütterlicher Diabetes führte etwas häufiger zu einer gestörten Glukosetoleranz [9]. In den schwedischen Daten unterschieden sich die geschlechtsspezifischen Risiken nicht signifikant [8]. Praktisch werden eine betroffene Mutter und ein betroffener Vater bei der Risikobewertung gleich behandelt.

Absolutes Risiko und Körpergewicht

Relative Risiken überschätzen, wie viel eine hohe genetische oder familiäre Belastung für eine schlanke und junge Person bedeutet. In EPIC-InterAct (12 403 inzidente Fälle unter europäischen Teilnehmenden) stieg die Zehnjahresinzidenz zwischen dem niedrigsten und dem höchsten Quartil eines genetischen Risikoscores bei Normalgewichtigen von 0,25 auf 0,89 Prozent, bei Personen mit Adipositas aber von 4,22 auf 7,99 Prozent [13]. Adipositas führte also zu einem größeren absoluten Risiko als die gesamte genetische Spannweite bei Normalgewichtigen. Dieselbe Studie fand, dass der relative genetische Effekt bei jüngeren und schlankeren Personen größer war und sich nicht zwischen Personen mit und ohne Familienanamnese, körperliche Aktivität oder Ernährung unterschied [13].

Genetische Architektur

Von TCF7L2 zu gut 600 Loci

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS, siehe auch genomweite Assoziationsstudien) haben sich in knapp 20 Jahren von einer Handvoll Signale zu einem sehr großen Material entwickelt:

Die meisten Signale liegen außerhalb kodierender Regionen: Nur bei 18 Genen konnte die Assoziation kodierenden Varianten zugeschrieben werden [1]. Die Signale sind in offenem Chromatin in mehreren Zelltypen angereichert, darunter Betazellen, Fettzellen, Endothelzellen und enteroendokrine Zellen [2]. Die TCF7L2-Variante war im Diabetes Prevention Program mit verminderter Insulinsekretion, aber nicht mit erhöhter Insulinresistenz verknüpft [5]. Siehe auch endokrines Pankreas und Glukosehomöostase.

TCF7L2

TCF7L2 hat weiterhin den stärksten Effekt unter den häufigen Varianten. Grant et al. fanden, dass Träger des Risikoallels in einer isländischen Kohorte ein relatives Risiko von 1,45 (heterozygot) bzw. 2,41 (homozygot) hatten, mit Replikation in dänischen und amerikanischen Materialien [4]. Im Diabetes Prevention Program (3 548 genotypisierte Teilnehmende mit gestörter Glukosetoleranz) hatten Träger des TT-Genotyps bei rs7903146 eine Hazard Ratio von 1,55 (95 % KI 1,20-2,01) für die Progression zum Diabetes im Vergleich zu CC. Der Effekt war in der Placebogruppe am größten (HR 1,81; 1,21-2,70) und in der Lebensstilgruppe am schwächsten (HR 1,15), aber die Interaktion zwischen Genotyp und Intervention war statistisch nicht signifikant [5]. Die Studie hatte nicht die statistische Power zu zeigen, ob sich der Nutzen der Intervention zwischen Genotypen unterschied. Die TCF7L2-Variante war mit der Betazellfunktion und nicht mit der Insulinresistenz verknüpft [5].

TCF7L2 geht in Risikoscores ein, hat aber in der klinischen Praxis keine diagnostische oder therapeutische Rolle. Die Assoziation wurde in kleinen Studien auch für LADA beschrieben, nicht jedoch in der großen GWAS, die zu LADA durchgeführt wurde [24].

Seltene Varianten

Die Exomsequenzierung (20 791 Fälle, 24 440 Kontrollen) identifizierte genbasierte Signale für seltene Varianten in vier Genen auf exomweitem Signifikanzniveau, darunter eine Serie von über 30 protektiven SLC30A8-Allelen. Die Effekte sind in der Regel klein: Für etablierte Arzneimittelziele wären 75 000-185 000 sequenzierte Fälle nötig, um exomweite Signifikanz zu erreichen [18]. Die Autoren halten seltene Varianten für eine Ergänzung, nicht für einen Ersatz polygener Risikoscores. Es gibt somit keinen Gentest für den gewöhnlichen Typ-2-Diabetes, der das Vorgehen steuert. Der monogene Diabetes ist eine eigene Schiene (siehe unten).

Mechanistische Cluster und Subtypen

Udler et al. gruppierten 94 diabetesassoziierte Varianten danach, wie sie 47 diabetesbezogene Merkmale beeinflussen, und fanden fünf Cluster: zwei mit gestörter Betazellfunktion (unterschieden durch hohes bzw. niedriges Proinsulin) und drei mit Insulinresistenz (adipositasvermittelt, lipodystrophieähnliche Fettverteilung und gestörter hepatischer Lipidstoffwechsel). Personen mit Typ-2-Diabetes im obersten Dezil eines clusterspezifischen Risikoscores hatten die erwarteten Phänotypen, und etwa 30 Prozent aller Personen landeten im obersten Dezil für genau einen Cluster [19]. In Suzuki et al. (acht Cluster) waren clusterspezifische Scores in mehreren Herkunftsgruppen mit koronarer Herzkrankheit, peripherer Gefäßkrankheit und diabetischer Nephropathie im Endstadium verknüpft, und die Autoren heben adipositasbezogene Prozesse als wichtig für die vaskulären Outcomes hervor [2].

Dies ist eine eigene, phänotypbasierte Schiene, getrennt von der ANDIS-Clusterung. Ahlqvist et al. clusterten 8 980 neu diagnostizierte Erwachsene in Skåne anhand von sechs klinischen Variablen (GAD-Antikörper, Alter, BMI, HbA1c, Betazellfunktion und Insulinresistenz nach HOMA2) und fanden fünf reproduzierbare Cluster mit unterschiedlichem Komplikationsrisiko. Der am stärksten insulinresistente Cluster hatte ein höheres Risiko für diabetische Nierenerkrankung als die beiden mildesten Cluster und der insulinmangelbedingte das höchste Risiko für Retinopathie, und die genetischen Assoziationen unterschieden sich von denen beim traditionellen Typ-2-Diabetes [20]. Die Clustereinteilungen sind Forschungswerkzeuge; ihr klinischer Nutzen wird in Diabetessubtypen nach ANDIS beschrieben.

Genetische Herkunft

Risikoscores, die auf europäischen GWAS beruhen, funktionieren in anderen Bevölkerungen schlechter. In den meisten GWAS dominieren europäische Teilnehmende, und die Vorhersage folgt der Größe des GWAS-Materials der jeweiligen Gruppe [3, 12]. Für herkunftsspezifische Scores betrug die inkrementelle AUC 0,07-0,14 bei Europäern und 0,02-0,16 bei Ostasiaten, aber 0,02-0,04 bei Personen mit afrikanischem, lateinamerikanischem oder südasiatischem Hintergrund. Scores, die auf mehreren Herkunftsgruppen beruhten, verbesserten die Vorhersage, aber die Leistung variierte: Odds Ratio pro Standardabweichung 1,73 (afrikanische Herkunft), 2,23 (südasiatisch), 2,36 (europäisch), 2,45 (ostasiatisch) und 2,82 (lateinamerikanisch) [12]. Eine vernünftige Schlussfolgerung für eine multikulturelle schwedische Bevölkerung ist, dass ein auf europäischen Daten beruhender Score bei Patienten mit anderem Hintergrund irreführend sein kann. Zu Ethnizität und Risiko im weiteren Sinne siehe Ethnizität, Alter und frühe Programmierung als Risikofaktoren für Diabetes.

Polygene Risikoscores (PRS)

Was ein PRS ist

Ein PRS summiert die Effekte vieler genetischer Varianten über das gesamte Genom, gewichtet nach ihren GWAS-Effekten, zu einer einzigen Zahl, die Individuen innerhalb einer Bevölkerung rangiert. Er ändert sich im Lauf des Lebens nicht und wird weder vom Krankheitsstadium noch von der Behandlung beeinflusst.

Trennschärfe

Ein PRS identifiziert also tatsächliche Risikounterschiede. Die Frage ist, was er über das hinaus beiträgt, was sich ohnehin messen lässt.

Beitrag zur klinischen Risikoabschätzung

Die Ergebnisse sind konsistent: Die Genetik trägt statistisch signifikant, aber klinisch wenig bei. Ein klinischer Score mit neun Komponenten (Alter, Geschlecht, Diabetes eines Elternteils, BMI, systolischer Blutdruck, HDL, Gesamtcholesterin, Triglyceride und Gelegenheitsglukose) hatte bei europäischen Teilnehmenden bereits einen C-Index von 0,83, und der PRS trug somit auch über den Diabetes eines Elternteils hinaus etwas bei [12]. Erhöhte Glukose und hoher PRS verstärkten einander: Europäische Teilnehmende mit sowohl höchstem PRS-Terzil als auch Gelegenheitsglukose von mindestens 7,8 mmol/L (140 mg/dL) hatten eine HR von 22,43 (15,61-32,21). In allen Herkunftsgruppen hatten normoglykämische Personen im höchsten PRS-Terzil ein ähnliches Risiko wie Personen im niedrigsten Terzil mit einer Gelegenheitsglukose von mindestens 140 mg/dL [12].

Was ein PRS kann und was nicht

Mögliche Anwendungsbereiche (Forschungsebene):

• Hohes Risiko bei jungen, schlanken Personen mit wenigen klinischen Risikofaktoren erkennen. Ein Anstieg des PRS um eine Standardabweichung war mit einer bis zu 2,3 Jahre früheren Manifestation assoziiert [12], und der relative genetische Effekt ist bei Jüngeren und Schlankeren größer [13]. Das absolute Risiko ist in dieser Gruppe jedoch niedrig [13].
• Kombination mit der Glukosemessung. Der Zugewinn war bei Personen mit erhöhter Glukose am größten [12].
• Komplikationen vorhersagen. Der PRS war mit Retinopathie (OR pro SD 1,28-1,57), diabetischer Nephropathie (1,25-1,58) und terminaler Niereninsuffizienz (1,44-1,87) assoziiert [12]. Eine etablierte klinische Anwendung gibt es dafür nicht.

Gründe, den PRS heute nicht in der Routineversorgung einzusetzen:

1. Geringer Zugewinn. Siehe Tabelle oben.
2. Keine Outcome-Studie. Randomisierte Outcome-Studien zu PRS-gesteuerter Prävention fehlen, und Studien in der Primärversorgung haben erst kürzlich begonnen [12]. Es gibt keine Evidenz dafür, dass PRS-gesteuerte Prävention die Diabetesinzidenz im Vergleich zur üblichen Risikobewertung senkt.
3. Das Verhalten ändert sich nicht. In einem systematischen Review mit Metaanalyse nach Cochrane-Methodik (18 Studien) beeinflusste die Information über das DNA-basierte Risiko weder den Rauchstopp (OR 0,92; 0,63-1,35) noch die Ernährung (SMD 0,12; -0,00 bis 0,24) oder die körperliche Aktivität (SMD -0,03; -0,13 bis 0,08), und es wurden keine Schäden wie Angst oder Depression beobachtet. Die Evidenz war von niedriger Qualität. Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, dass genetische Risikoschätzungen nicht damit begründet werden können, dass sie risikosenkendes Verhalten motivieren [17].
4. Genetische Herkunft. Siehe oben [3, 12].
5. Kommerzielle Tests. Keine Leitlinie in den Standards of Care der ADA 2026 empfiehlt einen PRS-Test für Typ-2-Diabetes [21].
6. Risiko falscher Sicherheit. Ein niedriger PRS ersetzt keine Lebensstilberatung, da Adipositas ein größeres absolutes Risiko ergab als die gesamte genetische Spannweite bei Normalgewichtigen [13].

Der Abschnitt der ADA zu Diagnostik und Klassifikation empfiehlt genetische Testung bei monogenem und neonatalem Diabetes sowie ein Autoantikörper-Screening bei präsymptomatischem Typ-1-Diabetes, aber keinen polygenen Risikoscore für Typ-2-Diabetes [21].

Gen-Lebensstil-Interaktion

Mehrere große Studien zeigen, dass genetisches Risiko und Lebensstil unabhängig voneinander wirken, was klinisch zentral ist:

• In der UK Biobank (339 003 Personen) waren genetisches Risiko und Lebensstil unabhängige Prädiktoren ohne Interaktion. Ein schlechter Lebensstil in der Gruppe mit hohem genetischem Risiko ergab eine Hazard Ratio von 15,46 (10,82-22,08) für Diabetes im Vergleich zu idealem Lebensstil und niedrigem genetischem Risiko. Die Autoren schließen, dass Lebensstilberatung allen gegeben werden sollte, auch wenn Hochrisikopersonen anhand der Genetik ausgewählt werden können [14].
• Im Diabetes Prevention Program war die Lebensstilintervention auch im höchsten Quartil eines genetischen Scores (34 Loci) wirksam [15]. Die ursprüngliche Studie senkte die Inzidenz mit Lebensstil um 58 Prozent (95 % KI 48-66) und mit Metformin um 31 Prozent (17-43) im Vergleich zu Placebo. Die NNT über drei Jahre betrug 6,9 für das Lebensstilprogramm und 13,9 für Metformin [16].
• In EPIC-InterAct gab es keine Interaktion zwischen genetischem Score und Familienanamnese, körperlicher Aktivität oder Ernährung [13].

Schlussfolgerung: Das genetische Risiko ist ein Wahrscheinlichkeitsmarker, und der Lebensstil bleibt der modifizierbare Teil. Es gibt keine Evidenz dafür, die Lebensstilberatung auf den Genotyp abzustimmen [14, 15, 17]. Siehe Ernährungsbehandlung bei Typ-2-Diabetes, Lebensstilbehandlung bei Adipositas und Prädiabetes.

Abgrenzung zum monogenen Diabetes (MODY)

Warum die Unterscheidung wichtig ist

Monogener Diabetes wird durch eine einzelne Variante in einem Gen verursacht und wird meist autosomal dominant vererbt. Laut ADA tritt monogener Diabetes bei weniger als 5 Prozent aller Menschen mit Diabetes auf [21], und laut International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) macht er 2,5-6 Prozent des Diabetes bei Kindern aus [22]. Das Problem ist, dass die Mehrheit übersehen wird: In einer britischen Studie wurde geschätzt, dass über 80 Prozent aller MODY-Fälle keine molekulare Diagnose hatten, und es gab große regionale Unterschiede in der Überweisungshäufigkeit [23]. Eine korrekte Diagnose steuert die Behandlung (kein Medikament bei GCK-MODY, Sulfonylharnstoff bei HNF1A- und HNF4A-MODY) und führt zur Identifizierung betroffener Angehöriger [21, 22].

Merkmale, die den Verdacht wecken

Die Merkmale von ISPAD und ADA, zusammengestellt:

flowchart TD
A["Person mit Diabetes<br>unabhängig vom aktuellen Alter"] --> B["Manifestierte der Diabetes<br>laut Anamnese vor dem<br>Alter von 6 Monaten?"]
B -->|Ja| C["Genetische Testung auf<br>neonatalen Diabetes"]
B -->|Nein| D["Autoantikörper gegen GAD<br>bei negativem Ergebnis IA-2<br>oder ZnT8"]
D -->|Positiv| E["Autoimmuner Diabetes<br>Typ 1 oder LADA<br>C-Peptid steuert die Behandlung"]
D -->|Negativ| F["Merkmale für MODY?<br>Manifestation vor 35 Jahren<br>Elternteil mit Diabetes<br>keine Adipositas<br>HbA1c unter 58 mmol/mol"]
F -->|Ja| G["Panel für monogenen Diabetes<br>mit Next-Generation-<br>Sequenzierung und<br>genetischer Beratung"]
F -->|Nein| H["Typ-2-Diabetes<br>mit familiärem und<br>polygenem Hintergrund"]
G -->|Keine Variante| I["Klassifikation unklar<br>klinische Beurteilung steuert<br>die Behandlung"]
G -->|Variante| J["Genspezifische Behandlung<br>und Familienabklärung"]

Abbildung: Klassifikation des Diabetes mit Schwerpunkt auf erblichen Formen, ausgehend von Manifestationsalter, Antikörpern und Familienkonstellation. Zusammengestellt nach ADA Standards of Care 2026, ISPAD 2022 und LADA-Konsensus [21, 22, 24].

Die häufigsten Formen

Der mitochondriale Diabetes unterscheidet sich von den übrigen Formen im Vererbungsmuster: Frauen geben die Variante an alle ihre Kinder weiter (variable Penetranz), Männer geben sie nicht weiter [22]. Er wird vom Standardpanel für MODY nicht erfasst, sondern erfordert eine Analyse der mitochondrialen DNA. Das 50-prozentige Risiko, das für autosomal dominante Formen gilt, ist für diese Form also falsch. Hereditäre Hämochromatose (HFE), zystische Fibrose und monogene schwere Insulinresistenz oder Lipodystrophie sind weitere genetisch bedingte Ursachen von Diabetes, die als sekundärer Diabetes abgeklärt werden, siehe sekundärer Diabetes.

Weiterführend: monogener Diabetes (MODY), HNF1A- und HNF4A-MODY und GCK-MODY in der Schwangerschaft.

Behandlung bei HNF1A- und HNF4A-MODY

Die obigen Dosen gelten für bestätigten HNF1A- oder HNF4A-MODY und sind kein Ausgangspunkt für unkomplizierten Typ-2-Diabetes.

Genetische Beratung bei monogenem Diabetes

Die ADA empfiehlt die Konsultation eines Zentrums für Diabetesgenetik und genetische Beratung, damit die Betroffenen das Vererbungsmuster und die Bedeutung einer korrekten Diagnose verstehen [21]. Die Beratung soll das Vererbungsmuster umfassen (50 Prozent Risiko, dass Kinder eine autosomal dominante Variante erben, aber alle Kinder einer Frau mit mitochondrialer Variante [22]), die Testung von Angehörigen und Informationen zur Schwangerschaft. Schwedische Empfehlungen von SFD und SFPED:

• GCK-MODY: Eine Nüchternplasmaglukose unter 5,5 mmol/L schließt die Diagnose bei Erwachsenen aus. Bei Verwandten ersten Grades sollte die Nüchternplasmaglukose bestimmt werden, und ein Gentest wird nur empfohlen, wenn der Wert 5,5 mmol/L übersteigt oder wenn der Angehörige bereits eine Diabetesdiagnose hat. Registrierung im Nationalen Diabetesregister (Nationella Diabetesregistret, NDR). Keine Nachsorge, sofern kein anderer Diabetestyp vermutet wird, da ein Diabetestyp nicht vor einem anderen schützt [25]. Bei deutlich erhöhtem Blutzucker (venös über 11,1 mmol/L oder kapillär über 12,2 mmol/L) oder HbA1c über 52 mmol/mol sollte ein anderer Diabetestyp erwogen werden, mit Autoantikörpern und C-Peptid. Die Patientin soll die Diagnose bei der Anmeldung in der Mutterschaftsvorsorge angeben [25].
• HNF1A-MODY: Verwandten ersten Grades mit Diabetes wird eine Anlageträgertestung angeboten. Bei Verwandten über 55 Jahre ohne bekannten Diabetes genügen Nüchternplasmaglukose und HbA1c. Allen Verwandten ersten Grades unter 55 Jahren kann nach einem Beratungsgespräch eine genetische Testung angeboten werden. Gesunde Anlageträger werden regelmäßig bis etwa zum Alter von 55 Jahren kontrolliert, und Kinder mit bestätigtem Trägerstatus werden ab dem Alter von 10 Jahren mit jährlicher Bestimmung von Plasmaglukose, Uringlukose und HbA1c nachverfolgt [26]. Familien werden aufgefordert, sich bei postprandialer Plasmaglukose über 11 mmol/L frühzeitig zu melden, gesunden Trägerinnen wird früh in der Schwangerschaft ein Glukosetest angeboten, und eine lipidsenkende Behandlung erfolgt mit demselben LDL-Ziel wie bei Typ-2-Diabetes [26].
• Kaskadentestung: Die Überweisung sollte die genaue Variante der Indexperson angeben, sodass eine gezielte Analyse der Angehörigen genügt [25, 26].
• Die genetische Testung symptomfreier Kinder wirft ethische Fragen auf, die mit den Sorgeberechtigten in Absprache mit einem Kinderdiabetologen besprochen werden sollten [25, 26].

Abgrenzung zu LADA

Der latente autoimmune Diabetes des Erwachsenen (LADA) macht 2-12 Prozent des Diabetes im Erwachsenenalter aus und wird durch drei Merkmale identifiziert: Manifestation nach dem 30. Lebensjahr, diabetesassoziierte Autoantikörper und kein Insulinbedarf in den ersten sechs Monaten [24]. Anamnestische Hinweise sind ein Alter unter 50 Jahren, eigene oder familiäre Autoimmunität, ein BMI unter 25 und akute Symptome bei Manifestation [24]. GAD-Antikörper sind der empfindlichste Marker (etwa 90 Prozent der LADA-Patienten mit Antikörpern sind GADA-positiv) [24]. C-Peptid wird nur interpretiert, wenn gleichzeitig die Blutglukose gemessen wird und diese bei etwa 4,4-10 mmol/L (80-180 mg/dL) liegt [24]. Bei LADA wird Sulfonylharnstoff nicht empfohlen [24], was die Differenzialdiagnose gegenüber HNF1A- und HNF4A-MODY, bei denen Sulfonylharnstoff die erste Wahl ist, therapieentscheidend macht.

Quellen zur Tabelle: [21, 22, 24]. Ein Teil der GADA-positiven Personen hat Typ-2-Diabetes, und die ADA warnt, dass nicht validierte Antikörpertests zu Fehlklassifikation führen können [21, 24]. Deshalb wird Gewicht auf das C-Peptid gelegt. Die Konsensusgruppe teilte Gelegenheits-C-Peptid-Werte in drei Stufen ein: unter 0,3 nmol/L (intensivierte Insulintherapie wie bei Typ 1), 0,3-0,7 nmol/L (Grauzone, modifizierter Typ-2-Algorithmus und Insulin erwägen) und über 0,7 nmol/L (modifizierter Typ-2-Algorithmus mit Nachverfolgung des C-Peptids) [24]. Siehe C-Peptid/Glukose-Quotient, Autoantikörper in der klinischen Praxis, Autoimmunität bei Typ-1-Diabetes und Typ-1-Diabetes.

Verwandte von Personen mit Typ-1-Diabetes haben ein erhöhtes Risiko für Typ 1, aber etwa 90 Prozent derer, die Typ 1 entwickeln, haben keinen bekannten Verwandten. Die ADA empfiehlt, Verwandten und anderen mit bekanntem erhöhtem genetischem Risiko ein Autoantikörper-Screening anzubieten (Empfehlung 2.7) [21]. Das ist eine andere Fragestellung als die für Verwandte von Personen mit Typ-2-Diabetes.

Beratung, wenn ein Elternteil oder Geschwister Diabetes hat

Erste Frage: Welchen Diabetes hat der Angehörige?

Die Beratung wird falsch, wenn der Diabetes des Angehörigen kein Typ 2 ist. Fragen Sie deshalb nach Manifestationsalter, Behandlung (Tablette, Insulin, Diät), Gewicht bei Manifestation, weiteren Betroffenen in der Familie und danach, ob der Angehörige auf Antikörper oder Gene getestet wurde. Ein Geschwister mit Typ-1-Diabetes, ein Elternteil mit MODY oder ein Angehöriger mit sekundärem Diabetes ergibt andere Ratschläge als Typ 2. Bei Unsicherheit gilt das obige Flussdiagramm.

Risikostratifizierung nach Familienkonstellation

Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Maßen (SIR, OR) beruhen auf dem Studiendesign und sollten nicht als quantitative Rangfolge der Familienkonstellationen interpretiert werden.

flowchart TD
A["Verwandter ersten Grades von<br>Person mit Typ-2-Diabetes"] --> B["Atypische Familie?<br>Manifestation vor 35 Jahren<br>mehrere Generationen<br>keine Adipositas"]
B -->|Ja| C["Diabetestyp der Indexperson<br>abklären und genetische<br>Testung auf MODY erwägen"]
B -->|Nein| D["BMI 25 oder mehr?<br>23 oder mehr bei<br>asiatischem Hintergrund"]
D -->|Ja| E["HbA1c oder<br>Nüchternglukose jetzt testen"]
D -->|Nein| F["Testen ab dem<br>Alter von 35 Jahren"]
E --> G["Laborbefund"]
F --> G
G -->|Normal| H["Testung mindestens<br>alle 3 Jahre wiederholen"]
G -->|Prädiabetes| I["Jährlich testen und<br>strukturiertes Lebensstilprogramm anbieten"]
G -->|Diabetes| J["Abklären und behandeln<br>gemäß Diabetesversorgung"]

Abbildung: Beratung und Probenentnahme bei Verwandten ersten Grades. Testintervalle und BMI-Grenzen folgen den ADA Standards of Care 2026, Tabelle 2.5 [21].

Was dem Patienten gesagt werden kann

Die Beratung kann auf fünf belegten Sachaussagen aufbauen:

1. Eine Familienanamnese erhöht das Risiko etwa zwei- bis fünffach, abhängig von der Zahl der betroffenen Verwandten [8, 9]. Das ist eine erhöhte Wahrscheinlichkeit und kein Schicksal.
2. Ein Teil der familiären Häufung ist gemeinsame Umwelt. Ehepartner von Personen mit Diabetes haben selbst ein 1,32-fach höheres Risiko [8]. Deshalb sind Ernährung, Bewegung und Gewicht innerhalb der Familie Teil des Risikomanagements.
3. Lebensstiländerungen wirken auch bei hohem genetischem Risiko. Im Diabetes Prevention Program senkte das Lebensstilprogramm die Inzidenz um 58 Prozent [16], und der Effekt bestand im höchsten Quartil des genetischen Risikos fort [15]. Die Studie hatte nicht die statistische Power zu zeigen, ob der Nutzen zwischen Genotypen unterschiedlich war: Die Hazard Ratio für den TT-Genotyp betrug 1,81 in der Placebogruppe, 1,62 in der Metformingruppe und 1,15 in der Lebensstilgruppe, und die Interaktion war statistisch nicht signifikant [5].
4. Adipositas ist in absoluten Zahlen oft wichtiger als die Gene. Das Zehnjahresrisiko lag bei Adipositas bei 4-8 Prozent, bei Normalgewichtigen aber unter 1 Prozent, unabhängig von der genetischen Belastung [13].
5. Regelmäßige Probenentnahme erfasst die Erkrankung früh. Das Intervall der ADA beträgt mindestens alle drei Jahre und bei Prädiabetes jährlich [21]. Siehe HbA1c und oraler Glukosetoleranztest.

Vermeiden Sie: (a) zu versprechen, dass die Erkrankung vollständig vermieden werden kann, (b) die Erkrankung als unvermeidlich darzustellen, (c) auf kommerzielle Gentests als Entscheidungsgrundlage zu verweisen oder (d) Angehörigen Schuld zuzuweisen.

Werkzeuge in der Praxis

• Die Rechner dieser Website für FINDRISC und den Diabetes-Risikofragebogen der ADA berücksichtigen die Familienanamnese zusammen mit Alter, Körpergewicht und Lebensstil. Die FINDRISC-Version dieser Website hat 0-26 Punkte mit Heredität (bis zu 5 Punkte) und Geschlecht und hat andere Grenzwerte als der ursprüngliche Score. Der ursprüngliche finnische Score (0-20 Punkte, ohne Familienanamnese) hatte am Grenzwert 9 Punkte eine Sensitivität von 0,78 und 0,81, eine Spezifität von 0,77 und 0,76 sowie einen positiven prädiktiven Wert von 0,13 und 0,05 für medikamentös behandelten Diabetes in der Kohorte von 1987 bzw. 1992, mit 10 bzw. 5 Jahren Nachbeobachtung [28]. Der Score ist ein erster Filter vor der Probenentnahme und keine diagnostische Methode.
• BMI und Taillenumfang. Siehe metabolisches Syndrom.
• HOMA-IR zur Schätzung der Insulinresistenz. Siehe Insulinresistenz.
• Nüchternglukose, HbA1c und bei Bedarf OGTT. Siehe Typ-2-Diabetes in der Primärversorgung.

Modifizierbare Risikofaktoren, die in Familien oft geteilt werden

Die gemeinsame Umwelt in einer Familie bündelt mehrere modifizierbare Faktoren. Sie werden in eigenen Artikeln behandelt: körperliche Inaktivität und sitzende Lebensweise, Schlafmangel und Schichtarbeit, Stress und psychische Gesundheit, Alkohol, Rauchen und Snus, Arzneimittel, die Hyperglykämie verursachen und Sozioökonomie. Das Körpergewicht und sein erblicher Hintergrund werden in Adipositas: Genetik, monogene und syndromale Formen beschrieben. Rauchen war im Botnia-Material stark erblich (h² 0,57-0,59) und körperliche Aktivität schwach (0,16-0,18) [7], was veranschaulicht, dass familiäre Häufung nicht dasselbe ist wie genetisches Risiko.

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

• Fehlende Heritabilität. Die Chip-Heritabilität durch häufige Varianten beträgt etwa 18 Prozent (ungefähr die Hälfte der Zwillingsschätzungen), während Zwillingsstudien etwa 72 Prozent ergeben [1, 6]. Die Ursache ist nicht geklärt. Exomdaten zeigen, dass seltene kodierende Varianten nur einen kleinen Teil erklären [18], und Registerdaten deuten darauf hin, dass die gemeinsame Umwelt beiträgt [8].
• PRS-basierte Prävention. Es gibt eine starke biologische Begründung, aber randomisierte Outcome-Studien zu PRS-gesteuerter Prävention fehlen, und Evaluationen in der Primärversorgung laufen [12]. Der klinische Wert ist daher unbewiesen.
• Genetische Subtypen und Therapiewahl. Cluster, die auf Genetik [19, 2] oder klinischen Daten [20] beruhen, liefern prognostische Information, aber es wurde nicht gezeigt, dass eine auf Clustern beruhende Änderung der Behandlung die Outcomes in prospektiven Studien verbessert.
• Genetische Herkunft. Die Evidenz ist überwiegend europäisch. Auf europäischen Daten beruhende Scores funktionieren bei anderen Herkunftsgruppen schlechter (inkrementelle AUC 0,02-0,04 bei afrikanischer, lateinamerikanischer und südasiatischer Herkunft gegenüber 0,07-0,14 bei Europäern). Multi-Herkunfts-Scores verringerten die Lücke, aber die Leistung variierte: Odds Ratio pro Standardabweichung 1,73 (afrikanisch), 2,23 (südasiatisch), 2,36 (europäisch), 2,45 (ostasiatisch) und 2,82 (lateinamerikanisch) [12].
• LADA als Begriff. Die ADA klassifiziert jede autoimmune Betazellzerstörung als Typ-1-Diabetes, akzeptiert aber den Begriff LADA in der klinischen Praxis. Nicht validierte Antikörpertests können Typ-2-Diabetes fehldiagnostizieren [21].
• MODY-Prävalenz. Die Zahlen variieren zwischen Studien: 2,5-6 Prozent des Diabetes bei Kindern laut ISPAD [22], 2-2,5 Prozent laut Zusammenfassung der SFPED [27] und über 80 Prozent nicht diagnostiziert in Großbritannien 2010 [23]. Verlässliche schwedische Prävalenzdaten für Erwachsene fehlen in der referierten Literatur.
• Epigenetik und frühe Programmierung. Kinder von Müttern mit früher Diabetesmanifestation hatten in Framingham ein besonders hohes Risiko [9], was auf perinatale Expositionen hinweist. Das Gebiet wird in Ethnizität, Alter und frühe Programmierung behandelt.

Verfügbarkeit in Schweden

• Die Abklärung bei Verdacht auf monogenen Diabetes kann mit einem Panel auf Basis der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) an immer mehr Laboratorien in Schweden erfolgen. Das Exeter-Zentrum für monogenen Diabetes nimmt Proben entgegen, und bei neonatalem Diabetes kann eine Akutabklärung erfolgen. Alle Kinder, die in Schweden an Diabetes erkranken, erhalten über die BDD-Studie (Better Diabetes Diagnosis) eine Analyse der Autoantikörper angeboten, und bei negativen Antikörpern, besonders ohne Ketoazidose, sollte monogener Diabetes abgeklärt werden. BDD hat zusammen mit Exeter einen pädiatrischen MODY-Rechner entwickelt [27].
• Es gibt eine nationale Arbeitsgruppe mit Kinderdiabetologen, Erwachsenendiabetologen und klinischen Genetikern, die Material zu GCK-MODY, HNF1A-MODY und HNF4A-MODY erarbeitet hat [26, 27]. Die ADA empfiehlt die Konsultation eines auf Diabetesgenetik spezialisierten Zentrums [21].
• Die Hinweise zur Probenentnahme bei Verwandten in diesem Artikel folgen den ADA Standards of Care 2026 [21]. Die nationalen Leitlinien der schwedischen Behörde Socialstyrelsen zur Diabetesversorgung und regionale Versorgungsprogramme können andere Grenzen und Intervalle haben und sollten mit dem geltenden lokalen Versorgungsprogramm verglichen werden.
• Genetische Testung bei der Arzneimittelwahl ist ein anderes Gebiet, siehe Pharmakogenomik in der klinischen Praxis.

Verfügbarkeit, Überweisungswege und Kostenübernahme ändern sich häufig; prüfen Sie den aktuellen Status bei der regionalen Diabeteseinheit und der klinischen Genetik.

Praktische Zusammenfassung für die Sprechstunde

Quellen

1. Mahajan A, Taliun D, Thurner M et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nature Genetics 2018. PMID: 30297969
2. Suzuki K, Hatzikotoulas K, Southam L et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 2024. PMID: 38374256
3. Mahajan A, Spracklen CN, Zhang W et al. Multi-ancestry genetic study of type 2 diabetes highlights the power of diverse populations for discovery and translation. Nature Genetics 2022. PMID: 35551307
4. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 2006. PMID: 16415884
5. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16855264
6. Willemsen G, Ward KJ, Bell CG et al. The concordance and heritability of type 2 diabetes in 34,166 twin pairs from international twin registers: the Discordant Twin (DISCOTWIN) Consortium. Twin Research and Human Genetics 2015. PMID: 26678054
7. Almgren P, Lehtovirta M, Isomaa B et al. Heritability and familiality of type 2 diabetes and related quantitative traits in the Botnia Study. Diabetologia 2011. PMID: 21826484
8. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. Familial risks for type 2 diabetes in Sweden. Diabetes Care 2010. PMID: 19903751
9. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000. PMID: 11118026
10. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 19020324
11. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018. PMID: 30104762
12. Huerta-Chagoya A, Kim J, Mandla R et al. Multi-ancestry polygenic risk scores for the prediction of type 2 diabetes and complications in diverse ancestries. Lancet Diabetes and Endocrinology 2026. PMID: 42061389
13. Langenberg C, Sharp SJ, Franks PW et al. Gene-lifestyle interaction and type 2 diabetes: the EPIC InterAct case-cohort study. PLoS Medicine 2014. PMID: 24845081
14. Said MA, Verweij N, van der Harst P. Associations of combined genetic and lifestyle risks with incident cardiovascular disease and diabetes in the UK Biobank Study. JAMA Cardiology 2018. PMID: 29955826
15. Hivert MF, Jablonski KA, Perreault L et al. Updated genetic score based on 34 confirmed type 2 diabetes loci is associated with diabetes incidence and regression to normoglycemia in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2011. PMID: 21378175
16. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 11832527
17. Hollands GJ, French DP, Griffin SJ et al. The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing health behaviour: systematic review with meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 26979548
18. Flannick J, Mercader JM, Fuchsberger C et al. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature 2019. PMID: 31118516
19. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M et al. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: a soft clustering analysis. PLoS Medicine 2018. PMID: 30240442
20. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes and Endocrinology 2018. PMID: 29503172
21. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
22. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2022. PMID: 36537518
23. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 2010. PMID: 20499044
24. Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D et al. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a consensus statement from an international expert panel. Diabetes 2020. PMID: 32847960
25. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, GCK-MODY (MODY2). 2023.
26. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, HNF1A-MODY (MODY3). 2024.
27. Carlsson A, Sundberg F för SFPED. Monogen diabetes: sammanfattning av kapitel 4 i ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022 med kommentar för svenska förhållanden. 2024.
28. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
29. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16885550