Marfan-Syndrom und erbliche Aortenerkrankungen: Diagnostik, Verlaufskontrolle und Therapie

Zusammenfassung

Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal-dominante Bindegewebserkrankung, die durch pathogene Varianten im Gen FBN1 verursacht wird. Die Erkrankung betrifft Augen, Skelett sowie Herz und Gefäße, und die Aortenwurzeldilatation mit Typ-A-Dissektion ist die führende Ursache von Morbidität und Mortalität [1,4]. Die Diagnose wird anhand der revidierten Ghent-Kriterien gestellt, bei denen Aortenwurzeldilatation und Ectopia lentis (Linsenluxation) die beiden Kardinalzeichen sind und eine genetische Analyse sowie ein Punktescore für systemische Merkmale das Bild ergänzen [3]. Ein Genpanel für erbliche thorakale Aortenerkrankungen (HTAD, heritable thoracic aortic disease) wird benötigt, um das Marfan-Syndrom vom Loeys-Dietz-Syndrom, vom vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom und von der nicht syndromalen familiären Aortenerkrankung abzugrenzen, da diese unterschiedliche Risikoniveaus und unterschiedliche Interventionsgrenzen haben [1,4].

Die Verlaufskontrolle stützt sich auf die Echokardiografie der Aortenwurzel bei Diagnosestellung, nach 6 Monaten und danach jährlich bei stabilen Messwerten, ergänzt durch CT oder MRT der gesamten thorakalen Aorta [1]. Eine medikamentöse Behandlung mit Betablockern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) in der höchsten tolerierten Dosis wird beim Marfan-Syndrom empfohlen, um das Wachstum der Aortenwurzel zu verlangsamen, und eine Kombination ist vertretbar; keine der beiden Klassen hat in randomisierten Studien gezeigt, dass Dissektionen oder Todesfälle abnehmen [1,10,12,15,16]. Der prophylaktische Ersatz von Aortenwurzel und Aorta ascendens wird ab 5,0 cm empfohlen und ist bei zusätzlichen Risikofaktoren ab 4,5 cm vertretbar, und der Eingriff hat bei einem erfahrenen Team ein niedriges Risiko [1,9].

Eine Schwangerschaft ist möglich, erfordert aber eine Planung vor der Konzeption. Das Dissektionsrisiko ist bei einer Aortenwurzel unter 4,0 cm niedrig und bei über 4,5 cm deutlich höher, und eine Typ-B-Dissektion kann auch ohne Dilatation auftreten. Betablocker werden während der gesamten Schwangerschaft fortgeführt, während ARB kontraindiziert sind [1]. Etwa jede vierte Person mit Marfan-Syndrom hat eine neu aufgetretene Variante und keine positive Familienanamnese, und mehr als jede zehnte erhält die Diagnose erst nach dem ersten Aortenereignis [4,6].

In der Primärversorgung kommt es vor allem darauf an, bei hochgewachsener schlanker Statur mit Überbeweglichkeit der Gelenke, Trichterbrust oder Kielbrust, Skoliose, ausgeprägter Kurzsichtigkeit oder Linsenluxation, Spontanpneumothorax oder plötzlichem Tod oder Aortendissektion in der Familie an die Erkrankung zu denken und zur Echokardiografie und genetischen Beurteilung zu überweisen. Bei einer Patientin oder einem Patienten mit bekannter erblicher Aortenerkrankung ist ein plötzlicher starker Brust-, Rücken- oder Bauchschmerz so lange eine Aortendissektion, bis das Gegenteil bewiesen ist (siehe Aortendissektion: Diagnostik und Akutversorgung).

Hintergrund und Epidemiologie

Das Marfan-Syndrom tritt laut ACC/AHA bei etwa 1 von 5 000 Personen auf [1]. Registerbasierte Schätzungen mit älteren Diagnosekriterien lagen zwischen 1,5 und 6,8 pro 100 000, sind aber unsicher, da sich die Kriterien im Laufe der Zeit geändert haben und eine genetische Bestätigung fehlte [4]. Etwa eine von vier Personen, die die Kriterien erfüllen, hat keinen betroffenen Elternteil, und das Krankheitsbild ist dann oft schwerer als bei erblichen Fällen [4]. Die Erkrankung kommt in allen ethnischen Gruppen vor, die Skelettmerkmale sind bei Nicht-Europäern jedoch schlechter beschrieben, was das Risiko einer übersehenen Diagnose erhöht [4].

Die Überlebenszeit hat sich deutlich verbessert. In einer amerikanischen Studie betrug die mediane Überlebenszeit 48 Jahre in Daten von 1972 und 72 Jahre in Daten von 1993, was die Autoren mit Chirurgie, besserer Diagnostik und Behandlung, aber auch mit der Entdeckung von mehr leichten Fällen in Verbindung brachten [8]. Auch in der heutigen Zeit ist die Mortalität erhöht: Im dänischen Register war das Sterberisiko 3,6-mal höher als bei gematchten Kontrollen (Hazard Ratio, 95-%-Konfidenzintervall 2,8 bis 4,7), wobei die Aortenerkrankung die wichtigste Ursache war [7]. Gut ein Drittel (36 Prozent von 412 Patienten) hatte ein Aortenereignis erlitten, entweder eine prophylaktische Operation oder eine Dissektion, und 13 Prozent erhielten ihre Diagnose erst nach dem ersten Aortenereignis, meist einer Dissektion [6]. Männer hatten Aortenereignisse früher als Frauen [6].

Das Marfan-Syndrom ist nur eine von mehreren erblichen Ursachen einer thorakalen Aortenerkrankung. Etwa 20 Prozent aller thorakalen Aortenaneurysmen haben einen genetischen oder erblichen Hintergrund, und bis zu 20 Prozent der Personen mit Aortenaneurysma oder Dissektion haben mindestens einen betroffenen Verwandten ersten Grades [1]. Bei 13 bis 20 Prozent der Patienten mit thorakaler Aortenerkrankung und ohne Merkmale eines Marfan-Syndroms oder Loeys-Dietz-Syndroms gibt es betroffene Verwandte ersten Grades [1].

Marfan-Syndrom

Ursache

FBN1 kodiert für Fibrillin-1, einen Bestandteil der Mikrofibrillen, die glatte Muskelzellen an den elastischen Lamellen der Aortenwand verankern. Die Varianten sind über das gesamte Gen verteilt und meist familienspezifisch. Missense-Varianten, die kalziumbindende EGF-ähnliche Domänen betreffen, sind am häufigsten, und bei einem erheblichen Anteil verursacht eine Haploinsuffizienz (zu wenig Fibrillin-1) die Erkrankung; die Schätzungen variieren zwischen 10 und 15 Prozent [4] sowie 30 und 40 Prozent [9]. Etwa 25 Prozent der Varianten sind neu entstanden [4,9]. Die Hypothese, dass eine überaktive TGF-β-Signalübertragung allein die Aortenerkrankung antreibt, ist infrage gestellt worden, unter anderem weil Funktionsverlustvarianten in mehreren Genen des kanonischen TGF-β-Signalwegs ebenfalls eine Aortenerkrankung verursachen; der Zusammenhang erklärt dennoch, warum ARB erprobt worden sind [4].

Klinisches Bild

Aorta. Die Aortenwurzeldilatation im Sinus Valsalvae ist das Kennzeichen und liegt bei 85 bis 90 Prozent vor [4]. Sie ist meist symmetrisch, verursacht keine Symptome und kann schon bei der ersten Echokardiografie im frühen Kindesalter vorhanden sein [4]. Das Wachstum der Aortenwurzel beträgt bei Erwachsenen im Durchschnitt 0,3 bis 0,7 mm pro Jahr, schneller bei Männern und bei größerer Wurzel, verglichen mit 0,1 mm pro Jahr bei Gesunden [4]. In Studien zu Betablockern und ARB wuchs die Wurzel um 1 bis 1,5 mm in 3 Jahren und um 4 bis 5 mm in 5 Jahren, schneller bei größerem Aneurysma [1]. Eine Dilatation der tubulären Aorta ascendens findet sich fast immer zusammen mit einer Wurzeldilatation und bedeutet ein höheres Risiko als eine Wurzeldilatation allein [4]. Die Typ-A-Dissektion verursacht die meisten plötzlichen Todesfälle, oft durch Herzbeuteltamponade [4]. Die Typ-B-Dissektion ist bei etwa 10 Prozent das erste Aortenereignis, kann ohne großen Aortendurchmesser oder nach vorherigem Wurzelersatz auftreten, und Risikofaktoren sind frühere Wurzelchirurgie, eine Aorta descendens über 27 mm und eine erhöhte Aortentortuosität [1,4]. Primäre Aneurysmen im Aortenbogen, in der Aorta descendens und im Abdomen sind seltener [1].

Herz. Ein Mitralklappenprolaps liegt bei 40 bis 68 Prozent der Erwachsenen vor [4]. Marfan-Patienten haben ein höheres Risiko für mitralklappenbezogene Ereignisse (Endokarditis, Operation, Herzinsuffizienz) als Personen mit idiopathischem Prolaps, und die Mitralanulus-Disjunktion (MAD, mitral annular disjunction) ist häufig und kennzeichnet eine schwerere Erkrankung, mit Aortenereignissen in jüngerem Alter und einer Mitralklappenerkrankung, die einen chirurgischen Eingriff erfordert [4]. Eine Aortenklappeninsuffizienz entsteht, wenn sich die Wurzel erweitert, und ist ein wichtiger Faktor bei der Abwägung des Zeitpunkts einer klappenerhaltenden Operation [4]. Herzinsuffizienz ist bei 5 bis 30 Prozent die Todesursache, und lebensbedrohliche Kammerarrhythmien sind bei 7 bis 9 Prozent berichtet worden, wobei NT-proBNP der stärkste Prädiktor war [4]. Zur Behandlung des Klappenanteils siehe Mitralklappenprolaps.

Auge. Eine Kurzsichtigkeit entwickelt sich oft vor dem zehnten Lebensjahr. Etwa 60 Prozent erleiden im Laufe des Lebens eine Linsenluxation, die meist im Jugendalter diagnostiziert wird, und früher Katarakt, Glaukom und Netzhautablösung können eine Sehbeeinträchtigung verursachen [4]. Kinder mit ausgeprägter Kurzsichtigkeit und marfanoiden Merkmalen sollten daher an einen Augenarzt überwiesen werden.

Skelett und Übriges. Ein Überwachstum der langen Röhrenknochen führt zu großer Körperlänge mit langen Armen und Beinen, Arachnodaktylie, Trichterbrust oder Kielbrust, Überbeweglichkeit der Gelenke und Skoliose; Protrusio acetabuli und Duraektasie sind häufige Befunde [4]. Spontanpneumothorax ist Teil des Punktesystems. Schlafapnoe, früher Gelenkverschleiß und psychosoziale Belastung sind bei Älteren häufig [4].

Diagnose nach den revidierten Ghent-Kriterien

Die revidierte Ghent-Nosologie von 2010 legt das größte Gewicht auf Aortenwurzeldilatation und Ectopia lentis, die zusammen für die Diagnose ausreichen, wenn eine Familienanamnese fehlt [3]. Die FBN1-Analyse ist nicht obligatorisch, hat aber mehr Gewicht als früher, und ein neues Punktesystem für systemische Merkmale (maximal 20 Punkte) ersetzt die älteren Haupt- und Nebenkriterien [3,5]. Der Z-Wert der Aortenwurzel gibt die Anzahl der Standardabweichungen vom erwarteten Durchmesser für Alter, Geschlecht und Körperoberfläche an. Die Skelettmerkmale können bis zum Abschluss des Wachstums unvollständig ausgeprägt sein, und im Familienkriterium (7) ist vor dem 20. Lebensjahr ein Z-Wert von mindestens 3 erforderlich [4,5].

Abbildung 1. Revidierte Ghent-Kriterien (2010) für die Diagnose des Marfan-Syndroms. Die Kriterien 1, 3, 6 und 7 gelten, wenn unterscheidende Merkmale des Shprintzen-Goldberg-Syndroms, des Loeys-Dietz-Syndroms oder des vaskulären Ehlers-Danlos-Syndroms fehlen. Der Z-Wert ist für die Körperoberfläche adjustiert [3,5].

Der Systemscore wird vom Arzt anhand der körperlichen Untersuchung und einfacher bildgebender Diagnostik vergeben. Die Punktsumme beträgt höchstens 20, und 7 Punkte oder mehr gelten als bedeutsame systemische Beteiligung [3,4].

Abbildung 2. Systemscore in den revidierten Ghent-Kriterien [3,5].

Andere Zustände, die im Ghent-Zusammenhang dem Marfan-Syndrom teilweise ähneln, sind das Ectopia-lentis-Syndrom (isolierte Linsenluxation, ohne FBN1-Variante oder mit einer Variante, die nicht mit einer Aortendilatation verbunden ist), der MASS-Phänotyp (Mitralklappenprolaps, stabile leichte Aortendilatation an der oberen Normgrenze, Hautstriae und mindestens ein Skelettmerkmal, ohne Ectopia lentis) und der marfanoide Habitus (Systemscore ≥7 ohne weitere Merkmale) [5]. Diese Personen müssen die Kriterien für ein Marfan-Syndrom nicht erfüllen, sollten aber von einem Spezialisten beurteilt werden.

flowchart TD
A["Verdacht auf erbliche Aortenerkrankung:<br>Aortenwurzeldilatation, Ectopia lentis,<br>marfanoider Habitus, Dissektion oder<br>Aneurysma in jüngerem Alter, Familienanamnese"] --> B["Echokardiografie mit Z-Wert der Aortenwurzel,<br>Augenuntersuchung, Systemscore,<br>Stammbaum über mindestens drei Generationen"]
B --> C["Erfüllt die Ghent-Kriterien<br>für ein Marfan-Syndrom?"]
C -->|Ja| D["Genpanel (FBN1 und übrige HTAD-Gene)<br>zur Bestätigung und zum Ausschluss einer anderen Ursache"]
C -->|Nein oder unklar| E["Genpanel für erbliche<br>thorakale Aortenerkrankung"]
D --> F["Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante?"]
E --> F
F -->|Ja| G["Diagnose nach Gen: Marfan, Loeys-Dietz,<br>vaskuläres Ehlers-Danlos oder nicht syndromale HTAD.<br>Genetische Beratung und Kaskadentestung"]
F -->|Nein oder VUS| H["Bildgebendes Screening der<br>Verwandten ersten Grades je nach Phänotyp"]
G --> I["Ausgangsbefund: TTE und CT oder MRT der gesamten Aorta<br>(Kopf bis Becken bei Loeys-Dietz und vEDS)"]
H --> I
I --> J["Medikamente, Aktivitätsberatung,<br>Verlaufskontrolle und Chirurgie je nach Syndrom"]

Abbildung 3. Diagnostischer Ablauf bei Verdacht auf Marfan-Syndrom oder eine andere erbliche thorakale Aortenerkrankung. VUS: Variante unklarer Signifikanz. Schematisch, nach ACC/AHA 2022 und Milewicz et al. [1,4].

Weitere erbliche Aortenerkrankungen

Das Genpanel bei erblicher thorakaler Aortenerkrankung umfasst laut ACC/AHA elf Gene mit hochgradigem Risiko: FBN1, LOX, COL3A1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, ACTA2, MYH11, MYLK und PRKG1 [1]. ClinGen hat neun Gene als definitiv und zwei als stark klassifiziert, zusammen die elf „HTAAD-Gene“, die eine routinemäßige Aortenkontrolle und ein Familienscreening rechtfertigen [18]. Ein Genpanel mit sämtlichen Genen ist laut ACC/AHA der kosteneffektivste und klinisch nützlichste Weg der Testung, und für die Kaskadentestung dürfen nur pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten verwendet werden; Varianten unklarer Signifikanz (VUS) sollen weder das Familienscreening noch die Behandlung steuern [1].

Abbildung 4. Übersicht über erbliche und syndromassoziierte Ursachen einer thorakalen Aortenerkrankung [1,4,17,19,21,22].

Loeys-Dietz-Syndrom

Das Loeys-Dietz-Syndrom ist durch die Trias aus Arterientortuosität mit Aneurysmen, Hypertelorismus sowie gespaltener Uvula oder Gaumenspalte gekennzeichnet und wurde ursprünglich als durch Varianten in TGFBR1 und TGFBR2 verursacht beschrieben [17]. Heute sind fünf Gene bekannt: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 und TGFB3 [1]. Die meisten Angaben liegen für TGFBR1 und TGFBR2 vor. Eine Aortendissektion kann bei kleinerem Durchmesser als beim Marfan-Syndrom auftreten, und das Risiko ist bei Frauen mit TGFBR2-Variante und bestimmten extraaortalen Merkmalen höher [1]. Ein schwerer kraniofazialer Phänotyp führte früher zur Empfehlung einer Operation bei einem Wurzeldurchmesser über 4,0 cm, und ACC/AHA 2010 gab je nach Methode 4,2 bis 4,6 cm an [1]. Von 90 Patienten mit TGFBR1/2 hatten 78 Prozent ein Aneurysma der Aorta ascendens, 10 Prozent des Aortenbogens, 10 Prozent der Aorta descendens, 17 Prozent der Bauchaorta und ihrer Äste und 10 Prozent der Halsgefäße [1]. Die SMAD3-assoziierte Erkrankung verursacht frühe Arthrose und einen späteren Beginn der Aortenerkrankung. TGFB2 und TGFB3 scheinen einen weniger aggressiven Aortenphänotyp zu verursachen, die Datenlage ist jedoch begrenzt [1]. Eine bikuspide Aortenklappe ist häufiger als in der Bevölkerung [1].

Das Loeys-Dietz-Syndrom kann sowohl dem Marfan-Syndrom als auch dem vEDS ähneln: In der Originalstudie von 2006 hatten 12 von 40 Patienten mit dem klinischen Bild eines vaskulären Ehlers-Danlos-Syndroms, aber ohne typische Kollagenanomalien, Varianten in TGFBR1 oder TGFBR2 [17]. Daher hält ACC/AHA eine genetische Analyse auch bei Personen für vertretbar, die die Ghent-Kriterien ohne Ectopia lentis erfüllen [1].

Vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom

Das vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) beruht auf Varianten in COL3A1 und betrifft 1 von 50 000 bis 100 000 [1]. In einer klassischen Kohorte mit 220 Indexpatienten hatte ein Viertel eine erste Komplikation vor dem 20. Lebensjahr und über 80 Prozent mindestens eine Komplikation vor dem 40. Lebensjahr, und die mediane Zeit bis zum Tod betrug 48 Jahre; die meisten starben an einer arteriellen Ruptur, während Darmrupturen (oft des Sigmas) etwa ein Viertel der Komplikationen ausmachten, aber selten zum Tod führten [21]. Eine spätere Serie mit 1 231 Personen zeigte eine mediane Überlebenszeit von 51 Jahren, niedriger bei Männern und abhängig vom Typ der Variante [22]. Aorta und Abgangsgefäße können ohne große Dilatation rupturieren oder dissezieren [1]. Im größten Vergleich arterieller Ereignisse (Montalcino Aortic Consortium, 1 780 Personen) traten Arterienereignisse außerhalb der Aorta bei 20,8 Prozent mit COL3A1-Variante gegenüber 1,5 Prozent mit FBN1-Variante auf, und die COL3A1-Patienten erlitten die Ereignisse am frühesten [20].

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Abbildung 5. Anteil mit Dissektion, Ruptur oder Aneurysma einer Arterie außerhalb der Aorta, das einen offenen oder endovaskulären Eingriff erforderte, nach Gen, in einer retrospektiven Kohorte von 1 780 Personen mit pathogener Variante. Quelle: Calderon-Martinez 2025 [20].

Die Behandlung ist in erster Linie Aufgabe von Spezialzentren. Celiprolol, ein Betablocker mit β2-agonistischer Wirkung, wurde in der offenen randomisierten Studie BBEST (Beta-Blockers in Ehlers-Danlos Syndrome Treatment) an 53 Patienten erprobt, von denen 33 eine bestätigte COL3A1-Variante hatten; die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Arterielle Ereignisse (Ruptur oder Dissektion) traten bei 20 Prozent in der Celiprolol-Gruppe und bei 50 Prozent in der Kontrollgruppe auf (Hazard Ratio 0,36; 95-%-Konfidenzintervall 0,15 bis 0,88) nach durchschnittlich 47 Monaten Nachbeobachtung [23]. Die Dosis wurde in Schritten von 100 mg alle sechs Monate auf höchstens 400 mg pro Tag gesteigert [23]. In einer schwedischen Kohorte aus Uppsala, dem nationalen Referenzzentrum, erhielten 40 Patienten Celiprolol; etwa zwei von drei erreichten 400 mg pro Tag, und das jährliche Risiko für ein größeres Gefäßereignis betrug 4,7 Prozent, verglichen mit 5 Prozent bzw. 12 Prozent im Behandlungs- bzw. Kontrollarm von BBEST [24]. Eine randomisierte placebokontrollierte Studie an 57 Patienten mit stabiler Celiprolol-Behandlung zeigte, dass die Zugabe von Irbesartan (150 mg pro Tag, auftitriert auf 300 mg) den Anteil mit primärem Ereignis (arterielles Ereignis oder neue oder verschlimmerte Gefäßschädigung in der CT-Angiografie) von 53,6 auf 27,6 Prozent senkte (Hazard Ratio 0,42; 95-%-Konfidenzintervall 0,17 bis 0,99), mit Hypotonie als Nebenwirkung [25]. Die Studien sind klein, und ACC/AHA beurteilte vor der Irbesartan-Studie die Datenlage für Celiprolol als unzureichend für eine Zulassung in den USA und stellte fest, dass häufig andere Betablocker verwendet werden [1].

Bei vEDS wird empfohlen, invasive Eingriffe nach Möglichkeit zu vermeiden, da die Gefäßwand brüchig ist [1]. Routine ist eine Ausgangs-MRT oder -CT von Kopf bis Becken, danach jährliche Bildgebung dilatierter oder dissezierter Segmente und alle zwei Jahre, wenn die erste Untersuchung unauffällig war, wobei das Intervall unsicher ist [1]. Für die prophylaktische Chirurgie gibt es keine Durchmessergrenzen; schnelles Wachstum oder Dissektion sind die Indikation, und die Entscheidung wird im multidisziplinären Aortenteam getroffen [1].

Nicht syndromale familiäre Aortenerkrankung

Bei 13 bis 20 Prozent der Patienten mit thorakaler Aortenerkrankung ohne Marfan- oder Loeys-Dietz-Merkmale gibt es betroffene Verwandte ersten Grades, und die Erkrankung wird meist autosomal-dominant mit verminderter Penetranz vererbt, besonders bei Frauen [1]. Das Gen bestimmt das Muster: TGFBR2-Varianten verursachen Aneurysmen und Dissektionen auch in anderen Arterien und im Gehirn, während ACTA2-Varianten eine Aortenerkrankung zusammen mit okklusiver Gefäßerkrankung verursachen, einschließlich Schlaganfall im jungen Alter und koronarer Herzkrankheit [1,19]. Da Syndrommerkmale fehlen, kann das erste Zeichen eine akute Dissektion sein, und in einer Serie mit ACTA2-Varianten waren 20 Prozent der Dissektionen schwangerschaftsbezogen [1]. Eine Dissektion bei einem Durchmesser unter 5,0 cm kommt in mehreren Familien vor [1]. Bei Patienten mit Aneurysma der Aortenwurzel oder der Aorta ascendens ohne identifizierte Variante richtet sich der Zeitpunkt des Eingriffs nach dem Aortendurchmesser bei Dissektion oder Operation betroffener Verwandter; fehlt eine solche Information, gilt 5,0 cm, und eine Operation ist ab 4,5 cm bei Hochrisikomerkmalen oder gleichzeitiger Herzchirurgie vertretbar [1].

Turner-Syndrom und bikuspide Aortenklappe

Das Turner-Syndrom (etwa 1 von 2 500 Mädchen) geht bei etwa der Hälfte mit kardiovaskulären Fehlbildungen einher, unter anderem bikuspider Klappe (15 bis 30 Prozent), Koarktation (7 bis 18 Prozent) und Ascendensdilatation (etwa 33 Prozent), und die Dissektion ist mit Hypertonie, bikuspider Klappe, Koarktation und Dilatation verbunden [1]. Da die Mädchen klein sind, wird der Aortengrößenindex (ASI, Aortendurchmesser in cm geteilt durch die Körperoberfläche in m²) verwendet: Ein ASI über 2,0 cm/m² ist abnorm, und ein ASI ab 2,5 cm/m² geht mit deutlich erhöhtem Dissektionsrisiko einher [1]. Eine bildgebende Diagnostik mit TTE und Herz-MRT soll bei Diagnosestellung erfolgen, danach alle fünf Jahre bei Kindern und alle zehn Jahre bei Erwachsenen ohne Risikofaktoren, jährlich bei einem ASI über 2,3 cm/m² und stets vor einer geplanten Schwangerschaft [1]. Siehe Turner-Syndrom: Diagnostik und Behandlung. Die bikuspide Aortenklappe mit Aortopathie wird nach eigenen Leitlinien behandelt; siehe bikuspide Aortenklappe und Aortendilatation.

Genetische Testung und Familienscreening

ACC/AHA empfiehlt Folgendes, jeweils mit Klasse 1. Die Evidenzgrade sind in der Tabelle angegeben: B-NR steht für nicht randomisierte Studien, C-LD für begrenzte Daten und C-EO für Expertenmeinung [1].

Abbildung 6. Empfehlungen zur genetischen Testung und zum Familienscreening bei erblicher thorakaler Aortenerkrankung (ACC/AHA 2022) [1].

Einige praktische Punkte: Etwa jede vierte Person mit Marfan-Syndrom hat eine neu aufgetretene Variante und keinen betroffenen Elternteil, doch gesunde Eltern können ein Gonadenmosaik haben, und Kinder eines Anlageträgers haben ein Risiko von 50 Prozent, die Variante zu erben [1,4,9]. Die Prinzipien der Kaskadentestung ähneln denen bei erblicher Kardiomyopathie; siehe Kardiomyopathien: Klassifikation, Abklärung und Familienscreening. Ist die erste Screeninguntersuchung normal, kann eine erneute Bildgebung nach fünf Jahren bei jüngeren und nach zehn Jahren bei älteren Verwandten erwogen werden [1]. Die spezifische Variante bestimmt die Behandlung, und eine VUS darf nicht zur Identifizierung von Verwandten im Risikobereich verwendet werden [1]. Asymptomatische Kinder, die durch Kaskadentestung identifiziert werden, erhalten alle ein bis zwei Jahre eine umfassende Beurteilung [9].

Das Europäische Referenznetzwerk VASCERN hat eine Arbeitsgruppe für erbliche thorakale Aortenerkrankung (HTAD), die unter anderem einen Konsens für Kinder mit Marfan-Syndrom erarbeitet hat [9]. Die ESC veröffentlichte 2024 eine Leitlinie zu peripheren arteriellen und Aortenerkrankungen, die auch genetische Aortenerkrankungen behandelt [2]; die Empfehlungsgrade in diesem Artikel sind der ACC/AHA 2022 entnommen [1].

Bildgebung und Verlaufskontrolle

Die Echokardiografie ist die erste Methode für die Aortenwurzel. Bei Erwachsenen wird die Aortenwurzel im Sinus Valsalvae senkrecht zur Längsachse der Aorta in der parasternalen Längsachse mit „leading edge to leading edge“ in der Enddiastole gemessen; bei Kindern wird in der Systole von Innenkante zu Innenkante gemessen [4,9]. Das Ergebnis wird als absoluter Durchmesser und als Z-Wert nach validierten Nomogrammen (zum Beispiel Campens oder Devereux) angegeben, wobei ein Z-Wert von 2 oder mehr als abnorm gilt [4]. Z-Werte können bei Adipositas oder Untergewicht irreführend sein; dann kann der Aortenwurzelquotient (Durchmesser in mm geteilt durch Körperlänge in cm, mal 100) verwendet werden, wobei 18 oder mehr auf eine Dilatation hinweist, der Quotient bei kleinen Kindern jedoch nicht validiert ist [4]. Thoraxdeformitäten erschweren die TTE, und dann sind CT oder MRT erforderlich [1].

CT und MRT. Bei Diagnosestellung ist eine ergänzende CT oder MRT der thorakalen Aorta vertretbar, um die Messwerte zu verifizieren und die übrigen Segmente zu beurteilen [1]. MRT ist bei wiederholten Untersuchungen der CT vorzuziehen, um Strahlung zu vermeiden, besonders bei Kindern [4,9]. Bei Kindern und Jugendlichen kann eine Bildgebung von Hals bis Becken zur Beurteilung der Tortuosität gerechtfertigt sein [9].

Abbildung 7. Verlaufskontrolle der Aorta bei erblichen Aortenerkrankungen [1,4,9].

Akute Bauch-, Rücken- oder Brustschmerzen bei einer Patientin oder einem Patienten mit erblicher Aortenerkrankung werden als vermutete Aortendissektion mit akuter CT-Angiografie behandelt; siehe Aortendissektion: Diagnostik und Akutversorgung und akute Aortensyndrome.

Therapie

Medikamente beim Marfan-Syndrom

ACC/AHA empfiehlt, Personen mit Marfan-Syndrom entweder mit Betablockern oder mit ARB in der höchsten tolerierten Dosis zu behandeln, um die Wachstumsrate der Aortenwurzel zu verringern (Klasse 1, Evidenzgrad A), und eine Kombination beider ist vertretbar (Klasse 2a, C-LD) [1]. Beim Loeys-Dietz-Syndrom sind Betablocker, ARB oder beides vertretbar (Klasse 2a, C-EO), mit dem Zusatz, dass keine randomisierten Studien vorliegen [1]. Bei Hypertonie gelten die allgemeinen Blutdruckziele für das thorakale Aortenaneurysma, wobei Betablocker zum Erreichen des Ziels vertretbar sind und ARB hinzugefügt werden können; siehe Thorakales Aortenaneurysma.

Die Evidenz ist in der Tabelle zusammengefasst.

Abbildung 8. Randomisierte Studien und Metaanalyse zu Betablockern und ARB beim Marfan-Syndrom [10,11,12,13,14,15].

Die Schlussfolgerung ist, dass beide Medikamentenklassen das Wachstum der Aortenwurzel mit ähnlicher Wirkung bremsen. Der ARB-Effekt war unabhängig von einer gleichzeitigen Betablockade gleich, und unter der Annahme additiver Effekte würde eine Kombination eine größere Reduktion ergeben als jede Klasse allein [15]. Keine randomisierte Studie hat gezeigt, dass Dissektionen, Operationen oder Todesfälle abnehmen, und ein systematischer Review stellte fest, dass für beide Klassen aussagekräftige Ergebnisse zu klinischen Aortenparametern fehlen [16]. Die Wahl zwischen den Klassen richtet sich daher nach Verträglichkeit, Blutdruck, Puls, Schwangerschaftsplänen und Patientenpräferenz.

Abbildung 9. Medikamente in Studien zur erblichen Aortenerkrankung. Die Dosen sind die in den Studien verwendeten.

Zu vermeiden. Kalziumantagonisten wurden im Konsens für Kinder mit mehr akuten Aortenereignissen in Verbindung gebracht und sollten beim Marfan-Syndrom nicht angewendet werden [9]; ACC/AHA gibt an, dass sie auf der Grundlage begrenzter Daten und Mausmodelle nach Möglichkeit vermieden werden [1]. Fluorchinolone werden im Abschnitt unten diskutiert.

Kinder. Der Konsens von VASCERN und AEPC schlägt vor, die Behandlung zu beginnen, wenn der Z-Wert der Aortenwurzel 2 oder höher ist (und sie kann bereits bei normaler Größe erwogen werden, wenn ein besonders aggressiver Phänotyp oder eine Familiengeschichte mit früher Dissektion vorliegt) [9]. Eine Kombination ist bei mäßiger Dilatation (Wurzel ≥40 mm oder Z ≥5) oder schnellem Wachstum (über 5 mm pro Jahr mit einem Z-Wert-Anstieg von 1 pro Jahr) üblich [9]. Bei Mädchen im Jugendalter sind ARB ohne sichere Kontrazeption relativ kontraindiziert [9].

Fluorchinolone

In einer schwedischen Registerstudie mit 360 088 Behandlungsepisoden mit Fluorchinolon (78 Prozent Ciprofloxacin) und gematchten Episoden mit Amoxicillin betrug die Häufigkeit von Aortenaneurysma oder Aortendissektion (Krankenhausaufnahme, Notfallbesuch oder Tod) innerhalb von 60 Tagen 1,2 bzw. 0,7 pro 1 000 Personenjahre (Hazard Ratio 1,66; 95-%-Konfidenzintervall 1,12 bis 2,46), entsprechend 82 zusätzlichen Fällen pro Million Behandlungsepisoden [26]. Der Zusammenhang wurde eher durch Aneurysmen (Hazard Ratio 1,90) als durch Dissektionen (0,93; nicht signifikant) getrieben [26]. Eine Metaanalyse von sieben Beobachtungsstudien ergab Odds Ratios von 2,26 gegenüber keiner Behandlung und 1,56 gegenüber Betalaktam-Antibiotika, die Sicherheit der Evidenz war jedoch sehr niedrig [27]. Die Studien beziehen sich auf die Allgemeinbevölkerung und berichten keine separaten Daten zur erblichen Aortenerkrankung. Da diese Patienten bereits ein erhöhtes Basisrisiko haben, ist es eine vernünftige Vorsichtsmaßnahme, ein anderes Antibiotikum zu wählen, wenn Alternativen bestehen.

Chirurgie

Der prophylaktische Ersatz von Aortenwurzel und Aorta ascendens verhindert die Typ-A-Dissektion und verbessert das Überleben beim Marfan-Syndrom [1]. Die gesamte Aorta ascendens wird gleichzeitig mit der Wurzel ersetzt, da eine Dissektion in der distalen Ascendens nach isoliertem Wurzelersatz auftreten kann [1]. Das Operationsrisiko ist bei elektiver Chirurgie an erfahrenen Zentren niedrig, laut Konsens für Kinder unter 1 Prozent [9].

Abbildung 10. Interventionsgrenzen für die Aorta bei erblicher thorakaler Aortenerkrankung [1]. Hochrisikomerkmale beim Loeys-Dietz-Syndrom (TGFBR1 und TGFBR2) sind unter anderem bestimmte Varianten, TGFBR2 bei Frauen mit geringer Körpergröße, ausgeprägte extraaortale Merkmale, Dissektion in der Familie und Wachstum über 0,3 cm pro Jahr. Die Grenzen beziehen sich auf Wurzel und Aorta ascendens, sofern nichts anderes angegeben ist, und bei Personen mit abweichender Körperlänge kann der Durchmesser indiziert werden. Beim Loeys-Dietz-Syndrom mit TGFB2 und TGFB3 sowie bei nsHTAD wird die Grenze auch von Familienanamnese, Alter und Wachstumsgeschwindigkeit beeinflusst.

Risikofaktoren, die beim Marfan-Syndrom eine frühere Operation rechtfertigen, sind schnelles Wachstum (0,3 cm oder mehr pro Jahr), Familienanamnese für Dissektion, ausgeprägte Klappeninsuffizienz und Schwangerschaftswunsch [1]. Etwa 20 Prozent sind bei einer Aortenwurzel unter 5,0 cm operiert worden [1]. Schnelles Wachstum wird bei erblicher Aortenerkrankung und bikuspider Klappe als 0,3 cm oder mehr in einem Jahr definiert, während 0,5 cm in einem Jahr oder 0,3 cm pro Jahr in zwei aufeinanderfolgenden Jahren für sporadische Aneurysmen gilt [1]. Bei Personen, die deutlich kleiner oder größer als der Durchschnitt sind, kann der Durchmesser auf die Körperoberfläche oder Körperlänge indiziert werden [1].

Abbildung 11. Durchmesser der Aortenwurzel beim Marfan-Syndrom, Schwangerschaft und Chirurgie. Schematische Zusammenstellung nach ACC/AHA 2022 [1].

Zwei Haupttechniken werden verwendet. Beim klappenerhaltenden Wurzelersatz (David-Operation, Reimplantation der eigenen Aortenklappe in eine Prothese) kann der Patient eine lebenslange Antikoagulation vermeiden, und die Technik wird bevorzugt, wenn die Klappe erhalten werden kann; bei der Bentall-Operation wird ein Komposittransplantat mit Klappenprothese eingesetzt, meist mechanisch [1,9]. Die Reimplantation wird der Remodellierung (Yacoub) vorgezogen, da Letztere mehr Reoperationen wegen Aorteninsuffizienz zur Folge hat [9]. Die personalisierte externe Wurzelstütze (PEARS) hat bei Erwachsenen eine niedrige Mortalität, aber es fehlen Langzeitdaten bei Kindern [9]. Nach einem Wurzelersatz bleibt ein Risiko für Pseudoaneurysma, Graftinfektion, Aneurysma der distalen Aorta und Dissektion distal des Grafts bestehen [1], was die fortgesetzte Bildgebung rechtfertigt.

Schwangerschaft

Die Schwangerschaft ist bei erblicher Aortenerkrankung ein Risikofaktor für die Aortendissektion. Eine Dissektion kann während der gesamten Schwangerschaft und bis zu zwölf Wochen nach der Entbindung auftreten, meist im dritten Trimester oder postpartal [1]. Die Typ-A-Dissektion hängt mit der Aortendilatation zusammen, eine Typ-B-Dissektion kann jedoch ohne Dilatation auftreten und macht 20 bis 40 Prozent der schwangerschaftsbezogenen Dissektionen beim Marfan-Syndrom aus, auch nach vorherigem Wurzelersatz [1]. Beim Marfan-Syndrom beträgt das Risiko etwa 1 Prozent, wenn die Aortenwurzel unter 4,0 cm liegt, und ist über 4,5 cm deutlich höher; die modifizierte WHO-Klasse ist III bei 4,0 bis 4,5 cm und IV über 4,5 cm [1].

Abbildung 12. Schwangerschaft bei erblicher Aortenerkrankung [1].

Labetalol wird als Betablocker der ersten Wahl bei Hypertonie in der Schwangerschaft vorgeschlagen, und ACE-Hemmer und ARB sind wegen Teratogenität kontraindiziert [1]. Kalziumantagonisten werden beim Marfan-Syndrom nach Möglichkeit vermieden [1]. Betablocker können das fetale Wachstum beeinflussen, im Register ROPAC unterschieden sich die Geburtsgewichte jedoch nicht signifikant zwischen behandelten und unbehandelten Frauen [1]. Die Behandlung wird mindestens einige Wochen nach der Entbindung fortgesetzt, da eine Dissektion postpartal auftreten kann [1]. Informationen über Dissektionssymptome sollten sowohl der Patientin als auch dem Gesundheitspersonal gegeben werden [1]. Siehe auch Herzerkrankung und Schwangerschaft.

Körperliche Aktivität und Lebensstil

ACC/AHA empfiehlt, Patienten mit bedeutsamer Aortenerkrankung zu schulen und anzuleiten, intensives isometrisches Training (schweres Heben oder Aktivitäten mit Valsalva-Manöver), plötzliche maximale Anstrengung und Kontaktsportarten zu vermeiden (Klasse 1, C-EO) [1]. Schweres Heben mit Valsalva-Manöver kann einen systolischen Druck über 300 mmHg verursachen [1]. Bei gut kontrolliertem Blutdruck ist es vertretbar, 30 bis 60 Minuten leichte bis mäßig intensive aerobe Aktivität an mindestens 3 bis 4 Tagen pro Woche zu fördern (Klasse 2a, C-LD) [1]. Außerdem sollte nach Angst, Depression und posttraumatischem Stress gefragt werden (Klasse 2a, C-LD) [1]. Nach Aortenchirurgie wird eine kardiale Rehabilitation empfohlen (Klasse 1, C-EO) [1].

Für Kinder mit Marfan-Syndrom schlägt der Konsens vor, Wettkampfsport nicht zu empfehlen, mit Ausnahme von Geschicklichkeitssportarten mit niedriger Intensität wie Bowling, Curling und Golf; Kinder bis zehn Jahre können an allen Sportarten auf Freizeitniveau teilnehmen, während Kinder über zehn Jahre auf Kraftsportarten verzichten sollten; bei einem Z-Wert unter 3 können Geschicklichkeits-, gemischte oder Ausdauersportarten auf Freizeitniveau erwogen werden, und bei einem Z-Wert von 3 oder mehr oder einem Durchmesser von 40 mm oder mehr bei mäßiger Intensität (sich während der Aktivität unterhalten können) [9]. Die Empfehlungen beruhen eher auf Expertenkonsens als auf Studien. Rauchstopp und Blutdruckkontrolle sollten betont werden, da die Autoren des größten Vergleichs arterieller Ereignisse diese Schlussfolgerung ziehen [20].

Praktisches Vorgehen in der Primärversorgung

Verdacht. Denken Sie bei der Kombination aus großer Statur mit langen Extremitäten, Trichterbrust oder Kielbrust, Skoliose, Plattfuß, ausgeprägter Kurzsichtigkeit oder Linsenluxation, Spontanpneumothorax und Herzgeräusch an eine erbliche Aortenerkrankung. Fragen Sie nach Verwandten mit Aneurysma oder Dissektion, Herzchirurgie oder plötzlichem Tod in jungem Alter. Eine Aortenwurzel oder Aorta ascendens über 4,0 cm bei einer Frau im gebärfähigen Alter ist ungewöhnlich und sollte Anlass zur Abklärung auf eine genetische Aortopathie sein [1]. Überweisen Sie an Kardiologie und klinische Genetik.

Bei bekannter Diagnose. Kontrollieren Sie Blutdruck und Puls, die Adhärenz zu Betablockade und ARB, dass die jährliche oder nach Plan vorgesehene Bildgebung durchgeführt wird, dass Frauen im gebärfähigen Alter eine sichere Kontrazeption haben, wenn sie ARB erhalten, und dass Antibiotika unter Berücksichtigung des Fluorchinolonrisikos gewählt werden. Erinnern Sie daran, schweres Heben und Kontaktsportarten zu vermeiden. Eine augenärztliche Beurteilung bei Diagnosestellung ist erforderlich, um den Linsenstatus und Augenkomplikationen zu erfassen [4].

Akut. Patienten mit bekannter erblicher Aortenerkrankung und plötzlich einsetzenden starken Schmerzen in Brust, Rücken oder Bauch, neurologischen Ausfällen oder Synkope sollen sofort mit CT-Angiografie abgeklärt werden. Dasselbe gilt für Schwangere und Frauen innerhalb von zwölf Wochen nach der Entbindung [1].

Wann überweisen

• Alle mit vermutetem oder bestätigtem Marfan-Syndrom, Loeys-Dietz-Syndrom, vEDS oder familiärer thorakaler Aortenerkrankung: Kardiologie mit Aortenexpertise, klinische Genetik und bei Bedarf Augenarzt.
• Aortenwurzel oder Aorta ascendens größer als erwartet in der Echokardiografie bei jüngeren Personen ohne bekannte Ursache, besonders über 4,0 cm bei Frauen im gebärfähigen Alter [1].
• Annäherung an einen Durchmesser von 4,5 cm, schnelles Wachstum (0,3 cm oder mehr in einem Jahr), bedeutsame Aorteninsuffizienz oder Schwangerschaftswunsch: Überweisung an ein multidisziplinäres Aortenteam zur Entscheidung über eine Operation.
• Geplante Schwangerschaft bei erblicher Aortenerkrankung: präkonzeptionelle Beurteilung mit TTE, MRT, genetischer Beratung und Entscheidung über eine Operation vor der Schwangerschaft.
• vEDS: Spezialzentrum für Verlaufskontrolle, Celiprolol-Behandlung und Beratung; elektive invasive Eingriffe vermeiden.

Häufige Fragen

Wie wird die Diagnose Marfan-Syndrom gestellt?

Mit den revidierten Ghent-Kriterien. Ohne Familienanamnese genügen eine Aortenwurzeldilatation (Z ≥2) zusammen mit Ectopia lentis, pathogener FBN1-Variante oder Systemscore ≥7, oder Ectopia lentis zusammen mit einer FBN1-Variante, die bekanntermaßen eine Aortendilatation verursacht. Mit Familienanamnese genügen Ectopia lentis, Systemscore ≥7 oder Aortenwurzeldilatation [3]. Ein Genpanel schließt Loeys-Dietz und andere Ursachen aus [1,4].

Sollten alle mit Marfan-Syndrom sowohl Betablocker als auch ARB erhalten?

ACC/AHA hält entweder Betablocker oder ARB in der höchsten tolerierten Dosis für empfohlen, während beide zusammen vertretbar sind [1]. Die Individualdaten-Metaanalyse spricht für additive Effekte [15], es gibt jedoch keine Studien, die zeigen, dass die Kombination Dissektionen oder Todesfälle verringert.

Bei welcher Größe wird die Aortenwurzel beim Marfan-Syndrom operiert?

Ab 5,0 cm wird eine Operation empfohlen, und ab 4,5 cm ist sie bei Risikofaktoren wie schnellem Wachstum, Familienanamnese für Dissektion, ausgeprägter Klappeninsuffizienz oder Schwangerschaftswunsch vertretbar [1]. Beim Loeys-Dietz-Syndrom wird die Grenze individuell festgelegt und liegt oft niedriger [1].

Dürfen Personen mit Marfan-Syndrom Sport treiben?

Ja, leichte bis mäßige aerobe Aktivität wird empfohlen, wenn der Blutdruck gut kontrolliert ist. Schweres Heben, Valsalva-Manöver, plötzliche maximale Anstrengung und Kontaktsportarten sollten vermieden werden [1].

Kann eine Frau mit Marfan-Syndrom schwanger werden?

Oft ja, aber eine Planung vor der Konzeption ist notwendig. Bei einer Aortenwurzel unter 4,0 cm ist das Dissektionsrisiko niedrig, bei 4,0 bis 4,5 cm ist eine gemeinsame Entscheidung erforderlich, und über 4,5 cm wird eine Operation vor der Schwangerschaft empfohlen. Betablocker werden fortgeführt, ARB werden vor der Konzeption abgesetzt, und eine Typ-B-Dissektion kann auch ohne Dilatation auftreten [1].

Sollten Verwandte untersucht werden?

Ja. Bei bekannter pathogener Variante werden Kaskadentestung und Echokardiografie für Anlageträger angeboten. Wird keine Variante identifiziert, werden Verwandte ersten Grades mit Bildgebung gescreent [1].

Quellen

1. Isselbacher EM et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022. PMID: 36322642
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Loeys BL et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010. PMID: 20591885
4. Milewicz DM et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers 2021. PMID: 34475413
5. Pollock L et al. The Musculoskeletal Manifestations of Marfan Syndrome: Diagnosis, Impact, and Management. Curr Rheumatol Rep 2021. PMID: 34825999
6. Groth KA et al. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol 2017. PMID: 27550511
7. Groth KA et al. Causes of Mortality in the Marfan Syndrome (from a Nationwide Register Study). Am J Cardiol 2018. PMID: 30149886
8. Silverman DI et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995. PMID: 7810492
9. Muiño-Mosquera L et al. Management of aortic disease in children with FBN1-related Marfan syndrome. Eur Heart J 2024. PMID: 39250726
10. Groenink M et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013. PMID: 23999449
11. van Andel MM et al. Long-term clinical outcomes of losartan in patients with Marfan syndrome: follow-up of the multicentre randomized controlled COMPARE trial. Eur Heart J 2020. PMID: 32548624
12. Lacro RV et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med 2014. PMID: 25405392
13. Forteza A et al. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial. Eur Heart J 2016. PMID: 26518245
14. Teixido-Tura G et al. Losartan Versus Atenolol for Prevention of Aortic Dilation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30261963
15. Pitcher A et al. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2022. PMID: 36049495
16. Pavasini R et al. Drug-based cardiovascular prevention in patients with Marfan Syndrome: a systematic review. Minerva Cardiol Angiol 2023. PMID: 36939732
17. Loeys BL et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006. PMID: 16928994
18. Renard M et al. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30071989
19. Guo DC et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. Am J Hum Genet 2009. PMID: 19409525
20. Calderon-Martinez E et al. Differences in Arterial Events in Vascular Ehlers-Danlos, Loeys-Dietz, and Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40533124
21. Pepin M et al. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000. PMID: 10706896
22. Pepin MG et al. Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular Ehlers-Danlos syndrome (EDS type IV). Genet Med 2014. PMID: 24922459
23. Ong KT et al. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010. PMID: 20825986
24. Baderkhan H et al. Celiprolol Treatment in Patients with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021. PMID: 33223285
25. Jeunemaitre X et al. Efficacy of Irbesartan in Celiprolol-Treated Patients With Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Circulation 2025. PMID: 39906986
26. Pasternak B et al. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018. PMID: 29519881
27. Vouga Ribeiro N et al. Fluoroquinolones Are Associated With Increased Risk of Aortic Aneurysm or Dissection: Systematic Review and Meta-analysis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2021. PMID: 33181305