ZEUS und Lp(a)HORIZON: Warum Ziltivekimab und Pelacarsen gescheitert sind

Innerhalb von fünf Wochen meldeten im Sommer 2026 zwei Phase-3-Programme, die auf einigen der stärksten humangenetischen Belege der kardiovaskulären Medizin aufbauten, neutrale Ergebnisse. Am 31. Juli gab Novo Nordisk bekannt, dass Ziltivekimab, ein monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6 (IL-6), in der ZEUS-Studie die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) nicht senkte (Hazard Ratio [HR] 0,99; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,88–1,11) [1]. Am 4. September teilte Novartis mit, dass Pelacarsen, ein Antisense-Oligonukleotid, das Lipoprotein(a) [Lp(a)] senkt, den primären Endpunkt von Lp(a)HORIZON nicht erreicht hatte [2].

Im Plasma wirkten beide Substanzen wie vorgesehen: Ziltivekimab senkte freies IL-6 und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP), Pelacarsen das Lp(a). Für keine der beiden Studien liegt bislang eine begutachtete Publikation vor; die Hauptergebnisse sollen am 7. November 2026 als Late-Breaking Trials auf den Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) vorgestellt werden [3]. Dieser Beitrag ist daher eine vorläufige Einordnung auf Grundlage der veröffentlichten Designpublikationen, der Unternehmensmitteilungen der Sponsoren und der zugrunde liegenden Evidenz. Er wird aktualisiert, sobald die vollständigen Daten vorliegen.

Kernaussagen

• ZEUS randomisierte 6.376 Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD), chronischer Nierenerkrankung (CKD) und hsCRP ≥2 mg/L auf Ziltivekimab 15 mg monatlich oder Placebo. Die MACE-Rate blieb unverändert (HR 0,99; 95-%-KI 0,88–1,11), und schwerwiegende Infektionen traten unter Ziltivekimab häufiger auf [1,4].
• Lp(a)HORIZON randomisierte 8.323 Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a) ≥70 mg/dL auf Pelacarsen 80 mg monatlich oder Placebo. Das Lp(a) sank, die Rate des Vier-Punkt-MACE-Endpunkts jedoch nicht [2,5]. Ein Effektschätzer wurde bislang nicht veröffentlicht.
• ZEUS ist eindeutig neutral. Die untere Konfidenzgrenze (0,88) schließt eine relative Risikoreduktion von mehr als 12 % aus und damit auch einen Effekt in der Größenordnung der Reduktion um 15 %, die in CANTOS unter Canakinumab beobachtet wurde [6].
• Lp(a)HORIZON könnte an zu geringer statistischer Power gescheitert sein. Studien mit mendelscher Randomisierung sagen voraus, dass der Nutzen einer Lp(a)-Senkung von der absoluten Reduktion abhängt. Bei einer Einschlussschwelle von 70 mg/dL und einer Senkung um 70–80 % ist für viele Teilnehmer eine relative Risikoreduktion von 12–18 % zu erwarten; in diesem Bereich hat eine Studie mit 993 primären Ereignissen nur eine begrenzte Power.
• Eine gemeinsame Designentscheidung. Beide Studien reicherten ihr Kollektiv über einen zirkulierenden Biomarker an (hsCRP bzw. Lp(a)), nicht über den Nachweis, dass der Signalweg, an dem der Wirkstoff ansetzt, in der Koronarwand aktiv war. Ein systemischer Biomarker, der das Risiko vorhersagt, ist nicht zwangsläufig der Mediator, den ein Wirkstoff beeinflussen muss.
• Für die klinische Praxis ändert sich nichts. hsCRP und Lp(a) bleiben valide Risikomarker. Ein erhöhtes Lp(a) sollte weiterhin Anlass sein, das LDL-Cholesterin und andere modifizierbare Risikofaktoren intensiv zu behandeln [7].

Warum die Erwartungen so hoch waren

Inflammation und IL-6

Die Entzündungshypothese der Atherosklerose stützt sich auf jahrzehntelange histopathologische Befunde: In jedem Stadium, vom Fettstreifen bis zur Plaqueruptur, finden sich Leukozytenadhäsion, Makrophagenakkumulation und T-Zell-Aktivierung [8]. CANTOS lieferte den klinischen Wirksamkeitsnachweis (Proof of Principle): Bei 10.061 Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt (MI) und hsCRP ≥2 mg/L reduzierte Canakinumab, ein Antikörper gegen Interleukin-1β (IL-1β), in einer Dosis von 150 mg alle drei Monate die MACE-Rate um 15 % (HR 0,85; 95-%-KI 0,74–0,98), ohne die Lipidwerte zu senken [6]. Niedrig dosiertes Colchicin senkte die Ereignisrate nach MI in COLCOT (HR 0,77; 95-%-KI 0,61–0,96) und bei chronischer koronarer Herzkrankheit in LoDoCo2 (HR 0,69; 95-%-KI 0,57–0,83) [9,10].

IL-6 ist IL-1β nachgeschaltet und treibt die hepatische CRP-Synthese an. Drei Evidenzstränge machten es zum naheliegenden nächsten Therapieziel:

• Humangenetik. Das Minor-Allel der IL6R-Variante Asp358Ala (Allelfrequenz etwa 39 %) senkt das CRP um etwa 8 % und das Risiko einer koronaren Herzkrankheit um 3–5 % pro Allel (OR 0,95; 95-%-KI 0,93–0,97) [11,12]. Ein neueres genetisches Instrument aus Varianten in IL6 selbst, das die Wirkung von Ziltivekimab nachahmen sollte, war mit einem geringeren Risiko für koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und ischämischen Schlaganfall assoziiert [13].
• Mechanistische Analysen aus CANTOS. Patienten, deren IL-6 unter Canakinumab auf Werte unterhalb des Studienmedians von 1,65 ng/L sank, hatten eine um 32 % niedrigere MACE-Rate als die Placebogruppe (adjustierte HR 0,68; 95-%-KI 0,56–0,82); Patienten mit Werten am Median oder darüber profitierten nicht signifikant [14].
• CKD als Anreicherungsstrategie. In einer CANTOS-Substudie bei statinbehandelten Patienten mit eGFR <60 mL/min/1,73 m² waren hsCRP und IL-6 Prädiktoren rezidivierender MACE, das LDL-Cholesterin dagegen nicht [15]. Canakinumab senkte die MACE-Rate in dieser Subgruppe (HR 0,82; 95-%-KI 0,68–1,00) [16].

In der Phase-2-Studie RESCUE bei Patienten mit CKD und hsCRP ≥2 mg/L senkte Ziltivekimab 15 mg alle vier Wochen das mediane hsCRP gegenüber Placebo um 77,7 %; Fibrinogen, Serumamyloid A und Lp(a) sanken dosisabhängig [17].

Lipoprotein(a)

Lp(a) ist ein LDL-ähnliches Partikel, in dem Apolipoprotein(a) [Apo(a)] über eine einzelne Disulfidbrücke an Apolipoprotein B-100 (ApoB-100) gebunden ist (Abbildung 1). Die Plasmakonzentration ist bis zu etwa 90 % genetisch determiniert und wird durch Ernährung, Lebensstil oder Statine kaum beeinflusst [18]. Epidemiologische Studien und Studien mit mendelscher Randomisierung an Hunderttausenden Personen stützen einen kausalen, kontinuierlichen Zusammenhang zwischen Lp(a) und ASCVD sowie kalzifizierender Aortenklappenstenose. Das Konsensuspapier der European Atherosclerosis Society (EAS) empfiehlt, Lp(a) bei jedem Erwachsenen mindestens einmal zu bestimmen [7]. Pro Partikel scheint Lp(a) etwa sechsmal so atherogen zu sein wie LDL [19].

In der Phase-2-Dosisfindungsstudie zu Pelacarsen bei 286 Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a) ≥60 mg/dL senkte die Dosis von 60 mg monatlich das Lp(a) um 72 %, die Dosis von 20 mg wöchentlich um 80 % [20]. In der Studie Lp(a)FRONTIERS APHERESIS betrug die placebokorrigierte Senkung in Woche 52 unter dem später in Lp(a)HORIZON verwendeten Schema von 80 mg monatlich 72 % [21].

ZEUS: Design und vorläufige Ergebnisse

Quellen: Design und Ausgangsmerkmale [4]; Unternehmensmitteilung [1].

Das Konfidenzintervall ist aussagekräftig. Eine MACE-Reduktion um mehr als 12 % ist unwahrscheinlich; zumindest in dieser Population spricht ZEUS daher gegen einen Effekt in der Größenordnung, wie er in CANTOS unter IL-1β-Hemmung beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte, darunter ein erweiterter MACE-Endpunkt, Herzinsuffizienzereignisse und der kombinierte renale Endpunkt, wurden noch nicht berichtet [4]. Zwei weitere Endpunktstudien mit Ziltivekimab laufen: HERMES bei Herzinsuffizienz mit leichtgradig reduzierter oder erhaltener Ejektionsfraktion und ARTEMIS bei etwa 10.000 Patienten mit akutem MI; die Ergebnisse werden im ersten Halbjahr 2027 erwartet [1,22,23].

Lp(a)HORIZON: Design und vorläufige Ergebnisse

Quellen: Designpublikation [5]; Unternehmensmitteilung [2].

Die Designpublikation rechnete auf Grundlage der bis dahin beobachteten Ereignisakkumulation mit einer Gesamtstudiendauer von etwa sechs Jahren [5]. Im Januar 2025 wurde der erwartete Auswertungszeitpunkt wegen der Akkumulationsrate verblindeter Ereignisse auf das erste Halbjahr 2026 verschoben [24]; das vorläufige Ergebnis wurde schließlich im September 2026 bekannt gegeben. Fallen Ereignisse langsamer an als erwartet, bedeutet das eine niedrigere Ereignisrate als ursprünglich angenommen, was sich auf die Power der Studie auswirkt (siehe unten).

Die beiden Studien im Vergleich

Jede der beiden Studien beruhte auf einer Argumentationskette mit vier Gliedern. Reißt die Kette an einer beliebigen Stelle, genügt das für ein neutrales Ergebnis (Abbildung 2).

flowchart TD
  A["1. Humangenetik<br>Lebenslang geringere<br>IL-6-Signalübertragung<br>oder niedrigeres Lp(a)<br>geht mit weniger<br>Ereignissen einher<br>Status: starke Evidenz"] --> B["2. Pharmakodynamik<br>Der Wirkstoff senkt<br>hsCRP, IL-6 oder Lp(a)<br>im Plasma<br>Status: in beiden<br>Studien gezeigt"]
  B --> C["3. Gewebeeffekt<br>Der Signalweg wird<br>in der Koronarwand<br>unterdrückt<br>Status: in keiner der<br>beiden Studien gemessen"]
  C --> D["4. Klinischer Effekt<br>Weniger Ereignisse<br>binnen einiger Jahre,<br>zusätzlich zur<br>modernen Therapie<br>Status: nicht gezeigt"]

Abbildung 2. Die Argumentationskette hinter beiden Studien. Der pharmakodynamische Wirknachweis im Plasma ist erbracht. Ob der Signalweg auch in der Arterienwand unterdrückt wurde, hat keine der Studien gemessen, und der klinische Endpunkt wurde nicht gesenkt.

Warum könnte ZEUS gescheitert sein?

1. Systemische Inflammation ist nicht gleich arterielle Inflammation

Die Leber bildet hsCRP als Antwort auf IL-6, das aus zahlreichen Quellen stammt, darunter viszerales und perivaskuläres Fettgewebe, Niere, Lunge und Gelenke. In einer Population mit einer mittleren eGFR von 44,5 mL/min/1,73 m², Diabetes bei zwei Dritteln und Herzinsuffizienz bei 41 % kann ein erhöhtes hsCRP Urämie, Adipositas, Stauung und Begleiterkrankungen mindestens ebenso stark widerspiegeln wie eine Plaqueinflammation. Eine pharmakologische Suppression kann dann den Biomarker senken, ohne die Biologie der Koronarplaque zu verändern.

Die Inflammation der Koronarwand lässt sich lokal messen. Entzündete Arterien setzen Zytokine frei, die die Lipideinlagerung in den angrenzenden Adipozyten hemmen; dadurch steigt die CT-Dichte (Attenuation) des perivaskulären Fettgewebes [27]. Der daraus abgeleitete perivaskuläre Fat Attenuation Index (FAI) sagt den kardialen Tod unabhängig von konventionellen Risikofaktoren vorher [28,29]. Nach Daten, die auf dem ESC-Kongress 2025 vorgestellt und von Eric Topol zusammengefasst wurden, korreliert hsCRP nur schwach mit dem FAI (r etwa 0,2) [30]. Bei keinem Patienten in ZEUS wurde die koronare Inflammation erfasst.

2. Bei CKD sind MACE teilweise nicht atherothrombotisch bedingt

Der primäre Endpunkt umfasste den kardiovaskulären Tod, der bei CKD zu einem großen Teil aus plötzlichem Herztod und Todesfällen durch Herzinsuffizienz besteht. Lehrreich sind die Erfahrungen mit der Lipidsenkung bei Dialysepatienten: Atorvastatin in 4D und Rosuvastatin in AURORA senkten das LDL-Cholesterin um mehr als 40 %, ohne die MACE-Rate zu reduzieren [31,32], während in SHARP, die nur schwere atherosklerotische Ereignisse wertete, Simvastatin plus Ezetimib eine Reduktion um 17 % erzielte [33]. Die ZEUS-Teilnehmer hatten eine weniger fortgeschrittene Nierenerkrankung als die Teilnehmer von 4D oder AURORA, das Prinzip gilt aber auch hier: Je mehr Ereignisse auf andere Mechanismen als die Plaqueruptur zurückgehen, desto stärker wird ein atheroprotektiver Effekt verwässert. Entscheidend wird sein, wie sich die Ereignisse im vollständigen Bericht zusammensetzen.

3. Ein prognostischer Marker ist nicht zwangsläufig ein kausaler Mediator

Die Wahl der CKD-Population stützte sich auf Beobachtungsanalysen aus CANTOS: hsCRP und IL-6 sagten bei Patienten mit eingeschränkter eGFR Ereignisse vorher, und Patienten, die unter Therapie ein niedriges IL-6 erreichten, hatten die beste Prognose [14,15]. Analysen nach erreichtem Biomarkerwert sind keine randomisierten Vergleiche. Patienten, die deutlich auf einen antiinflammatorischen Wirkstoff ansprechen, können sich von Non-Respondern in Merkmalen unterscheiden, die ihr Risiko unabhängig von der Therapie senken. ZEUS hat die Intervention selbst randomisiert und ist damit der aussagekräftigere Test.

4. Die Genetik ließ einen moderaten Effekt erwarten

Die IL6R-Variante senkt das koronare Risiko lebenslang um 3–5 % pro Allel [11,12]. Von einem kleinen, lebenslangen, genetisch determinierten Unterschied in der IL-6-Signalübertragung lässt sich nicht ohne Weiteres auf eine nahezu vollständige pharmakologische Suppression schließen, die in einem Durchschnittsalter von 70 Jahren bei Patienten mit bereits fortgeschrittener Atherosklerose beginnt. Marios Georgakis, dessen Arbeitsgruppe das IL6-Instrument für Ziltivekimab entwickelt hat [13], hält die genetische Evidenz weiterhin für robust; ihre Übertragung hänge aber von Population, Krankheitsstadium und konkurrierenden Therapien ab [34].

5. Infektionen könnten den Nutzen aufheben

In ZEUS traten unter Ziltivekimab mehr schwerwiegende Infektionen auf [1]. Akute Atemwegsinfektionen sind etablierte Auslöser eines MI: In einer selbstkontrollierten Fallserie war die MI-Inzidenz in der Woche nach laborbestätigter Influenza sechsmal höher (Inzidenzverhältnis 6,05; 95-%-KI 3,86–9,50) [35]. In einer älteren Population mit CKD könnte ein moderater Überschuss an Infektionen einen moderaten atheroprotektiven Effekt aufheben. Auch in CANTOS traten unter Canakinumab mehr tödliche Infektionen auf [6].

6. Ist IL-6 der richtige Angriffspunkt?

Canakinumab blockiert das dem IL-6 vorgeschaltete IL-1β, und Colchicin setzt noch weiter oben in der Kaskade an, bei der Aktivierung von Neutrophilen und Inflammasom. Beide könnten Signalwege beeinflussen, die von IL-6 unabhängig sind. Das Bild ist jedoch nicht eindeutig: In CLEAR SYNERGY zeigte Colchicin nach akutem MI keinen Nutzen (HR 0,99; 95-%-KI 0,85–1,16) [36], und in CIRT senkte Methotrexat weder IL-6 noch CRP noch die Ereignisrate (HR 0,96; 95-%-KI 0,79–1,16) [37]. Die Studienlage zur antiinflammatorischen Therapie ist daher uneinheitlich, und ZEUS reiht sich bei den neutralen Studien ein (Abbildung 3).

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Abbildung 3. Hazard Ratios für den primären Endpunkt in randomisierten antiinflammatorischen Endpunktstudien bei atherosklerotischer Erkrankung [1,6,9,10,36,37]. Endpunkte und Populationen unterscheiden sich zwischen den Studien.

Warum könnte Lp(a)HORIZON gescheitert sein?

1. Der Nutzen richtet sich nach der absoluten, nicht nach der relativen Senkung

Analysen mit mendelscher Randomisierung zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Lp(a) und koronarem Risiko proportional zur absoluten Konzentrationsänderung ist. Burgess et al. schätzten, dass Lp(a) um 101,5 mg/dL (95-%-KI 71,0–137,0) gesenkt werden muss, um denselben Effekt zu erzielen wie eine Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/L (38,67 mg/dL) [25]. Lamina und Kronenberg kamen auf 65,7 mg/dL (95-%-KI 46,3–88,3) [26]. In der Metaanalyse der Cholesterol Treatment Trialists verringerte eine Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/L die Rate schwerer vaskulärer Ereignisse um 22 % (Rate Ratio 0,78) [38].

Kombiniert man diese Schätzungen, ergibt sich für einen Patienten, dessen Lp(a) um 75 % sinkt, folgende grobe Erwartung:

Eigene Berechnung: relative Risikoreduktion = 1 − 0,78^(absolute Reduktion ÷ Äquivalenzschwelle). Die Berechnung setzt einen log-linearen Zusammenhang, keine Latenz bis zum Eintritt des Nutzens und vollständige Adhärenz voraus und dient nur dazu, Größenordnungen zu veranschaulichen.

Die präspezifizierte Subpopulation mit ≥90 mg/dL sollte diesen Gradienten erfassen [5]. Lp(a)HORIZON war eine ereignisgesteuerte Studie mit 993 geplanten primären Ereignissen. Unter üblichen Annahmen (1:1-Randomisierung, zweiseitiges α von 0,05, ohne Berücksichtigung der Aufteilung von α auf die beiden primären Populationen) hat eine solche Studie eine Power von etwa 94 %, um eine HR von 0,80 nachzuweisen, von etwa 73 % für eine HR von 0,85 und von etwa 52 % für eine HR von 0,88 (eigene Berechnung). Läge der tatsächliche Nutzen bei den eingeschlossenen Lp(a)-Werten im Bereich von 12–18 %, ginge eine Studie dieser Größe häufig neutral aus. Das vollständige Konfidenzintervall wird zeigen, ob HORIZON einen klinisch relevanten Nutzen ausschließt oder ihn lediglich nicht nachweisen konnte.

2. Masse, Partikel und Isoformen

Lp(a)HORIZON wählte die Patienten nach der Massenkonzentration in mg/dL aus. Da die Größe von Apo(a) mit der Zahl der Kringle-IV-Typ-2-Wiederholungen variiert, ist das Verhältnis zwischen Masse und Partikelzahl nicht konstant, und die EAS empfiehlt, Lp(a) in nmol/L anzugeben [7]. Nach der eigenen Umrechnung des Sponsors liegt die Einschlussschwelle bei etwa 149 nmol/L [5]. Die siRNA-Endpunktstudien verwenden höhere, partikelbasierte Schwellenwerte: ≥200 nmol/L in OCEAN(a)-Outcomes und ≥175 nmol/L in ACCLAIM-Lp(a) [39,40]. Die in Lp(a)HORIZON eingeschlossenen Patienten hatten daher weniger Lp(a)-Partikel, die sich entfernen ließen.

3. Eine gut behandelte Population mit weniger Ereignissen

Die Patienten erhielten eine optimierte lipidsenkende und antihypertensive Therapie [2]. PCSK9-Inhibitoren senken neben dem LDL-Cholesterin auch Lp(a) um etwa 27 %, und in FOURIER war der absolute Nutzen von Evolocumab bei Patienten mit hohem Lp(a)-Ausgangswert am größten [41]. Eine intensive Begleittherapie senkt die Ereignisrate, was die Studie verlängert und die Power verringert, und lässt einem Lp(a)-spezifischen Wirkstoff möglicherweise weniger Residualrisiko, das er noch senken kann. Deepak Bhatt vermutet, die ausgezeichnete LDL-Einstellung in der Studie habe einen zusätzlichen Nutzen möglicherweise nicht mehr erkennbar werden lassen [42].

4. Quantität versus Qualität

Apo(a) ist der wichtigste Träger oxidierter Phospholipide im Plasma, die die endotheliale Aktivierung, die Monozytenrekrutierung und die Zytokinfreisetzung fördern [7,18]. Eine Senkung der Lp(a)-Konzentration verringert auch die Beladung der Partikel mit oxidierten Phospholipiden, doch Patienten mit ähnlicher Lp(a)-Konzentration können sich darin unterscheiden, wie proinflammatorisch ihre Partikel sind. Topol hat die Parallele zum HDL-Cholesterin gezogen: ein starker, unabhängiger Risikomarker, dessen pharmakologische Beeinflussung die Ereignisrate nicht senkte, weil die gemessene Menge nicht die funktionelle Eigenschaft erfasste, auf die es ankam [30].

5. Substanzspezifische Faktoren

Pelacarsen muss monatlich injiziert werden und senkt Lp(a) um etwa 70–80 % [20,21], während die siRNA-Wirkstoffe Olpasiran und Lepodisiran das Lp(a) bei Gabe alle drei bis sechs Monate um mehr als 90 % senken [43,44]. Eine stärkere und anhaltendere Senkung verschafft den siRNA-Studien zusammen mit höheren Einschlussschwellen deutlich bessere Chancen, einen Nutzen zu zeigen. Das HORIZON-Ergebnis sollte nicht auf die Substanzklasse verallgemeinert werden, bevor die Ergebnisse dieser Studien vorliegen.

Ein gemeinsamer Nenner: Auswahl nach Blutspiegel, nicht nach arterieller Krankheitsaktivität

Beide Studien wählten ihre Patienten anhand einer Plasmakonzentration aus, die auf Populationsebene das Risiko vorhersagt. Keine der beiden belegte, dass der Prozess, gegen den sich die Therapie richtete, in den Koronararterien des einzelnen Patienten aktiv war. Für Topol ist dies die zentrale Lehre aus beiden Studien: Die Evidenz für die Rolle der Inflammation bei der Atherosklerose stehe nicht infrage, Studien mit antiinflammatorischen Wirkstoffen müssten aber zeigen, dass bei den eingeschlossenen Patienten eine Inflammation der Koronararterien vorliegt [30].

Mit der Koronar-CT-Angiografie lässt sich dies heute direkt messen (Abbildung 4). In CRISP-CT sagte ein hoher perivaskulärer FAI um die rechte Koronararterie den kardialen Tod vorher (HR 2,15 in der Derivations- und 2,06 in der Validierungskohorte) [28]. In ORFAN hatten 81 % von 40.091 konsekutiven Patienten, bei denen eine Koronar-CT-Angiografie durchgeführt wurde, keine obstruktive koronare Herzkrankheit; auf sie entfielen jedoch 66 % der MACE. In einer Subkohorte von 3.393 Patienten, die im Median 7,7 Jahre nachbeobachtet wurden, war eine Inflammation aller drei Koronararterien mit einer HR von 29,8 (95-%-KI 13,9–63,9) für den kardialen Tod assoziiert [29].

Eine Anreicherung mittels Bildgebung würde ein unwirksames Medikament nicht retten, könnte aber eine falsche Hypothese von einer falsch gewählten Population unterscheiden. Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten Erklärungen zusammen und nennt, was die vollständigen Berichte zeigen müssten, falls die jeweilige Erklärung zutrifft.

Einschätzungen aus der Fachwelt

• Eric Topol (Scripps Research) argumentiert, beide Studien hätten sich auf Surrogatparameter gestützt; künftige antiinflammatorische Studien sollten ihr Kollektiv mithilfe einer Bildgebung der koronaren Inflammation anreichern. Er hält die Rolle der Inflammation bei der Atherosklerose für belegt, nicht für widerlegt; was weiterhin fehle, sei eine sichere und potente Intervention gegen die arterielle Inflammation [30].
• Marios Georgakis (LMU München) wägt vier Erklärungen für ZEUS ab: falsche Zielstruktur, falsches Zytokin, Ligand versus Rezeptor und falsche Population. Die Evidenz für IL-6 hält er für zu solide, als dass das falsche Zytokin gewählt worden sein könnte. Er verweist auf die CKD-Population, in der genetische IL6R-Effekte abgeschwächt erscheinen, räumt aber ein, dass eine HR von 0,99 zu nahe am Nulleffekt zu liegen scheint, um sich allein durch die Population erklären zu lassen [34].
• Deepak Bhatt (Mount Sinai) nennt substanzspezifische Effekte, ein zu niedriges Lp(a) zu Studienbeginn, ein zu geringes klinisches Risiko und die ausgezeichnete LDL-Einstellung als mögliche Erklärungen für HORIZON; die Lp(a)-Hypothese verdiene es, in den laufenden Studien vollständig geprüft zu werden [42].

Es handelt sich um Expertenmeinungen, die vor Veröffentlichung der vollständigen Daten geäußert wurden; sie sollten entsprechend eingeordnet werden.

Was das derzeit für die Praxis bedeutet

Was als Nächstes zu erwarten ist

Fazit

ZEUS und Lp(a)HORIZON haben die Rolle der Inflammation bzw. von Lp(a) bei der Atherosklerose nicht widerlegt. Sie haben gezeigt, dass es nicht ausreicht, einen zirkulierenden Biomarker zu senken, wenn der Biomarker nicht spezifisch für den Krankheitsprozess ist, wenn der erwartete Effekt moderat ist und wenn die Population viele konkurrierende Ereignisursachen aufweist. ZEUS ist eindeutig neutral und spricht gegen die Hemmung des IL-6-Liganden als Strategie zur MACE-Reduktion bei Patienten mit ASCVD und CKD. Bei Lp(a)HORIZON könnte sich das neutrale Ergebnis als Folge unzureichender Power erweisen; ob die Lp(a)-Hypothese Bestand hat, werden das vollständige Konfidenzintervall, die Subpopulation mit ≥90 mg/dL und die siRNA-Studien entscheiden. Die nächste Studiengeneration sollte Patienten danach auswählen, ob die Zielstruktur nachweislich dort aktiv ist, wo die Erkrankung entsteht.

Weiterführende Artikel

• Atherosklerose: Pathogenese vom Fettstreifen bis zur Plaqueruptur
• Lipoprotein(a): Messung und klinische Bedeutung
• Colchicin und antiinflammatorische Therapie bei koronarer Herzkrankheit
• Chronische Nierenerkrankung als kardiovaskulärer Risikofaktor
• Koronar-CT-Angiografie und CAD-RADS-Befundung
• PCSK9-Inhibitoren: Indikationen, Wirksamkeit und Zugang

Quellen

1. Novo Nordisk. Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation. Unternehmensmitteilung, 31. Juli 2026. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/31/3336733/0/en/novo-nordisk-provides-update-on-the-zeus-phase-3-trial-in-people-with-ascvd-ckd-and-inflammation.html (abgerufen am 5. Oktober 2026)
2. Novartis. Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease (CVD). Unternehmensmitteilung, 4. September 2026. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-lpahorizon-phase-iii-topline-results-pelacarsen-patients-elevated-lpa-and-established-cardiovascular-disease-cvd (abgerufen am 5. Oktober 2026)
3. American Heart Association Scientific Sessions 2026, Chicago. Late-breaking science, 7. November 2026: primary reports of ZEUS and Lp(a)HORIZON (Programm, Stand 5. Oktober 2026).
4. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, et al. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the ziltivekimab cardiovascular outcomes trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026;11:89-97. PMID: 41369941
5. Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, et al. Design and rationale of Lp(a)HORIZON trial: assessing the effect of lipoprotein(a) lowering with pelacarsen on major cardiovascular events in patients with CVD and elevated Lp(a). Am Heart J 2025;287:1-9. PMID: 40185318
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-1131. PMID: 28845751
7. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-3946. PMID: 36036785
8. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126. PMID: 9887164
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