Zerebrale Sinusvenenthrombose: Symptome, Diagnostik mit CT-/MR-Venografie und Antikoagulation

Zusammenfassung

Die zerebrale Sinus- und Venenthrombose (CVT) ist ein seltener Schlaganfall, bei dem eine Thrombose der venösen Sinus oder Venen des Gehirns ein venöses Infarktödem, Blutungen und einen intrakraniellen Druckanstieg verursacht. Sie macht 0,5 bis 3 % aller Schlaganfälle aus und betrifft vor allem junge Erwachsene und Frauen im gebärfähigen Alter [1]. Die Inzidenz in einer niederländischen Querschnittsstudie in zwei Provinzen betrug 1,32 pro 100 000 Personenjahre [2]. Kopfschmerzen sind das häufigste Symptom, die Präsentation ist jedoch heterogen, und die Diagnose wird im Durchschnitt eine Woche nach Beginn gestellt [3].

• An CVT denken bei neuen oder ungewöhnlichen Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Papillenödem oder fokalen Ausfällen, insbesondere bei Östrogentherapie, Wochenbett, Krebserkrankung oder Thrombophilie [4, 5].
• Die Diagnose erfordert eine Venografie. CT-Venografie (Computertomografie) und MR-Venografie (Magnetresonanztomografie) sind bei Sinusthrombose gleichwertig; die MRT ist bei kortikaler Venenthrombose überlegen und wird in der Schwangerschaft bevorzugt. Das native CT ist bei etwa 30 % normal [3, 5].
• D-Dimer schließt eine CVT nicht routinemäßig aus. Ein normaler Wert kann den Verzicht auf bildgebende Diagnostik nur bei isolierten Kopfschmerzen mit normalem neurologischem Status, einer Symptomdauer unter 30 Tagen und niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit rechtfertigen [5, 6].
• Sofort mit therapeutischer Antikoagulation beginnen, vorzugsweise mit niedermolekularem Heparin (NMH), auch bei intrazerebraler Blutung infolge einer CVT [4, 5].
• Orale Fortsetzung. Die Leitlinie der European Stroke Organization (ESO) von 2017 riet von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ab, während die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie von 2023 DOAK gegenüber Warfarin bevorzugt, außer bei Triple-positivem Antiphospholipid-Syndrom [4, 5]. Die Studien sind klein (120 bzw. 55 Patienten) [7, 8].
• Dauer: mindestens 3 Monate, üblicherweise 3 bis 12 Monate, länger bei fortbestehendem Risikofaktor [5]. In der ISCVT waren bei der Nachuntersuchung 8,3 % verstorben und 2,2 % schwer behindert [11].
• Die endovaskuläre Thrombektomie verbesserte das Outcome in TO-ACT nicht und ist eine Rescue-Therapie bei Verschlechterung trotz Antikoagulation [5, 9]. Die dekompressive Chirurgie verhindert den Tod bei drohender Einklemmung [4, 10].
• Nach Vektorimpfstoff gegen SARS-CoV-2 mit Thrombozytopenie: an VITT (vakzininduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie) denken, Heparin und Thrombozytentransfusion vermeiden, Immunglobulin geben [12].

Hintergrund und Epidemiologie

Häufigkeit

Die Effektmaße werden als Konfidenzintervall (KI), Odds Ratio (OR, aOR bei Adjustierung), relatives Risiko (RR) und Hazard Ratio (HR, aHR bei Adjustierung) angegeben. Die Inzidenzschätzungen sind im Laufe der Zeit gestiegen, da die Magnetresonanztomografie und die Venografie verfügbar wurden, und sie hängen stark davon ab, wie Fälle identifiziert werden.

Die Zahlen sind nicht direkt vergleichbar. Die Studie aus Adelaide zeigt, dass kodebasierte Register die Häufigkeit unterschätzen: 40 von 105 Fällen wurden nur durch Textsuche in Röntgenbefunden gefunden [13]. In der italienischen Registerstudie betrug der Frauenanteil 66,8 % und die Krankenhaussterblichkeit 3 %, mit 7,5 % bei gleichzeitiger intrazerebraler Blutung gegenüber 2,7 % ohne (OR 2,96; 95 %-KI 1,45-6,04) [14]. Eine schwedische Inzidenzstudie wurde nicht gefunden.

Wie häufig und bei wem

Etwa 75 % der Patienten sind Frauen [5]. In RE-SPECT CVT lag das Durchschnittsalter bei 45 Jahren und 55 % waren Frauen, und in ACTION-CVT lag das Durchschnittsalter bei 44,8 Jahren und 64,7 % waren Frauen, sodass die Patientengruppe in Therapiestudien etwas gleichmäßiger auf die Geschlechter verteilt ist als in Registern [7, 15]. Die italienische Registerstudie zeigte außerdem, dass die Inzidenz bei Frauen im Zeitraum 2002-2012 im Zeitverlauf zunahm (P = 0,007) [14].

Pathophysiologie und Anatomie

Zerebrale Venen haben keine Klappen und anastomosieren reichlich, was bei Verschluss einen Kollateralfluss ermöglicht [3]. Eine Thrombose in einem Sinus verzögert die Entleerung des venösen Blutes und vermindert die Reabsorption von Liquor in den Arachnoidalgranulationen. Der venöse und kapilläre Druck steigt hinter dem Verschluss an. Reichen die Kollateralen aus, zeigt der Zustand nur Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks. Sind die Kollateralen unzureichend oder erreicht der Thrombus kortikale Venen, kann sich der Druck im Gehirn dem Perfusionsdruck annähern, mit fokalem Ödem, petechialen Blutungen, die zu Hämatomen zusammenfließen, und einer nicht systematisierten ischämischen Schädigung [3].

Zwei Mechanismen mit unterschiedlichen Behandlungskonsequenzen bestehen daher nebeneinander:

Parenchymschäden liegen bei einem erheblichen Anteil vor, die Angaben variieren jedoch: In derselben Übersicht werden 40 % bzw. 60 % genannt, und bis zu zwei Drittel der Läsionen haben eine Blutungskomponente [3]. Die Schäden überschreiten die arteriellen Versorgungsgebiete und sind oft bilateral oder asymmetrisch. Eine Thrombose des Sinus sagittalis superior verursacht häufig frontale oder parietale lobäre Hämatome, eine Thrombose der Sinus transversus und sigmoideus temporale oder okzipitale Läsionen, und eine Thalamusschädigung spricht für eine Thrombose der Vena Galeni oder des Sinus rectus [3].

Risikofaktoren

Oft liegen mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vor, und in mehreren Studien wirken sie multiplikativ zusammen. Die Tabelle fasst Effektstärken aus kontrollierten Studien und Anteile aus der deutsch-österreichisch-schweizerischen Leitlinie zusammen.

Die Tabelle veranschaulicht drei klinisch wichtige Muster.

Hormone in Kombination mit anderen Faktoren. Das Risiko unter CHC ist in absoluten Zahlen moderat, aber relativ sehr hoch, und Faktoren wie Adipositas und Thrombophilie vervielfachen es. Der Effekt der Adipositas galt nur für Frauen, die CHC einnahmen, weshalb die Anamnese zu Kontrazeption und Gewicht sowohl für die Ursachenabklärung als auch für die künftige Beratung relevant ist [19]. Siehe Antikonzeption und Beratung zur Kontrazeption und menopausale Hormontherapie.

Das Wochenbett, nicht die Schwangerschaft. In der kontrollierten niederländischen Studie war das erhöhte Risiko vollständig auf die Zeit nach der Entbindung zurückzuführen, mit dem höchsten Risiko in den ersten 6 Wochen. Für die Schwangerschaft allein wurde kein Anstieg gesehen [20]. Auch der Überblick der ESO berichtete, dass die Fälle postpartal häufiger waren als antepartal, im Verhältnis von etwa 1:3 [4]. Siehe venöse Thromboembolie in der Schwangerschaft.

Krebs und Bluterkrankung. Eine hämatologische Krebserkrankung im ersten Jahr nach der Diagnose bedeutet das größte Risiko. Umgekehrt kann eine CVT ein Vorbote einer Krebserkrankung sein: In einer niederländischen Registerstudie mit 2 649 Patienten ohne bekannte Krebserkrankung betrug die kumulative Krebsinzidenz nach 10 Jahren 5,9 % (95 %-KI 4,8-7,2), mit einer standardisierten Inzidenzratio von 3,35 (2,41-4,55) nach 1 Jahr und 1,40 (1,14-1,69) nach 10 Jahren. Das höchste absolute Risiko hatten Männer über 50 Jahre (13,5 %) [22]. Die ESO schlägt dennoch vor, Patienten nicht routinemäßig auf Krebs zu screenen [4]. Siehe Polycythaemia vera, essenzielle Thrombozythämie und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie zu den hämatologischen Ursachen.

Weitere seltene Ursachen, die in der Leitlinie genannt werden, sind Morbus Behçet, SLE und andere Vaskulitiden, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, nephrotisches Syndrom, Hyperhomocysteinämie, disseminierte intravasale Gerinnung, heparininduzierte Thrombozytopenie, VITT, Arzneimittel wie Androgene, Asparaginase und Erythropoetin sowie die Lumbalpunktion, bei der sich die Kopfschmerzen im Gegensatz zum Liquorverlust im Liegen verstärken [5]. Siehe Behçet-Syndrom, nephrotisches Syndrom und DIC.

Klinisches Bild

Symptome und Zeichen

Die Symptome sind meist unspezifisch, progredient und fluktuierend. Kopfschmerzen als Ausdruck eines erhöhten intrakraniellen Drucks, Diplopie bei Abduzensparese, Papillenödem und veränderter mentaler Status dominieren. Der Beginn kann plötzlich sein und einer Subarachnoidalblutung ohne arterielle Ursache ähneln. Fokale motorische oder sensible Ausfälle, Aphasie und Hemianopsie werden meist durch Hämatome oder Parenchymischämie verursacht. Fokale und generalisierte Krampfanfälle sind häufiger als bei anderen Schlaganfallformen [3].

Die Tabelle zeigt Häufigkeiten in RE-SPECT CVT, einer selektierten Therapiekohorte, die daher ein milderes Spektrum als Registerstudien abbildet. Die Zahlen stammen aus der Baseline-Tabelle der Studie für die beiden Arme (120 Patienten; 66 Frauen) [7].

Eine Parenchymläsion in der ersten Bildgebung fand sich bei 51 Patienten (43 %), davon 37 (31 %) mit Blutungskomponente. Eine Thrombose lag im rechten Sinus transversus bei 53 %, im linken Sinus transversus bei 50 %, im Sinus sagittalis superior bei 43 %, in der Jugularvene bei 36 %, in kortikalen Venen bei 23 %, im Sinus rectus bei 17 % und im tiefen Venensystem bei 12 % vor. Östrogenhaltige Kontrazeptiva wurden bei 37 Patientinnen notiert, was 56 % der 66 Frauen entspricht [7].

Klinische Syndrome

Die bithalamischen Befunde bei Thrombose des Sinus rectus (vertikale Blicklähmung, Gedächtnisstörung und Verwirrtheit) entsprechen denen bei einem Verschluss der Arteria Percheron, und die Unterscheidung erfolgt durch die Venografie [3].

Wann an eine CVT zu denken ist

Der Verdacht ist besonders stark bei Kopfschmerzen mit mindestens einem der folgenden Punkte: Wochenbett oder Schwangerschaft, kombinierte hormonale Kontrazeptiva, bekannte Thrombophilie oder Malignität, kürzlich durchgemachte Infektion von Ohren, Nasennebenhöhlen oder Gesicht, fokale Ausfälle oder Anfälle, Papillenödem oder Bilder, die Blutungen oder Ödeme zeigen, welche die arteriellen Gebiete nicht respektieren [3, 5]. Siehe auch Kopfschmerzen, Kopfschmerzen und Migräne und Augenstatus zur Beurteilung eines Papillenödems. Eine ergänzende Darstellung desselben Krankheitsbildes findet sich unter zerebrale Venenthrombose: Diagnostik und Behandlung.

Abklärung und Diagnostik

flowchart TD
A["Verdacht auf CVT<br>neue oder ungewöhnliche<br>Kopfschmerzen, Krampfanfälle,<br>Papillenödem oder<br>fokale Ausfälle"] --> B["Natives CT des Gehirns<br>schließt Blutung<br>und Tumor aus"]
B --> C["Risikokontext, fokale Befunde<br>oder auffälliges CT?"]
C -->|Ja| D["CT-Venografie oder<br>MRT mit MR-Venografie"]
C -->|Nein| E["Isolierte Kopfschmerzen,<br>normaler Status und CT,<br>Symptome seit unter 30 Tagen,<br>niedrige Wahrscheinlichkeit"]
E --> F["D-Dimer"]
F -->|Normal| G["CVT unwahrscheinlich<br>keine Venografie"]
F -->|Erhöht| D
D --> H["Füllungsdefekt<br>in Sinus oder Vene?"]
H -->|Ja| I["CVT bestätigt<br>Antikoagulation starten"]
H -->|Nein, aber starker Verdacht| J["MRT mit Venografie<br>und Befundung durch<br>Neuroradiologen"]
H -->|Nein| K["Andere Ursache suchen"]

Abbildung: Diagnostischer Ablauf bei Verdacht auf CVT. D-Dimer ist nach der deutsch-österreichisch-schweizerischen Leitlinie 2023 und Alons et al. Patienten mit niedriger Wahrscheinlichkeit vorbehalten [5, 6].

Natives CT

Das native CT ist meist die erste Untersuchung, ist aber bei etwa 30 % normal. Direkte Zeichen sind der spontan hyperdense Thrombus in einem Sinus oder einer kortikalen Vene (Strangzeichen, "Cord sign"), mit einer geschätzten Sensitivität von 64 % und Spezifität von 97 % in der ersten Woche, und indirekte Zeichen (multiple bilaterale ischämische Läsionen oder Hämatome, bithalamisches Ödem, temporookzipitale Läsionen, Subarachnoidalblutung) kommen bei 60-80 % vor [3]. Das Strangzeichen verschwindet nach der ersten Woche und kann bei Dehydratation, Polyzythämie und hohem Hämatokrit falsch positiv sein [3]. Ein normales natives CT schließt also eine CVT nicht aus.

CT-Venografie und MR-Venografie

Die ESO bewertet die Evidenz für den Vergleich als sehr niedrig, schlägt aber vor, beide Methoden zur Bestätigung der Diagnose zu verwenden [4]. Die digitale Subtraktionsangiografie hat die Diagnostik in der Praxis verlassen und wird bei unsicheren Fällen oder zur Steuerung einer endovaskulären Behandlung eingesetzt [3, 5].

Schwangerschaft und Gadoliniumkontrast. In der Schwangerschaft wird die MRT ohne Strahlung bevorzugt [5]. Gadoliniumkontrastmittel wird nur gegeben, wenn die Untersuchung die Frage sonst nicht beantworten kann. In einer kanadischen Registerstudie war die gadoliniumexponierte MRT in der Schwangerschaft (397 Fälle) mit mehr rheumatologischen, entzündlichen oder infiltrativen Hauterkrankungen beim Kind (aHR 1,36; 95 %-KI 1,09-1,69) und mit Totgeburt oder neonatalem Tod (aRR 3,70; 1,55-8,85) verbunden, während eine MRT ohne Kontrastmittel im ersten Trimester nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden war [38]. Die Alternative ist eine kontrastfreie MRV (Time-of-Flight oder Phasenkontrast), unter Beachtung der Fallstricke bei langsamem Fluss, oder eine CT-Venografie, wenn die MRT nicht verfügbar ist oder die Frage nicht beantworten kann. Die Abwägung erfolgt gemeinsam mit der Radiologie gemäß geltenden Kontrastmittelleitlinien.

MR-Sequenzen, die den Nutzen erweitern [3]:

• Kontrastverstärkte 3D-T1-Gradientenecho-Venografie (elliptisch-zentrisch) ist am zuverlässigsten, ergibt bei langsamem Fluss wenige falsch positive Befunde und stellt kortikale und tiefe Venen gut dar.
• Suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI) und T2*-Gradientenecho zeigen den Thrombus als Signalverlust und sind empfindlich für kortikale Venenthromben.
• Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) hat eine geringere Sensitivität, aber eine höhere Spezifität als T2 für die Thrombose.
• T1-Spinecho nach Kontrastmittel ist zur Beurteilung eines Thrombus im Sinus ungeeignet, da sich Sinus im Spinecho vom Kontrastmittel entleeren.

Der Thrombus hat im Zeitverlauf ein unterschiedliches Signal:

Nach 15 Tagen kann die Diagnose aufgrund partieller Rekanalisation schwierig werden, und alte Thromben können Kontrastmittel aufnehmen und einen offenen Sinus imitieren [3].

Fallstricke [3]:

• Hypoplasie oder Aplasie des linken Sinus transversus, mit Asymmetrie von Kaliber und Furche im Schädelknochen, kann als Thrombose fehlgedeutet werden.
• Arachnoidalgranulationen verursachen rundliche Füllungsdefekte mit liquorähnlichem Signal, meist in den Sinus transversus und im Sinus sagittalis superior.
• Eine hohe oder asymmetrische Teilung des Sinus sagittalis superior verursacht ein falsches Empty-Delta-Zeichen.
• Eine zu frühe Akquisition in der Kontrastphase kann eine unvollständige Füllung der Venen ergeben.

D-Dimer

Dentali et al. fassten 14 Studien (1 134 Patienten) zusammen: Sensitivität 93,9 % (95 %-KI 87,5-97,1) und Spezifität 89,7 % (86,5-92,2). Falsch negative Werte waren häufiger bei isolierten Kopfschmerzen, längerer Symptomdauer und begrenzter Sinusbeteiligung [23]. Alons et al. beschränkten die Analyse auf Patienten mit isolierten Kopfschmerzen, normalem neurologischem Status und normalem CT (636 Patienten): Sensitivität 97,8 % (88,2-99,6), Spezifität 84,9 % (81,8-87,7) und negativer prädiktiver Wert 99,8 % (98,9-100). Als weitere 56 Fälle mit isolierten Kopfschmerzen aus der Literatur hinzugefügt wurden, sank die Sensitivität auf 87,1 % (79,0-93,0) [6].

Die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie kommt zu dem Schluss, dass D-Dimer nicht routinemäßig verwendet werden sollte. Nur bei niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit, ausschließlich Kopfschmerzen, fehlenden neurologischen Symptomen und einer Symptomdauer unter 30 Tagen hat ein negatives D-Dimer einen ausreichenden negativen prädiktiven Wert, um den Verzicht auf Neuroradiologie zu rechtfertigen [5]. Schwangere, Wöchnerinnen und Patienten mit bekanntem Risikofaktor, bei denen das D-Dimer bereits aus anderem Grund erhöht ist oder die Wahrscheinlichkeit hoch ist, gehören nicht zu dieser Gruppe [6].

Labor und ätiologische Abklärung

Eine ätiologische Abklärung wird bei jedem Patienten empfohlen, auch wenn Studien fehlen, die den Nutzen der Abklärung belegen, da das Ergebnis die Behandlung und die Sekundärprävention beeinflussen kann [5].

Differenzialdiagnosen

Behandlung

flowchart TD
A["Bestätigte CVT"] --> B["Überwachung auf<br>Stroke Unit oder<br>Intensivstation"]
B --> C["Therapeutisches NMH s.c.<br>oder unfraktioniertes<br>Heparin i.v., auch bei<br>venöser Blutung"]
C --> D["Verschlechterung trotz<br>Antikoagulation?"]
D -->|Nein| E["Klinische Stabilisierung<br>Umstellung auf orale<br>Antikoagulation"]
D -->|Ja| F["Kontakt zu Zentrum mit<br>Neurochirurgie und<br>Neuroradiologie"]
F --> G["Drohende Einklemmung?"]
G -->|Ja| H["Dekompressive Chirurgie<br>mit unfraktioniertem Heparin"]
G -->|Nein| I["Endovaskuläre<br>Therapie als Rescue<br>erwägen"]
E --> J["DOAK oder Warfarin<br>Warfarin bei<br>Triple-positivem APS<br>NMH in der Schwangerschaft"]
J --> K["Dauer 3-12 Monate<br>länger bei fortbestehendem Risiko"]
K --> L["MR-Venografie nach<br>3-6 Monaten und<br>Risikobeurteilung"]

Abbildung: Behandlungsablauf bei CVT. Zusammengestellt aus der ESO-Leitlinie 2017 und der deutsch-österreichisch-schweizerischen Leitlinie 2023 [4, 5].

Versorgungsebene und Überwachung

Die Behandlung erfolgt unter Monitoring auf einer Stroke Unit oder Intensivstation, um eine Verschlechterung frühzeitig zu erkennen. Die Verlegung in ein Zentrum mit Neuroradiologie und Neurochirurgie wird spätestens bei Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks empfohlen. Stabile Patienten mit ausschließlich Kopfschmerzen und ohne Blutung können wie in der Erhaltungsphase auf einer normalen Bettenstation oder ambulant behandelt werden, da die Akutphase zeitlich nicht definiert ist [5]. Bewusstseinsgrad und neurologischer Status werden mit der Glasgow Coma Scale und dem NIHSS verfolgt, das funktionelle Outcome mit der modifizierten Rankin-Skala.

Akute Antikoagulation

Evidenz. Zwei kleine randomisierte Studien verglichen Heparin mit Placebo oder offener Kontrolle und schlossen insgesamt 79 Patienten ein: 20 mit unfraktioniertem Heparin (Einhäupl 1991) und 59 mit Nadroparin (de Bruijn 1999) [24, 25, 35]. Gepoolt betrug das RR für Tod oder Abhängigkeit 0,46 (95 %-KI 0,16-1,31) und für Tod 0,33 (0,08-1,21). Mit Antikoagulation traten keine neuen symptomatischen intrazerebralen Blutungen auf, und eine größere gastrointestinale Blutung ereignete sich [35]. Die Evidenz ist also begrenzt und nicht signifikant, aber mit einem Nutzen vereinbar, und die ESO gibt eine starke Empfehlung von moderater Qualität für die parenterale Antikoagulation in der Akutphase, einschließlich bei Blutung zum Zeitpunkt des Einschlusses [4]. Die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie formuliert die Empfehlung so, dass in der Akutphase therapeutisches Heparin unabhängig vom Vorliegen einer intrakraniellen Blutung gegeben werden soll (starke Empfehlung, 100 % Konsens) [5].

Begründung. Eine intrakranielle Blutung bei CVT wird durch venöse Stase verursacht und ist eine Indikation für eine Antikoagulation, keine Kontraindikation. Die Antikoagulation verhindert, dass der Thrombus wächst und dass Gefäßabschnitte, die durch die körpereigene Fibrinolyse geöffnet wurden, erneut verschlossen werden [5].

NMH oder unfraktioniertes Heparin. Die ESO schlägt NMH gegenüber unfraktioniertem Heparin vor (schwache Empfehlung, niedrige Qualität) [4]. Die Grundlage ist schwach: Die randomisierte Studie und die prospektive Beobachtungsstudie hatten ein hohes Verzerrungsrisiko, und eine Metaanalyse von drei Studien (179 Patienten mit NMH, 352 mit unfraktioniertem Heparin) zeigte keinen signifikanten Unterschied bei Sterblichkeit oder funktionellem Outcome [5]. Praktische Gründe tragen die Empfehlung: subkutane Gabe ein- oder zweimal täglich, keine Notwendigkeit für Laborkontrollen und ein geringeres Risiko für eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II [5].

Unfraktioniertes Heparin sollte vor einer Operation oder endovaskulären Behandlung und bei Kontraindikation gegen NMH, vor allem bei schwerer Niereninsuffizienz, gewählt werden. Die Hämostase normalisiert sich ein bis zwei Stunden nach Beendigung der Infusion [5]. Siehe Heparininfusion und niedermolekulares Heparin.

Dosierungen

Die allgemeine Dosierung der Substanzen, Grenzen der Nierenfunktion und Wechselwirkungen finden sich unter orale Antikoagulanzien und Antikoagulanzien: Kurzübersicht.

Übergang zur oralen Behandlung: DOAK oder Warfarin

Wie sich die Leitlinien entwickelt haben:

• ESO 2017 schlug NMH in der Akutphase vor und riet von DOAK ab (schwache Empfehlung, sehr niedrige Qualität; die Grundlage waren zwei Beobachtungsstudien mit insgesamt 31 Patienten). Eine Empfehlung zur Dauer nach der Akutphase konnte nicht gegeben werden [4].
• Deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie 2023 bevorzugt DOAK gegenüber Warfarin in der Erhaltungsphase (moderate Empfehlung), mit Warfarin bei Triple-positivem APS. Die Gründe sind, dass die Metaanalyse der zwei randomisierten Studien ein RR von 0,17 (0,02-1,71) für alle VTE und 0,35 (0,05-2,36) für größere Blutungen zugunsten von DOAK zeigte, allerdings mit sehr breiten Konfidenzintervallen, und dass die Patienten DOAK bevorzugen. Die Evidenz für Dabigatran wird als die beste bewertet [5].
• American Heart Association (AHA) 2024 aktualisierte ihr wissenschaftliches Statement von 2011 zu Antikoagulation, endovaskulärer Behandlung und Kraniektomie und schlägt einen Algorithmus für Patienten vor, die sich trotz maximaler Behandlung verschlechtern [1]. Die Positionierung des Statements zur Wahl zwischen DOAK und Warfarin, zur Dauer und zur Intervention ist nicht durch eine im Original gelesene Quelle belegt.

Interpretation. Keine Studie hatte die statistische Power, Gleichwertigkeit zu zeigen. RE-SPECT CVT war ausdrücklich explorativ ohne formale Hypothesenprüfung, da eine Nichtunterlegenheitsstudie wegen der niedrigen Rezidivrate (etwa 3 % in 6 Monaten) etwa 2 000 Patienten erfordert hätte [7]. RE-SPECT CVT zeigte keine Rezidive und eine gleichwertige oder etwas niedrigere Blutungsrate mit Dabigatran, aber mehr Abbrüche wegen Nebenwirkungen (7 gegenüber 0) [7]. SECRET hatte numerisch mehr Blutungen und ein CVT-Rezidiv unter Rivaroxaban, mit sehr kleinen Zahlen in einer Machbarkeitsstudie [8]. Die Beobachtungsstudien und die Metaanalyse in der deutsch-österreichisch-schweizerischen Leitlinie sprechen für Gleichwertigkeit oder einen Vorteil für DOAK, mit breiten Konfidenzintervallen [5, 15, 28]. Beobachtungsdaten sind durch Confounding by Indication verzerrt, was einen Teil der günstigen Blutungszahl für DOAK erklären kann. Besondere Berücksichtigung ist erforderlich bei:

• Triple-positivem Antiphospholipid-Syndrom (APS): DOAK werden bei bestehender oder früherer Thrombose mit APS nicht empfohlen, insbesondere bei Triple-Positivität, wo DOAK mehr neue thrombotische Ereignisse verursachen können als ein Vitamin-K-Antagonist [5, 27].
• Schwangerschaft und Stillzeit: DOAK und Warfarin passieren die Plazenta und werden in der Schwangerschaft nicht angewendet. Während der Stillzeit gelten NMH, Fondaparinux und Warfarin als sicher, DOAK werden nicht empfohlen [5].
• Niereninsuffizienz: Eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min war ein Ausschlusskriterium in RE-SPECT CVT [7]. NMH unterliegt bei schwerer Niereninsuffizienz erheblichen Einschränkungen [5].
• Wechselwirkungen: Starke CYP3A4- und P-gp-Induktoren wie Carbamazepin und Phenytoin können die Apixaban-Exposition um etwa 50 % senken, und Apixaban sollte bei der Behandlung einer TVT bei Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, nicht angewendet werden [27]. Das ist relevant, wenn Antiepileptika erwogen werden.
• Krebs: Aktive Krebserkrankung war ein Ausschlusskriterium in RE-SPECT CVT, sodass die Evidenz für DOAK bei krebsassoziierter CVT begrenzt ist [7].

Dauer

Das Rezidivrisiko liegt in einer Spanne: rezidivierende CVT 2,2 % und andere thrombotische Ereignisse 4,3 % in der ISCVT [11]; 2-5 % im ersten Jahr nach Absetzen der Antikoagulation in nicht selektierten Kollektiven [5]; 5,68 rezidivierende venöse Thrombosen pro 100 Patientenjahre in ACTION-CVT [15]. Nach den Beobachtungsstudien, auf die in der Einleitung von RE-SPECT CVT verwiesen wird, lag das Risiko für eine rezidivierende CVT bei 1,5 pro 100 Personenjahre und für alle VTE bei 2,0-4,1 pro 100 Personenjahre, vor allem in den Monaten nach dem ersten Ereignis [7]. Rezidive können auch außerhalb des Gehirns auftreten, siehe tiefe Venenthrombose und Armvenenthrombose.

Endovaskuläre Behandlung

TO-ACT (Thrombolysis or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis) randomisierte 67 Patienten mit mindestens einem ungünstigen prognostischen Faktor (veränderter mentaler Status, Koma, intrazerebrale Blutung oder tiefe Venenthrombose) auf eine endovaskuläre Behandlung plus Standardbehandlung oder ausschließlich Standardbehandlung. Die Behandlung bestand aus mechanischer Thrombektomie, lokalem Alteplase oder Urokinase oder einer Kombination und sollte innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Die Studie wurde nach der ersten Interimsanalyse wegen Aussichtslosigkeit (Futility) abgebrochen [9].

Die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie kommt zu dem Schluss, dass die lokale Thrombolyse, allein oder mit Thrombektomie, eine hohe Rekanalisationsrate, aber mehr Blutungen ohne nachgewiesenen Nutzen für das Outcome ergibt, dass Niedrigrisikopatienten selten Kandidaten sind und dass eine Thrombolyse bei großen hämorrhagischen Infarkten die Blutung verstärken und die Einklemmung beschleunigen kann. Als individueller Versuch in einem neurointerventionellen Zentrum kann eine endovaskuläre Rekanalisation bei Verschlechterung trotz adäquater Antikoagulation erwogen werden (schwache Empfehlung, 100 % Konsens) [5]. Die ESO konnte 2017 keine Empfehlung zu Thrombolyse oder Thrombektomie geben [4]. TO-ACT war klein und kann einen Nutzen der Thrombektomie in selektierten Fällen nicht ausschließen, was auch die Autoren betonten [9].

Dekompressive Chirurgie

Die Herniation aufgrund einseitiger Raumforderung ist die häufigste Todesursache bei CVT. Ferro et al. fassten 69 Patienten (38 aus einem Register, die übrigen aus der Literatur) zusammen, die eine dekompressive Kraniektomie (45), Hämatomevakuierung (7) oder beides (17) erhalten hatten. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten waren 15,9 % verstorben, 5,8 % schwer behindert (mRS 4-5), 56,5 % selbstständig (mRS 0-2) und 37,7 % hatten mRS 0-1. Drei von neun Patienten mit beidseits fixierten Pupillen erholten sich vollständig. Komatöse waren seltener selbstständig (45 gegenüber 84 %), und bilaterale Läsionen ergaben ein schlechteres Outcome (50 gegenüber 11 %) und eine höhere Sterblichkeit (42 gegenüber 11 %) [10]. Eine Metaanalyse von 51 Studien (483 operierte Patienten) fand eine OR von 0,03 (95 %-KI 0,00-0,22) für ein schlechtes Outcome mit Chirurgie im Vergleich zur medizinischen Behandlung. Die OR für Tod betrug dagegen 0,25 (0,02-2,60), war also statistisch nicht gesichert; die niedrigere Sterblichkeit galt für eine Operation innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme (OR 0,26; 0,10-0,69). Die gepoolte Häufigkeit einer dekompressiven Chirurgie betrug 12 % (8-17). Die Daten sind retrospektiv und stammen aus Fallserien und Fallberichten, und die Autoren fordern prospektive Studien mit geeigneten Kontrollgruppen [29].

Die ESO gibt eine starke Empfehlung (niedrige Qualität) für die dekompressive Chirurgie zur Verhinderung des Todes bei drohender Einklemmung [4]. Die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie gibt dasselbe an, mit der Begründung, dass Todesfälle verhindert werden, ohne dass der Anteil schwer Behinderter zunimmt [5]. Unfraktioniertes Heparin wird vor der Operation gegeben, da es rasch unterbrochen werden kann [5]. Patienten mit Bewusstseinsverschlechterung, zunehmender fokaler Neurologie, großen hämorrhagischen Läsionen oder Zeichen der Einklemmung werden umgehend in einem Zentrum mit Neurochirurgie beurteilt, auch wenn die Antikoagulation adäquat ist.

Bei VITT-assoziierter CVT ist das Outcome schlechter. Von 128 Patienten wurden 27 % operiert, und die Krankenhaussterblichkeit betrug 65 % unter den Operierten gegenüber 29 % unter den Nichtoperierten. Die Sterblichkeit lag bei 94 % bei präoperativem Koma und bei 100 % bei beidseits fehlender Pupillenreaktion; acht von zehn Überlebenden waren bei der Nachbeobachtung funktionell selbstständig [30].

Epileptische Anfälle

Anfälle sind bei CVT häufig (24 % der Patienten in RE-SPECT CVT präsentierten sich mit Anfällen; in der ISCVT hatten 10,6 % Anfälle während der Nachbeobachtung) [7, 11]. Die ESO schlägt Antiepileptika bei frühem Anfall und supratentorieller Läsion vor, um weitere frühe Anfälle zu verhindern (schwache Empfehlung, niedrige Qualität). Zur Prophylaxe später Anfälle konnte die ESO keine Stellung nehmen [4].

Die Wahl des Präparats richtet sich nach den Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien: Enzyminduzierende Antiepileptika senken die Exposition gegenüber Apixaban, und Levetiracetam ist daher in Kombination mit DOAK eine praktische Erstwahl, was eine Praxiseinschätzung ohne Studienbeleg bei CVT ist. Der Status epilepticus wird gemäß Status epilepticus bei Erwachsenen behandelt. Siehe auch epileptische Anfälle bei Erwachsenen und Antiepileptika.

Intrakranieller Druckanstieg und drohender Sehverlust

• Acetazolamid und Kortikosteroide: Die ESO schlägt vor, Acetazolamid nicht anzuwenden, um Tod oder Abhängigkeit zu verringern (schwache Empfehlung, niedrige Qualität), und Kortikosteroide bei CVT nicht anzuwenden, mit Ausnahme einer entzündlichen Genese wie Morbus Behçet und SLE (schwach, sehr niedrige Qualität) [4].
• Therapeutische Lumbalpunktion: Die ESO konnte keine Empfehlung geben. In der ISCVT betrug der Anteil von Tod oder Abhängigkeit 13,4 % mit und 14,4 % ohne Lumbalpunktion (OR 0,9; p = 0,739) [4].
• Shunt: Die ESO schlägt vor, Shunts nicht routinemäßig einzusetzen (15 berichtete Fälle; Sterblichkeit 22 %) [4].
• Drohender Sehverlust: Wiederholte Gesichtsfelduntersuchungen und Sehschärfekontrollen bei Papillenödem sind gängige Praxis; Belege für eine spezifische Behandlung fehlen. Siehe IIH zur Überwachung des Sehvermögens bei Papillenödem.
• Drohende Einklemmung: dekompressive Chirurgie, siehe oben. Spezifische Studien zur Osmotherapie (zum Beispiel Mannitol) bei CVT wurden nicht gefunden.

VITT nach Impfung gegen SARS-CoV-2

Eine CVT nach Vektorimpfstoff (vor allem ChAdOx1 nCoV-19) kann zusammen mit Thrombozytopenie und Antikörpern gegen Plättchenfaktor 4 (Anti-PF4) auftreten. Die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie und das Expertenstatement der ESO beschreiben den Zustand als VITT mit einem prothrombotischen immunogenen Mechanismus [5, 12].

Quelle: [12].

Welches heparinfreie Präparat gewählt wird, wird gemeinsam mit einem Gerinnungsspezialisten entschieden. Argatroban wurde in einem französischen Konsensdokument als Erstlinienalternative vorgeschlagen, mit Anti-IIa-basiertem Monitoring und voller Antikoagulation ohne übertriebene Vorsicht bei zerebraler Venenthrombose [39], und Erfahrungen mit Danaparoid wurden berichtet [40]. Wie viele neue Fälle auftreten, hängt davon ab, welche Impfstoffe verwendet werden; die aktuelle Impfpolitik ist bei der schwedischen Gesundheitsbehörde (Folkhälsomyndigheten) einsehbar.

Das Outcome ist deutlich schlechter als bei anderer CVT. Von 116 Patienten mit CVT innerhalb von 28 Tagen nach Impfung hatten 78 (67 %) eine Thrombose mit Thrombozytopenie (TTS). Eine gleichzeitige Thromboembolie lag bei 36 % vor, gegenüber 6 bzw. 5 % in den Vergleichsgruppen, und die Krankenhaussterblichkeit betrug 47 % (36 von 76) gegenüber 5 % (2 von 37) bei CVT nach Impfung ohne Thrombozytopenie und 3,9 % (8 von 207) bei CVT vor der Pandemie. Bei TTS-Patienten lag die Sterblichkeit vor dem Anstieg der Aufmerksamkeit für das Syndrom bei 61 % gegenüber 42 % später [31]. In einem größeren Register mit 107 Fällen starben 40 % während der stationären Behandlung, aber von den Überlebenden mit Nachbeobachtung waren 88 % nach im Median 150 Tagen funktionell selbstständig, es wurden keine neuen thrombotischen Ereignisse berichtet, und ein Patient erlitt eine größere Blutung mit tödlichem Ausgang [32]. Eine endovaskuläre Behandlung erhielten 13 % der Patienten mit VITT-CVT; die Sterblichkeit betrug 50 %, und die endovaskuläre Behandlung war in der adjustierten Analyse nicht mit einer höheren Sterblichkeit assoziiert (OR 0,66; 0,16-2,58) [33].

Siehe DIC, Thrombozytopenie, 4Ts-Score für HIT und Impfung gegen COVID-19.

Septische CVT

Bei septischer CVT richten sich die Maßnahmen auf den Infektionsfokus und auf Antibiotika. Im Übrigen unterscheidet sich die Behandlung nicht von der aseptischen CVT, einschließlich der Antikoagulation [5]. Die septische CVT wird in der ICD-10 mit G08 kodiert. Siehe akute Mastoiditis, Hirnabszess und bakterielle Meningitis. RE-SPECT CVT schloss CVT mit Infektion des zentralen Nervensystems aus, und die ISCVT fand eine Infektion des zentralen Nervensystems als unabhängigen Prädiktor für Tod oder Abhängigkeit (HR 3,3) [7, 11].

Besondere Situationen

Schwangerschaft und Wochenbett

Siehe venöse Thromboembolie in der Schwangerschaft. Das Rezidivrisiko in den Schwangerschaftskohorten lag bei 0-1,2 % und für sonstige VTE bei 0-3,2 %, im Wesentlichen unter NMH-Prophylaxe. Es fehlt eine Kontrollgruppe, sodass der Effekt der Prophylaxe nicht beurteilt werden kann [5].

Kontrazeption und Hormontherapie nach CVT

• Die ESO schlägt vor, östrogenhaltige Kontrazeptiva nach CVT zu vermeiden (schwache Empfehlung, sehr niedrige Qualität) [4].
• Deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie: Frauen mit CVT im Zusammenhang mit CHC oder Schwangerschaft sollen darauf verzichten, Östrogen-Gestagen-Kombinationen fortzusetzen oder wieder aufzunehmen, wenn die Antikoagulation beendet ist (starke Empfehlung). Orale reine Gestagenpräparate und die levonorgestrelhaltige Spirale erhöhen laut Leitlinie das Thromboserisiko nicht und können angewendet werden, während Depotpräparate wegen unzureichender Erfahrung vermieden werden sollten [5].
• Das Bild ist nicht eindeutig. Abbattista et al. berichteten in einer Fall-Kontroll-Studie mit gesunden, auf Thrombophilie abgeklärten Frauen als Kontrollen (keine bevölkerungsbasierte Kontrollgruppe), dass das Risiko mit der Östrogendosis zunahm. Das Risiko für Präparate mit variierender Östrogendosis war etwa sechsfach erhöht, und laut Abstract war es dem Risiko für reine Gestagenpillen ähnlich, was darauf hindeutet, dass auch Gestagenpillen im Vergleich zu Nichtanwenderinnen mit einem erhöhten Risiko verbunden waren. Die Effektstärke für Gestagenpillen wird im Abstract nicht angegeben. Die Grundlage reicht nicht aus, um Gestagenmethoden zu beurteilen, spricht aber teilweise gegen die Einschätzung der Leitlinie, dass sie sicher sind [5, 18].
• In Analogie zur extrazerebralen VTE sollten CHC, die unter therapeutischer Antikoagulation fortgesetzt wurden, mindestens 6 Wochen vor dem geplanten Ende der Antikoagulation abgesetzt werden. Unter laufender oraler Antikoagulation ist eine wirksame Verhütungsmethode erforderlich, um eine ungeplante Schwangerschaft zu verhindern [5].
• Die Leitlinie verweist auf eine systematische Übersicht mit einem 7,6-fach erhöhten CVT-Risiko (95 %-KI 3,82-15,09) bei Anwendung von CHC [5].

Weitere Beratung zur Kontrazeption findet sich unter Antikonzeption und Beratung zur Kontrazeption.

Thromboseprophylaxe in Risikosituationen

Erwachsene mit früherer CVT sollten, wenn sie in eine Situation mit hohem VTE-Risiko geraten, eine medikamentöse Prophylaxe mit Antikoagulanzien erhalten [5]. Siehe Thromboseprophylaxe bei akuter internistischer Erkrankung.

Kinder

Bei Kindern wurde NMH bei CVT im Median über 3 Monate angewendet, und Rivaroxaban war in EINSTEIN-Junior der Standardbehandlung nicht unterlegen, während andere DOAK in pädiatrischen CVT-Studien nicht geprüft wurden [5].

Nachsorge und Prognose

Outcome

In der ISCVT (624 Erwachsene, 21 Länder, mediane Nachbeobachtung 16 Monate) hatten 57,1 % keine Symptome (mRS 0), 22 % minimale (mRS 1), 7,5 % eine leichte Funktionsbeeinträchtigung (mRS 2), 2,9 % eine mäßige (mRS 3), 2,2 % eine schwere (mRS 4-5), und 8,3 % waren verstorben. Unabhängige Prädiktoren für Tod oder Abhängigkeit waren Alter über 37 Jahre (HR 2,0), männliches Geschlecht (1,6), Koma (2,7), veränderter mentaler Status (2,0), Blutung im CT bei Aufnahme (1,9), Thrombose im tiefen Venensystem (2,9), Infektion des zentralen Nervensystems (3,3) und Krebs (2,9). Eine klinisch identifizierbare Untergruppe von 13 % hatte ein erhöhtes Risiko für ein schlechtes Outcome [11].

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Abbildung: Funktionelles Outcome in der ISCVT, Prozent von 624 Patienten [11].

Die Schlussfolgerung der ISCVT war, dass die Prognose besser ist als zuvor berichtet [11]. Die AHA gibt an, dass Tod oder Abhängigkeit trotz intensiver medizinischer Behandlung 10-15 % betreffen [1]. Italienische Krankenhausstatistiken ergaben eine Krankenhaussterblichkeit von 3 %, mit höherer Mortalität bei Blutung, hohem Alter und starker Komorbidität (Charlson-Index 4 oder mehr: OR 4,33; 1,29-14,52) [14]. Die Lebensqualität ist bei Erkrankungsbeginn herabgesetzt: In SECRET berichteten die Patienten bei Einschluss über eine geringere Lebensqualität, Niedergeschlagenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und kognitive Beeinträchtigung, und alle Maße besserten sich bis Tag 180 deutlich [8].

Rekanalisation und bildgebende Nachsorge

In einer systematischen Übersicht mit 818 Patienten (19 Studien) betrug die Rekanalisationsrate 85 % (95 %-KI 80-89) und 77 % (70-82) in Studien hoher Qualität. Der Großteil der Rekanalisation erfolgt in den ersten 3-6 Monaten und selten nach 12 Monaten [5]. In RE-SPECT CVT verbesserte sich die venöse Durchgängigkeit nach 24 Wochen bei 60 % mit Dabigatran und 67 % mit Warfarin, ohne Verschlechterung bei irgendjemandem [7]. Eine komplette Rekanalisation ist für die Symptomlinderung nicht notwendig [3].

Vorschlag für einen Nachsorgeplan

Der Plan beruht auf den Prinzipien der Leitlinien und auf der Praxis; der Zeitpunkt der bildgebenden Nachsorge ist kein veröffentlichter Standard.

Strittige Punkte und Wissenslücken

• DOAK oder Warfarin. Die ESO 2017 riet von DOAK ab, die deutsch-österreichisch-schweizerische Leitlinie 2023 bevorzugt sie. Die Studien sind klein oder beobachtend, und eine Indikationsverzerrung kann die günstigen Blutungszahlen in den Beobachtungsdaten erklären [4, 5, 15].
• NMH oder unfraktioniertes Heparin. Die Evidenz ist niedrig, und die Empfehlung, NMH zu bevorzugen, beruht vor allem auf praktischen Gründen [4, 5].
• Endovaskuläre Behandlung. Es gibt eine randomisierte Studie, die wegen Aussichtslosigkeit abgebrochen wurde, und eine schwache Empfehlung zur Rescue-Therapie bei Verschlechterung [5, 9].
• Dauer. Es gibt keine CVT-spezifischen Rezidivkriterien. Die Empfehlungen sind von der extrazerebralen VTE entlehnt [5].
• Thrombophilie-Diagnostik und Krebsscreening. Keine Studie hat gezeigt, dass ein Screening das Outcome verbessert, aber Registerdaten zeigen eine erhöhte Krebshäufigkeit nach CVT. Klinisch wird eine gezielte Abklärung angewendet [4, 5, 22].
• Kontrazeptiva mit Gestagen. Die Leitlinie bewertet reine Gestagenmethoden als sicher, während eine Fall-Kontroll-Studie mit Kontrollen aus einer Thrombophilie-Ambulanz auch für Gestagenpillen ein erhöhtes Risiko andeutet. Die Grundlage reicht nicht aus, um die Frage zu entscheiden [5, 18].
• AHA 2024. Die detaillierten Positionierungen des Statements zu DOAK, Dauer, Thrombektomie und Kraniektomie sind im Original nicht belegt. Eine Aktualisierung der ESO-Leitlinie nach 2017 wurde nicht gefunden.

Verfügbarkeit in Schweden

• Es konnte nicht verifiziert werden, dass ein Antikoagulans die zerebrale Sinus- oder Venenthrombose als zugelassene Indikation in Schweden hat. Apixaban (Eliquis) hat unter anderem die Indikation Behandlung der tiefen Venenthrombose und der Lungenembolie, aber CVT gehört nicht zu den aufgeführten Indikationen [27]. Für Apixaban ist die Behandlung bei CVT damit außerhalb der Fachinformation, und die Anwendung von DOAK bei CVT beruht auf den oben dargestellten Studien.
• Ein schwedisches nationales Versorgungsprogramm oder eine nationale Leitlinie für CVT wurde nicht gefunden. Verfügbarkeit, Verschreibungsregeln und Erstattung ändern sich häufig; den aktuellen Status bei der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) und der schwedischen Zahn- und Arzneimittelleistungsbehörde (TLV) prüfen.
• Die Dosen für Enoxaparin in der Tabelle oben folgen der Fachinformation für Clexane in ihrer europäischen Version [26]. Die schwedische Fachinformation für Klexane bestimmt Dosierung, Nierenanpassung und Hinweise zur Schwangerschaft und sollte mit Fass (dem schwedischen Arzneimittelverzeichnis) abgeglichen werden. Die Dosen für Dalteparin und Tinzaparin stammen aus Studien und Übersichten [41, 42].

Quellen

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3. Sadik JC, Jianu DC, Sadik R et al. Imaging of Cerebral Venous Thrombosis. Life (Basel) 2022. PMID: 36013394
4. Ferro JM, Bousser MG, Canhão P et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol 2017. PMID: 28833980
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