Remission des Typ-2-Diabetes: Kriterien, Methoden und Nachsorge

Zusammenfassung

Die Remission des Typ-2-Diabetes wird im internationalen Konsensusbericht von ADA, EASD, Endocrine Society und Diabetes UK (2021) definiert als HbA1c unter 48 mmol/mol (6,5 %), das nach Absetzen jeder üblichen glukosesenkenden Pharmakotherapie mindestens 3 Monate bestehen bleibt. Alternativen bei unzuverlässigem HbA1c sind eine Nüchternglukose unter 7,0 mmol/L oder ein CGM-basiertes geschätztes HbA1c unter 6,5 % [1]. Der Begriff bedeutet keine Heilung. Insulinsekretion und Insulinsensitivität normalisieren sich selten vollständig, die Hyperglykämie kehrt häufig zurück und das Komplikationsrisiko bleibt bestehen [1].

Die Häufigkeit hängt stark von Methode, Population und Definition ab:

• Totale Formuladiät (DiRECT, Diabetesdauer unter 6 Jahren, kein Insulin; Antidiabetika und Blutdruckmedikamente wurden zu Beginn abgesetzt): Remission bei 46 % (68 von 149) nach 12 Monaten gegenüber 4 % in der Kontrollgruppe, 36 % nach 24 Monaten. Von denjenigen in Remission im Jahr 2 waren 26 % im Jahr 5 weiterhin in Remission [2, 3, 4].
• Intensive Lebensstilintervention in einer breiten Population (Look AHEAD): Remission bei 11,5 % im Jahr 1 und 7,3 % im Jahr 4 gegenüber 2,0 % [5].
• Adipositaschirurgie: 72,3 % nach 2 Jahren, aber 30,4 % nach 15 Jahren in der Swedish Obese Subjects (SOS); in der randomisierten 10-Jahres-Nachbeobachtung von Mingrone 25 % nach Magenbypass [6, 7].
• Tirzepatid und Semaglutid senken das HbA1c deutlich (SURMOUNT-2: HbA1c unter 5,7 % bei 50-55 % unter Behandlung), die Remission nach Absetzen wurde in diesen Studien jedoch nicht untersucht [8, 9, 10].

Das Ausmaß der Gewichtsabnahme ist der stärkste Prädiktor: In DiRECT lag die Remissionsrate bei 0 % bei Gewichtszunahme und bei 86 % bei einer Gewichtsabnahme von mindestens 15 kg [2, 11]. Kurze Diabetesdauer und fehlende Insulinbehandlung sind die weiteren robusten Prädiktoren [12, 13, 14].

Nachsorge: HbA1c mindestens jährlich, kontinuierliche Unterstützung für die Gewichtsstabilität und unveränderte Kontrolle von Retinopathie, Nierenschädigung, Fußkomplikationen und Blutdruck [1]. Kohortendaten sprechen für ein niedrigeres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen bei Remission, die Zusammenhänge sind jedoch beobachtend [15, 16].

Hintergrund: Warum Remission zu einem Begriff wurde

Lange wurde der Typ-2-Diabetes als progressive Erkrankung mit irreversibel verlorener β-Zell-Funktion betrachtet [17]. Drei Beobachtungen stellten dieses Bild infrage: Eine kurzzeitige intensive Insulinbehandlung bei neu aufgetretener Erkrankung konnte eine medikamentenfreie Normoglykämie ergeben, die chirurgische Gewichtsabnahme führte bei einem großen Teil zu einer stabilen Normalisierung, und eine strukturierte Diätintervention in der Primärversorgung führte in DiRECT bei fast der Hälfte der Teilnehmenden zur Remission [2, 6, 18]. Die Konsensusgruppe stellte 2021 fest, dass die Erkrankung sowohl spontan als auch nach Intervention in Remission gehen kann, dass der Zustand mit neueren Behandlungen häufiger wird, dass Langzeitrisiken und der Nutzen einer erreichten Remission aber weiterhin schlecht bekannt sind [1].

Terminologie

Das Gremium wählte Remission anstelle von Umkehr, Auflösung und Heilung. Der Begriff „kein Hinweis auf Erkrankung“ wurde abgelehnt, da Glukose auf einem Kontinuum liegt, auf dem jeder Grenzwert willkürlich ist [1]. Die Wahl hat klinische Konsequenzen:

Die ältere Einteilung von 2009 in partielle, vollständige und langanhaltende Remission (mit den Zeitgrenzen 1 und 5 Jahre) wurde verlassen. Drei Kategorien führten zu Unklarheit bei Kodierung, Erstattung und klinischen Entscheidungen, und die Fünfjahresgrenze hatte keine objektive Grundlage [1].

Epidemiologie

Remission kommt auch außerhalb von Studien vor. In einer schottischen Populationsstudie mit 162 316 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes erfüllten 4,8 % (7 710 Personen) das Kriterium, definiert als alle HbA1c-Werte unter 48 mmol/mol ohne glukosesenkende Behandlung über mindestens 365 Tage. Der stärkste Zusammenhang bestand mit nie erhaltenen glukosesenkenden Medikamenten (OR 14,6), früherer Adipositaschirurgie (OR 11,9) und einer Gewichtsabnahme von mindestens 15 kg seit der Diagnose (OR 4,45) [14]. Registerdaten unterscheiden nicht zwischen beabsichtigter und unbeabsichtigter Gewichtsabnahme, und die Autoren weisen darauf hin, dass die Nachsorge für die beiden Gruppen möglicherweise unterschiedlich aussehen muss [14]. Der Konsensus nennt ungewollten Gewichtsverlust bei Erkrankung, emotionaler Belastung oder mangelndem Zugang zu Nahrung als einen weiteren Weg zur medikamentenfreien Normalisierung [1].

Die Metaanalyse von Kramer umfasste sieben Studien mit 839 Teilnehmenden, davon fünf nicht randomisiert, und betraf eine 2-3 Wochen dauernde intensive Insulinbehandlung bei neu aufgetretenem Typ-2-Diabetes. Eine medikamentenfreie Remission wurde in vier der Studien (559 Teilnehmende) berichtet: 66,2 % nach 3 Monaten (292 von 441), 58,9 % nach 6 Monaten (222 von 377), 46,3 % nach 12 Monaten (229 von 495) und 42,1 % nach 24 Monaten (53 von 126) [18]. Die Nenner unterscheiden sich zwischen den Zeitpunkten, und der 24-Monats-Wert beruht auf nur 126 Patientinnen und Patienten. Die in Remission gelangten Personen hatten zu Beginn einen höheren BMI (1,06 kg/m²) und eine niedrigere Nüchternglukose (-0,59 mmol/L) als diejenigen ohne Remission [18]. Interpretation: Das Ergebnis spricht dafür, dass Glukotoxizität und frühe β-Zell-Dysfunktion bei vielen mit neu aufgetretener Erkrankung reversibel sind. Die Bedeutung von Diabetesdauer und Insulinbehandlung als Prädiktoren wird unter Prädiktoren der Remission behandelt [11, 13, 17].

Definition und Diagnostik der Remission

Konsensuskriterien

Die 3 Monate entsprechen der Zeit, die das HbA1c braucht, um ein neues Glukoseniveau abzubilden. Siehe HbA1c für analytische Störfaktoren und CGM bei Diabetes für das aus CGM geschätzte HbA1c (GMI).

Medikamente, die nicht abgesetzt werden können

Der Konsensus ist in einem Punkt eindeutig, der oft missverstanden wird. Wenn glukosesenkende Medikamente weitergegeben werden, lässt sich nicht beurteilen, ob eine medikamentenunabhängige Remission vorliegt, auch wenn die Glukosewerte normal sind [1]. Dies gilt auch für Medikamente mit anderer Indikation:

• Metformin, das zur Gewichtsstabilität, beim polyzystischen Ovarialsyndrom oder als risikoreduzierende Behandlung gegeben wird.
• GLP-1-Rezeptoragonisten, die zur Gewichtskontrolle oder zur kardiovaskulären Prävention gegeben werden, zum Beispiel Semaglutid oder Liraglutid.
• SGLT2-Inhibitoren, die bei Herzinsuffizienz oder zum Nierenschutz gegeben werden, zum Beispiel Empagliflozin und Dapagliflozin.

Ist das Medikament aus einem anderen Grund indiziert, kann die Behandlung fortgesetzt werden, ohne dass auf Remission getestet wird. Die Remission ist dann unbekannt und kann nicht als erreicht gelten [1]. Medikamente mit einer mäßigen glukosesenkenden Wirkung, die aber nicht zur Glukosesenkung indiziert sind, wie einige Medikamente zur Gewichtsreduktion, müssen nach Einschätzung des Gremiums nicht abgesetzt werden, damit eine Remission diagnostiziert werden kann [1].

Hier entsteht eine praktische Grauzone, die der Konsensusbericht nicht löst. Tirzepatid und Semaglutid sind sowohl für den Typ-2-Diabetes als auch für die Gewichtsbehandlung zugelassen, und das Absetzen führt zu Gewichtswiederzunahme und zum Rückgang der kardiometabolischen Verbesserungen [9, 19, 20]. Interpretation: Ein HbA1c unter 48 mmol/mol unter laufender GLP-1-basierter Behandlung sollte als kontrollierter Diabetes oder Normoglykämie unter Behandlung beschrieben werden, nicht als Remission. Die Remission lässt sich erst nach dem Absetzen beurteilen, und Daten zur medikamentenfreien Remission nach Inkretinbehandlung fehlen in den hier geprüften Studien.

Remissionsdefinitionen in den Studien

Dieselbe Methode ergibt sehr unterschiedliche Zahlen, je nach Definition, Zeitpunkt und danach, ob man den Anteil zählt, der das Kriterium jemals erreicht hat, oder den Anteil, der es bei einem bestimmten Besuch erfüllt. Ein Vergleich zwischen Studien ist deshalb nur möglich, wenn zuerst die Definition gelesen wird.

Pathophysiologie: Warum Remission möglich ist

Ein Erklärungsmodell ist die Taylor-Hypothese, oft Twin-Cycle-Hypothese genannt: Insulinresistenz im Muskel begünstigt bei positiver Energiebilanz eine Fettleber, der erhöhte Insulinbedarf treibt das Leberfett weiter an, und Fettsäuren aus der Leber sowie lokal im Pankreas eingelagertes Fett hemmen die glukosestimulierte Insulinsekretion. Die Hemmung ist zunächst reversibel, kann aber mit der Zeit permanent werden [38]. Die Hypothese wurde in den hier geprüften Quellen nicht gegen andere Modelle getestet. In einer mechanistischen Teilstudie in DiRECT sank das Leberfett unmittelbar nach der Gewichtsabnahme von 16,0 auf 3,1 %, und Pankreasfett und Triglyzeride nahmen ab, unabhängig davon, ob sich die Glukosekontrolle normalisierte. Was diejenigen unterschied, die eine Remission erreichten, war die Erholung der Erstphase-Insulinantwort, die nach 12 Monaten bestehen blieb. Diejenigen mit Remission hatten im Mittel eine kürzere Diabetesdauer als diejenigen ohne (2,7 gegenüber 3,8 Jahre) [17]. Interpretation: Leber- und Pankreasfett sind behandelbar, während die verbleibende β-Zell-Kapazität darüber entscheidet, ob eine Normalisierung möglich wird. Das erklärt, warum die Diabetesdauer und spätere Krankheitsstadien wie der Burnt-out-Typ-2-Diabetes die Möglichkeit begrenzen.

Der Konsensusbericht fasst den Unterschied zwischen den Methoden zusammen [1]:

Hintergrund zu genetischem Risiko und Vererbung findet sich in einem eigenen Artikel.

Methoden zur Erreichung einer Remission

Übersicht im Vergleich

Totale Formuladiät und Niedrigkaloriendiät: DiRECT

DiRECT ist die randomisierte Studie, die die Remission am direktesten als Ziel untersucht hat. Die Studie randomisierte 49 Primärversorgungspraxen in Schottland und Tyneside, mit 306 Teilnehmenden im Alter von 20-65 Jahren, Diabetesdauer unter 6 Jahren, BMI 27-45 kg/m² und ohne Insulin. Die Intervention bestand aus dem Absetzen von Antidiabetika und Blutdruckmedikamenten, totaler Formuladiät (825-853 kcal pro Tag über 3-5 Monate), schrittweiser Wiedereinführung von Nahrung über 2-8 Wochen und strukturierter Unterstützung zur Gewichtsstabilität [2].

Ergebnisse:

• 12 Monate: Remission bei 68 von 149 (46 %) gegenüber 6 von 149 (4 %), OR 19,7 (95-%-KI 7,8-49,8). Mittlere Gewichtsveränderung -10,0 kg gegenüber -1,0 kg (adjustierte Differenz -8,8 kg, 95-%-KI -10,3 bis -7,3). Mindestens 15 kg Gewichtsabnahme: 24 % gegenüber 0 % [2].
• 24 Monate: Remission bei 53 von 149 (36 %) gegenüber 5 (3 %), adjustierte OR 25,8 (8,25-80,8). Mindestens 15 kg Gewichtsabnahme: 11 % gegenüber 2 %. Nur 40 % der Interventionsgruppe verwendeten Antidiabetika gegenüber 84 % der Kontrollen [3].
• 5 Jahre: Diejenigen, die nach 2 Jahren noch teilnahmen, bekamen weitere niedrigintensive Diätunterstützung angeboten (95 von 101 nahmen an). Der Anteil der Besuche in Remission über die 5 Jahre betrug 27 % in der ursprünglichen Interventionsgruppe gegenüber 4 % in der Kontrollgruppe und 34 % bei denjenigen mit fortgesetzter Unterstützung gegenüber 12 % in der Gruppe, in der die Unterstützung eingestellt wurde. Beim 5-Jahres-Besuch selbst waren 11 von 85 (13 %) mit fortgesetzter Unterstützung in Remission, gegenüber 5 von 93 (5 %) in der Kontrollgruppe. Von denjenigen in Remission im Jahr 2 waren 26 % im Jahr 5 weiterhin in Remission [4]. Der Anteil von 27 % bezieht sich also auf den Anteil der Besuche in Remission, und der Remissionsstatus in den Jahren 3-5 beruht teilweise auf Routineblutentnahmen und auf der Annahme, dass die dauerhafte Gewichtsabnahme der dominierende Motor der Remission ist [4].
• Sicherheit: 7 Teilnehmende (4 %) hatten 9 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Interventionsgruppe im Jahr 1, davon wurden 2 (Gallenkolik und Bauchschmerzen bei derselben Person) als möglicherweise interventionsbedingt eingestuft [2]. Über 5 Jahre waren schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Interventionsgruppe seltener (4,8 gegenüber 10,2 pro 100 Patientenjahre) [4].

Die Einschränkungen der Studie sollten berücksichtigt werden: Sie war offen, die Teilnehmenden waren höchstens 65 Jahre alt und hatten höchstens 6 Jahre Diabetesdauer, und die 5-Jahres-Nachbeobachtung beruht auf jährlichen Daten aus der britischen Routineversorgung und nicht auf Studienbesuchen [4]. Die Übertragbarkeit auf die schwedische Versorgung wurde in den geprüften Quellen nicht untersucht, und Zugang zu und Erstattung von Formuladiät in der Primärversorgung sind nicht belegt.

Die ADA 2026 empfiehlt, strukturierte sehr niedrigkalorische Diäten (800-1 000 kcal pro Tag) nur kurzzeitig, bei sorgfältig ausgewählten Personen, durch geschultes Personal und unter engmaschiger Überwachung zu geben (Evidenzgrad B), mit einer langfristigen Strategie zur Erhaltung des Gewichtsverlusts. Genannte Risiken sind Elektrolytstörungen, ausgeprägte Müdigkeit und Arrhythmien [20]. Siehe Lebensstilbehandlung bei Adipositas und Ernährungstherapie bei Typ-2-Diabetes für die breitere Ernährungstherapie.

Die Remission nach 12 Monaten in der gesamten Studienpopulation, aufgeteilt nach Gewichtsveränderung, zeigt einen deutlichen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang [2]:

Sicherheit bei totaler Formuladiät

Die Unterlage unterscheidet zwischen dem, was im Studienprotokoll galt, und der Expertenmeinung. Die vollständigen Ausschlusskriterien in DiRECT finden sich in der Originalpublikation [2] und konnten hier nicht anhand der Primärquelle überprüft werden; die Tabelle gibt nur das an, was in den geprüften Quellen belegt ist.

Die DiRECT-Diät konnte sich also über bis zu 20 Wochen erstrecken, während die ADA in der Regel höchstens 3 Monate angibt; der Unterschied wird in keiner der Quellen kommentiert.

Intensive Lebensstilintervention: Look AHEAD

Look AHEAD randomisierte 5 145 übergewichtige oder adipöse Personen mit Typ-2-Diabetes auf eine intensive Lebensstilintervention oder Diabetesunterstützung und -schulung. Die Studie wurde nach einer medianen Dauer von 9,6 Jahren wegen Aussichtslosigkeit (Futility) abgebrochen: kein Unterschied im kardiovaskulären kombinierten Endpunkt (HR 0,95, 95-%-KI 0,83-1,09) [24]. Die Remission wurde in einer explorativen Analyse von 4 503 Teilnehmenden untersucht. Der Unterschied in der Gewichtsabnahme betrug 7,9 Prozentpunkte nach 1 Jahr und 3,9 nach 4 Jahren. Irgendeine Remission (partiell oder vollständig) erreichten 11,5 % im Jahr 1 und 7,3 % im Jahr 4 gegenüber 2,0 % in der Kontrollgruppe. Eine kontinuierliche Remission über mindestens 2, 3 und 4 Jahre wurde bei 9,2, 6,4 bzw. 3,5 % der Interventionsgruppe beobachtet. Die Autoren betonten, dass die absoluten Häufigkeiten niedrig waren [5].

Look AHEAD und DiRECT zeichnen unterschiedliche Bilder derselben Frage: Erstere war eine breite Population mit einer mittleren Diabetesdauer von etwa 6 Jahren [15] und mäßiger Gewichtsabnahme, letztere eine selektierte Population mit kurzer Dauer und etwa 10 kg Gewichtsabnahme. Interpretation: Remission ist ein Ziel für diejenigen, die früh im Krankheitsverlauf eine große und dauerhafte Gewichtsabnahme erreichen können, nicht ein genereller Effekt von Lebensstilratschlägen.

Pharmakologische Behandlung mit Tirzepatid und Semaglutid

SURMOUNT-2 randomisierte 938 Erwachsene mit BMI mindestens 27 kg/m² und Typ-2-Diabetes (HbA1c 7-10 %) über 72 Wochen auf Tirzepatid 10 mg, 15 mg oder Placebo. In der Primäranalyse (unabhängig von abgebrochener Behandlung) betrug die Gewichtsveränderung -12,8 bzw. -14,7 % gegenüber -3,2 %, Differenz zu Placebo -9,6 Prozentpunkte (95-%-KI -11,1 bis -8,1) und -11,6 (-13,0 bis -10,1) [8]. Die Fachinformation gibt nach 72 Wochen an, dass ein HbA1c unter 7 % von 90,0 bzw. 90,7 % erreicht wurde, höchstens 6,5 % von 84,1 bzw. 86,7 % und unter 5,7 % von 50,2 bzw. 55,3 %, gegenüber 29,3, 15,5 und 2,8 % mit Placebo. Der Ausgangswert betrug 8,0-8,1 %. Die Gewichtsdaten der Tabelle (-13,4 und -15,7 %) sind höher als in der Primärpublikation, was wahrscheinlich einen anderen Schätzer (behandelte Population) widerspiegelt, sodass die Anteile mit normalem HbA1c für Teilnehmende unter Behandlung gelten [9].

Für Semaglutid 2,4 mg in STEP 2 (1 210 Patientinnen und Patienten mit Diabetes, 68 Wochen) betrug die Gewichtsveränderung -9,6 % gegenüber -3,4 % (Differenz -6,2 Prozentpunkte, 95-%-KI -7,3 bis -5,2), und das HbA1c sank um 1,6 Prozentpunkte gegenüber 0,4. Klinisch signifikante Hypoglykämie wurde bei 6,2 % gegenüber 2,5 % beobachtet [10, 19].

Was noch fehlt, ist das, was der Konsensus verlangt: HbA1c unter 48 mmol/mol nach dem Absetzen. Weder SURMOUNT-2 noch STEP 2 berichten glykämische Ergebnisse nach dem Absetzen in den geprüften Publikationen und Fachinformationen. Es gibt stattdessen indirekte Daten von Personen ohne Diabetes: Nach dem Absetzen von Semaglutid 2,4 mg in STEP 1 wurden innerhalb eines Jahres zwei Drittel des Gewichtsverlusts wieder zugenommen (11,6 von 17,3 Prozentpunkten), und die kardiometabolischen Variablen gingen auf den Ausgangswert zurück [25]. In SURMOUNT-4 nahmen Patientinnen und Patienten, die von Tirzepatid auf Placebo wechselten, über 52 Wochen 14,0 % an Gewicht zu, während diejenigen, die weiterbehandelt wurden, weitere 5,5 % abnahmen [26]. Die ADA gibt an, dass das Absetzen von Semaglutid oder Tirzepatid zu einer Gewichtswiederzunahme von der Hälfte bis zu zwei Dritteln innerhalb eines Jahres führt und dass Medikamente zur chronischen Behandlung nach Erreichen des Zielgewichts fortgesetzt werden sollten (Evidenzgrad B) [20]. Siehe Beenden und Pausieren der GLP-1-Behandlung und Gewichtswiederzunahme und Erhaltungsbehandlung.

Interpretation: Für eine Patientin oder einen Patienten mit Typ-2-Diabetes und Adipositas ist die GLP-1-basierte Behandlung der beste pharmakologische Weg zur Normoglykämie, und die ADA empfiehlt Semaglutid oder Tirzepatid als erste Wahl bei Diabetes und Adipositas (Evidenzgrad A) [20]. Da jedoch eine Gewichtswiederzunahme nach dem Absetzen die Regel ist, darf eine medikamentenabhängige Normoglykämie den Patientinnen und Patienten nicht als Remission präsentiert werden. Siehe pharmakologische Behandlung der Adipositas, neue Medikamente gegen Adipositas und Muskelmasse, Protein und Krafttraining unter GLP-1-Behandlung.

Adipositaschirurgie

Die Chirurgie führt im Durchschnitt zu mehr als 20 % Gewichtsabnahme und häufig zur Remission [20], aber die Häufigkeit sinkt mit der Zeit und unterscheidet sich stark zwischen den Studien.

Interpretation: Die randomisierten Studien ergeben 12,7-29 % Remission oder gute glykämische Kontrolle nach 5-12 Jahren für Bypass und Sleeve (50 % nach biliopankreatischer Diversion), die Registerstudien 77-86 % mit weicherer Definition und kürzerem Zeithorizont. Beide sind zutreffend, beantworten aber unterschiedliche Fragen. Den Patientinnen und Patienten sollte gesagt werden, dass die Chirurgie in den ersten Jahren bei einem großen Teil zur Remission führt, dass ein beträchtlicher Teil ein Rezidiv erleidet, dass die glykämische Verbesserung aber in der Regel bestehen bleibt [7, 20, 23].

Die ADA 2026 empfiehlt, die metabolische Chirurgie bei Typ-2-Diabetes und BMI mindestens 30,0 kg/m² (27,5 bei asiatischen Amerikanern) bei geeigneten Kandidaten zu erwägen (Evidenzgrad A), an Zentren mit hohem Operationsvolumen und erfahrenem Team (E), mit lebenslanger medizinischer und verhaltensbezogener Nachsorge (B) [20]. Siehe Adipositaschirurgie: Methoden, Indikationen und Ergebnisse und Nachsorge und Komplikationen nach Adipositaschirurgie.

Dosierungen und Aufbau

Wenn eine GLP-1-basierte Behandlung zu Sulfonylharnstoff oder Insulin hinzugefügt wird, empfiehlt die ADA, die Sulfonylharnstoff-Dosis zu senken oder abzusetzen und die Insulindosis anzupassen, zum Beispiel die Bolusdosis um 10-20 % und die Basaldosis um etwa 10 % zu reduzieren, wenn das HbA1c unter 58 mmol/mol (7,5 %) liegt [20]. Siehe Hypoglykämie bei Erwachsenen und Kontraindikationen, Vorsichtsmaßnahmen und übrige Nebenwirkungen von GLP-1-Medikamenten. Wechselwirkungen mit der übrigen Medikation werden in Wechselwirkungen und Dosisanpassung bei GLP-1-Behandlung beschrieben. Das Gallensteinrisiko bei rascher Gewichtsabnahme wird in Gallensteine, Cholezystitis und Pankreatitis bei GLP-1-Behandlung behandelt.

Patienteninformationen zum Aushändigen: versäumte Dosis, Krankheit und Operation bei GLP-1-Behandlung und Aufbewahrung, Reisen und Entsorgung von Injektionspens.

Prädiktoren der Remission

Was dafür und was dagegen spricht

Interpretation: Der Unterschied zwischen DiRECT und den Chirurgiestudien in Bezug auf Dauer und Alter beruht wahrscheinlich teilweise auf der Auswahl, da DiRECT nur Personen mit einer Dauer unter 6 Jahren ohne Insulin einschloss und die Variation damit begrenzt war. Zusammenfassend gilt, dass die Gewichtsabnahme die dominierende erklärende Variable ist und dass die übrigen Prädiktoren mäßig waren und nicht ausreichten, um eine Gruppe zu identifizieren, für die Remission kein sinnvolles Ziel wäre [11]. Die ADA 2026 gibt an, dass eine dauerhafte Gewichtsabnahme von über 10 % in der Regel einen größeren Nutzen bringt, einschließlich krankheitsmodifizierender Wirkung und möglicher Remission des Typ-2-Diabetes (Evidenzgrad A), und möglicherweise eine verbesserte langfristige kardiovaskuläre Prognose und Überlebenszeit (Evidenzgrad B) [20].

Score-Modelle nach Chirurgie

DiaRem ist ein präoperatives Modell (0-22 Punkte), das auf vier Variablen beruht: Insulinbehandlung, Alter, HbA1c und Art der Antidiabetika. Der Anteil, der nach Magenbypass eine partielle oder vollständige frühe Remission erreichte, betrug 88 % bei 0-2 Punkten, 64 % bei 3-7, 23 % bei 8-12, 11 % bei 13-17 und 2 % bei 18-22 [12]. Die Treffsicherheit des Modells nimmt mit der Zeit ab: In SOS betrug die AUROC 0,79-0,88 für verschiedene Remissionsmodelle nach 2 Jahren, aber 0,70-0,76 nach 10 Jahren, und kein Modell war besser als die Diabetesdauer allein (AUROC 0,84 bzw. 0,73) [31]. Debédat konstruierte ein Modell für die Fünfjahresremission (5y-Ad-DiaRem, AUROC 90 %), das die Gewichtsabnahme im ersten Jahr und den Remissionsstatus nach einem Jahr einschließt [32].

Praktische Anwendung (Expertenmeinung): Die Score-Modelle helfen bei der präoperativen Beratung über realistische Erwartungen, sollten aber nicht allein verwendet werden, um auf eine Operation zu verzichten, da auch Patientinnen und Patienten mit Rezidiv eine verbesserte Glykämie, einen verbesserten Blutdruck und ein verbessertes Lipidprofil behalten [30].

Flussdiagramm für das Vorgehen

flowchart TD
A["Erwachsener mit Typ-2-Diabetes<br>und Übergewicht oder Adipositas"] --> B["Typ-2-Diabetes bestätigen<br>Typ 1, LADA, MODY<br>und sekundären Diabetes ausschließen"]
B --> C["HbA1c vor der Maßnahme<br>als Ausgangswert messen"]
C --> D["Insulinbehandlung oder<br>lange Diabetesdauer?"]
D -->|Ja| E["Remission weniger wahrscheinlich<br>Ziel: Gewichtsabnahme und<br>geringerer Medikamentenbedarf"]
D -->|Nein| F["Remission ist ein realistisches<br>Ziel, Methode nach<br>BMI, Wunsch und Risiko wählen"]
E --> G["Gewichtsreduzierende Maßnahme<br>totale Formuladiät,<br>Medikamente oder Chirurgie"]
F --> G
G --> G2["Medikamente sofort bei Beginn anpassen:<br>Sulfonylharnstoff<br>reduzieren oder absetzen, Insulin<br>reduzieren, übrige nach<br>Glukosespiegel"]
G2 --> H["Mindestens 10 Prozent<br>Gewichtsabnahme?"]
H -->|Nein| I["Intensivieren: Medikamente<br>gegen Adipositas oder<br>Chirurgie, glukosesenkende<br>Medikamente bei<br>Bedarf beibehalten"]
H -->|Ja| J["Verbleibende glukosesenkende<br>Medikamente nach<br>Glukosespiegel ausschleichen"]
J --> K["HbA1c frühestens 3 Monate<br>nach abgesetzten Medikamenten<br>und 6 Monate nach Beginn"]
K --> L["HbA1c unter 48 mmol/mol?"]
L -->|Ja| M["Remission<br>HbA1c mindestens jährlich,<br>Gewicht und<br>Komplikationskontrollen"]
L -->|Nein| N["Keine Remission<br>Behandlung fortsetzen oder wieder aufnehmen<br>nach üblichem<br>Vorgehen"]
M --> O["HbA1c 48 mmol/mol oder<br>höher, bei Kontrolle<br>bestätigt?"]
O -->|Ja| P["Rezidiv: Behandlung<br>wieder aufnehmen, Gewichtszunahme,<br>Medikamente und<br>interkurrente Erkrankung abklären"]
O -->|Nein| Q["Fortgesetzte Remission<br>jährlich kontrollieren"]

Abbildung: Vorgehen bei einem Remissionsziel beim Typ-2-Diabetes. Das Zeitfenster von 6 Monaten gilt für Lebensstilintervention, bei Chirurgie genügen 3 Monate nach dem Eingriff. Lange Diabetesdauer und Insulinbehandlung sind die stärksten negativen Prädiktoren (SOReg, DiaRem, DiRECT-Teilstudie), aber es ist keine feste Grenze validiert. Die Medikamentenanpassung erfolgt bereits bei Beginn der gewichtsreduzierenden Maßnahme; die Grenze von 10 % Gewichtsabnahme betrifft die Beurteilung des Ergebnisses und die Intensivierung, nicht den Zeitpunkt der Anpassung.

Nachsorge und Rezidiv

Wie oft die Remission verloren geht

Risikofaktoren für ein Spätrezidiv nach Chirurgie waren mehr Diabetesmedikamente vor dem Eingriff, längere Dauer und Sleeve statt Magenbypass. Personen mit Rezidiv hatten im ersten Jahr weniger Gewicht verloren und nahmen danach mehr zu [30]. Entscheidend ist, dass ein Spätrezidiv kein Misserfolg ist: Blutdruck, Lipide, Glykämie und Medikamentenbedarf waren weiterhin besser als vor der Operation [7, 30].

Das Rezidiv hängt in erster Linie mit Gewichtszunahme zusammen [4, 30]. Die Konsensusgruppe hebt außerdem die Belastung durch interkurrente Erkrankungen und den fortgesetzten Verlust der β-Zell-Funktion hervor und nennt Glukokortikoide und bestimmte Antipsychotika als Medikamente, die wenn möglich vermieden werden sollten, sofern Alternativen vorhanden sind [1]. Welche Antipsychotika und welche Glukokortikoid-Dosen gemeint sind, wird im Konsensusbericht nicht präzisiert. Siehe steroidinduzierter Diabetes und Medikamente, die Hyperglykämie und Diabetes verursachen. Lebensstilfaktoren mit Zusammenhang sowohl mit Gewichtszunahme als auch mit Diabetesrisiko werden beschrieben in körperliche Inaktivität und Bewegungsmangel, Schlafmangel und Schichtarbeit, Stress und psychische Belastung, Alkohol und Rauchstopp.

Nachsorgeplan

Die allgemeine Nachsorge von Typ-2-Diabetes in der Primärversorgung gilt im Übrigen. Bei älteren oder gebrechlichen Patientinnen und Patienten muss das Ziel gegen ungewollten Gewichtsverlust und Erkrankung abgewogen werden, da ein niedriges HbA1c dann eine zugrunde liegende Erkrankung widerspiegeln kann (U-förmiges Risiko für Mortalität) [1]; siehe Diabetes bei älteren und gebrechlichen Menschen.

Retinopathie bei rascher Glukosesenkung

Eine steile Glukosesenkung bei jemandem, der lange Zeit eine Hyperglykämie hatte, kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung der mikrovaskulären Erkrankung führen. Betrifft dies eine Retinopathie, die über einzelne Mikroaneurysmen hinausgeht, sollte ein rascher Glukoseabfall vermieden und die Augenuntersuchung häufiger wiederholt werden. Die Unterlage beruht vor allem auf Insulinbeginn oder intensivierter Insulinbehandlung bei mäßiger oder schwerer Retinopathie, und nach Chirurgie scheint das Risiko etwas geringer zu sein [1]. Die Fachinformation für Semaglutid gibt an, dass eine rasche Verbesserung der Glukosekontrolle mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie in Verbindung gebracht wurde, dass ein erhöhtes Risiko für Retinopathiekomplikationen bei insulinbehandelten Personen mit bekannter Retinopathie beobachtet wurde und dass 2 mg bei unkontrollierter oder potenziell instabiler Retinopathie nicht empfohlen wird [27]. Die Fachinformation von Tirzepatid enthält den Warnhinweis zur raschen Glukosesenkung und vorübergehenden Verschlechterung [9]. Siehe diabetische Retinopathie: Screening, Klassifikation und Behandlung.

Verbleibendes kardiovaskuläres und mikrovaskuläres Risiko

Frühere Hyperglykämie hinterlässt ein Restrisiko (metabolisches Gedächtnis), und keine Langzeitunterlage spricht dafür, dass die Komplikationskontrollen beendet werden können [1]. Augenhintergrunduntersuchung, eGFR, Albumin/Kreatinin-Quotient, Fußstatus, Blutdruck und Gewicht werden daher neben dem HbA1c weiterverfolgt, gemäß der Tabelle Praktische Nachsorge der Komplikationen unten.

Was Beobachtungsdaten zeigen

Vier Vorbehalte sind klinisch entscheidend und sollten den Patientinnen und Patienten genannt werden:

1. Das Hauptergebnis von Look AHEAD war neutral für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 0,95), sodass der Zusammenhang zwischen Remission und niedrigerem Risiko einen Post-hoc-Vergleich zwischen Personen betrifft, die eine Remission erreichten und nicht erreichten. Die Autoren weisen darauf hin, dass der Zusammenhang durch Verbesserungen nach Baseline bei Gewicht, Fitness, HbA1c und LDL-Cholesterin beeinflusst sein kann [15, 24].
2. Die höhere Mortalität in der Gruppe mit stabil niedrigem HbA1c bei Dambha-Miller (HR 1,11) steht im Einklang mit der Warnung des Konsensusberichts vor umgekehrter Kausalität: Ein niedriges HbA1c kann Erkrankung und ungewollten Gewichtsverlust widerspiegeln, nicht eine gelungene Behandlung [1, 33].
3. SOS vergleicht Chirurgie mit üblicher Versorgung, und der Effekt auf Komplikationen kann nicht der Remission allein zugeschrieben werden. Die meisten in der Studie wurden zudem mit Techniken operiert, die heute ungewöhnlich sind (55 von 343 hatten einen Magenbypass) [6].
4. In den geprüften Quellen gibt es kein Risikomodell, das speziell für Personen in Remission validiert wurde. Bis auf Weiteres werden Risikofaktoren wie bei Diabetes beurteilt (Expertenmeinung): Blutdruck, Lipide und Nierenstatus nach üblichen Leitlinien behandeln.

Praktische Nachsorge der Komplikationen

Besondere Situationen

Den Phänotyp bestätigen. Der Remissionsbegriff gilt für den Typ-2-Diabetes, und die Studien betreffen überwiegend Personen mit Übergewicht oder Adipositas. Vor einer intensiven Maßnahme sollten Typ-1-Diabetes, latenter autoimmuner Diabetes bei Erwachsenen (LADA), monogener Diabetes (MODY) und sekundärer Diabetes ausgeschlossen werden, wenn das Bild nicht typisch ist. Der Konsensus beschreibt Gestationsdiabetes und Steroiddiabetes als besondere, aber verwandte Zustände, bei denen sich die Hyperglykämie oft zurückbildet, wenn der Auslöser wegfällt, und akute Erkrankung kann eine vorübergehende Stresshyperglykämie verursachen [1]. Siehe auch Diabetessubtypen nach ANDIS.

Prädiabetes. Die Remission setzt voraus, dass die Diabetesdiagnose zuvor gestellt wurde. Bei Personen mit Prädiabetes ist das Ziel die Prävention, mit Risikoabschätzung zum Beispiel mit FINDRISC.

Langjährige Erkrankung und Insulin. Die Insulinbehandlung ist der stärkste negative Prädiktor nach Chirurgie [12, 13]. DiRECT schloss insulinbehandelte Personen aus, und in dem hier Geprüften gibt es keine randomisierten Daten zur totalen Formuladiät in dieser Gruppe [2]. Für sie sind Gewichtsabnahme und Medikamentenreduktion realistische Ziele. Siehe Insulinbehandlung bei Typ-2-Diabetes.

Ältere und gebrechliche Menschen. Remission als Ziel ist nicht gleichermaßen selbstverständlich; die Studien schlossen jüngere Personen ein (DiRECT 20-65 Jahre) [2]. Siehe Diabetes bei älteren und gebrechlichen Menschen.

Schwangerschaft und gebärfähiges Alter. Semaglutid darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, und Frauen im gebärfähigen Alter wird Kontrazeption empfohlen; Semaglutid wird mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt [19]. Tirzepatid wird in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption nicht empfohlen und mindestens 1 Monat vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt [9]. Nach einer Einzeldosis Tirzepatid sank die Exposition gegenüber einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol Cmax -59 %, AUC -20 %); die Fachinformation hält dies für klinisch irrelevant und gibt an, dass keine Dosisanpassung oraler Kontrazeptiva erforderlich ist [9]. Liraglutid (Saxenda) darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden [29]. Totale Formuladiät und rasche Gewichtsabnahme kommen in der Schwangerschaft nicht in Betracht (Expertenmeinung). Ein Kinderwunsch sollte daher vor Behandlungsbeginn angesprochen werden, da das Absetzen 1-2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft erfolgen soll und eine Gewichtswiederzunahme nach dem Absetzen häufig ist [25, 26] (Expertenmeinung).

Nieren- und Leberfunktion. Wegovy wird bei eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² einschließlich terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen [19], und Saxenda nicht bei Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min [29]. Für Mounjaro ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich, aber die Erfahrung bei schwerer und terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt und Vorsicht wird angegeben [9]. Erbrechen und Durchfall können zu Dehydratation und verschlechterter Nierenfunktion führen [9]. Bei totaler Formuladiät sind Volumenverlust und Elektrolytstörungen weitere Gründe, die Nierenfunktion zu kontrollieren (Expertenmeinung).

Chirurgie und sehr niedrigkalorische Diät. Die Empfehlungen sind selektiv. Eine sehr niedrigkalorische Kost wird laut ADA kurzzeitig (in der Regel bis zu 3 Monate) bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen und Patienten gegeben, zum Beispiel bei Bedarf einer Gewichtsabnahme vor einer Operation [20].

Strittige Punkte und Wissenslücken

• Der Grenzwert. Der Konsensus wählte 48 mmol/mol, fordert aber einen Vergleich mit 42 mmol/mol (6,0 %) und 39 mmol/mol (5,7 %), um Rezidive sowie mikro- und makrovaskuläre Komplikationen vorherzusagen [1].
• Zeitpunkt der Messung. Es ist unklar, ob eine Messung nach 6 und 12 Monaten ausreicht, um die Remission und das kurzfristige Rezidivrisiko zu identifizieren [1].
• Remission unter Inkretinbehandlung. Der Konsensus definiert Remission als medikamentenfrei; wie mit Personen umzugehen ist, die unter Tirzepatid oder Semaglutid normoglykämisch sind, ist nicht geregelt. Absetzstudien mit glykämischen Endpunkten fehlen in dem geprüften Material.
• Dauer. Die erwartete Dauer nach verschiedenen Methoden und die Faktoren hinter Rezidiven sind unzureichend beschrieben [1]. DiRECT deutet darauf hin, dass die Remission nach Diät eine dauerhafte Gewichtsstabilität erfordert [4].
• Langzeitergebnisse. Die Wirkung auf Mortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, Funktionsfähigkeit und Lebensqualität ist in randomisierten Daten unbekannt; Look AHEAD und SOS sind in diesen Analysen beobachtend [1, 15, 16].
• Medikamente nach Remission. Ob Metformin oder andere Medikamente ein Rezidiv verzögern, ist nicht untersucht [1].

Schwedische Verfügbarkeit und Praxis

• Leitlinien. Die nationalen Leitlinien des schwedischen Socialstyrelsen für die Diabetesversorgung (2018) besagen, dass das Gesundheitswesen bei Typ-2-Diabetes und schwerer Adipositas, BMI über 40 kg/m², Adipositaschirurgie mit strukturierter Nachsorge anbieten sollte (Priorität 4), und sie bei BMI 35-40 kg/m² anbieten kann, wenn Glukose- und Risikofaktorkontrolle schwer zu erreichen sind (Priorität 5). Die Begründung nennt die Diabetesremission als eines der zentralen Effektmaße und stellt fest, dass die wissenschaftliche Unterstützung für die Remission bei niedrigerem BMI etwas schwächer ist und dass bei niedrigerem BMI Belege für eine Wirkung auf den Herzinfarkt fehlen [35]. Die Leitlinien stammen aus der Zeit vor den heutigen Inkretin-Medikamenten gegen Adipositas und beschreiben die nichtchirurgische Behandlung als in der Regel ohne dauerhafte Gewichtsabnahme, und umfassen damit nicht die Wirkung von Semaglutid und Tirzepatid.
• Medikamente. Indikationen, Verschreibungsbedingungen und Subvention für Semaglutid und Tirzepatid ändern sich häufig; den aktuellen Status bei TLV und Läkemedelsverket prüfen. Siehe GLP-1-Medikamente in Schweden: Verschreibung, Subvention und Verfügbarkeit.
• Fachinformationen. Die Quellen in der Liste sind die EMA-Versionen, abgerufen am 2026-10-29; die schwedische Fachinformation (FASS, Läkemedelsverket) kann davor oder danach liegen und sollte bei der Verschreibung geprüft werden.
• Formuladiät. Der Zugang zu strukturierten Programmen mit totaler Formuladiät in der schwedischen Primärversorgung ist in den geprüften Quellen nicht belegt; regionale Versorgungsprogramme prüfen.
• Kodierung. Wie die Remission in schwedischen Patientenaktensystemen und Qualitätsregistern erfasst und kodiert wird, ist in den geprüften Quellen nicht belegt.

Verwandte Artikel: Adipositas und medizinische Gewichtsbehandlung, BMI, HOMA-IR zur Abschätzung der Insulinresistenz, Ernährungsempfehlungen unter GLP-1-Behandlung und Ethnizität, Alter und frühe Programmierung als Risikofaktoren.

Quellen

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2. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2018. PMID: 29221645
3. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 30852132
4. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC et al. 5-year follow-up of the randomised Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) of continued support for weight loss maintenance in the UK: an extension study. Lancet Diabetes Endocrinol 2024 (rättelse: Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:e17). PMID: 38423026
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