Double Diabetes: Insulinresistenz bei Typ-1-Diabetes

Zusammenfassung

Double Diabetes ist weder ein etablierter eigenständiger Diabetestyp noch eine einheitlich definierte Diagnose. Der Begriff wird für Personen mit gesichertem Typ-1-Diabetes verwendet, die zugleich eine klinisch relevante Insulinresistenz aufweisen, häufig zusammen mit abdomineller Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie, metabolisch dysfunktionsassoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) oder einer familiären Belastung mit Typ-2-Diabetes. Ein metabolisches Syndrom liegt bei etwa einem Viertel der Personen mit Typ-1-Diabetes vor, die Prävalenz variiert jedoch stark je nach Definition und Population [1–3].

An eine Insulinresistenz ist zu denken bei steigendem Gewicht oder Taillenumfang, hohem Insulinbedarf trotz überprüfter Injektionstechnik und Adhärenz, Acanthosis nigricans, Hypertonie, hohen Triglyceriden, niedrigem HDL-Cholesterin oder anderen adipositasassoziierten Komplikationen. Eine hohe Insulindosis ist jedoch nicht diagnostisch. Lipohypertrophie, fehlerhafte Kohlenhydratberechnung, Insulinpumpendefekte, Glukokortikoide, Infektionen, Pubertät und Insulinantikörper können den Insulinbedarf ebenfalls erhöhen.

Der hyperinsulinämisch-euglykämische Clamp ist die Referenzmethode, hat aber in der Routineversorgung keinen Stellenwert. Die geschätzte Glukoseverwertungsrate (estimated glucose disposal rate, eGDR) kann als ergänzender Risikomarker eingesetzt werden. Eine niedrigere eGDR spricht für eine ausgeprägtere Insulinresistenz und ist mit kardiovaskulären Erkrankungen und Mortalität assoziiert, einen universellen diagnostischen Grenzwert gibt es jedoch nicht. Werte unter etwa 8 mg/kg/min wurden in Studien häufig verwendet und sollten zusammen mit Anthropometrie, Blutdruck, HbA1c, Lipidprofil und klinischem Verlauf interpretiert werden.

Das Management beruht auf einer weiterhin vollwertigen Insulintherapie, optimierter Diabetestechnologie, strukturierter Gewichtstherapie, körperlicher Aktivität und intensiver Behandlung sämtlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren. Insulin darf niemals durch Medikamente gegen Adipositas oder Typ-2-Diabetes ersetzt werden. Metformin bewirkt als Add-on in der Regel eine geringe Senkung von Insulinbedarf und Gewicht, aber keine anhaltende, klinisch relevante HbA1c-Senkung. GLP-1-Rezeptoragonisten können bei Personen mit Adipositas eine stärkere Gewichtsabnahme bewirken, ihr Einsatz bei Typ-1-Diabetes erfordert jedoch eine fachärztliche Beurteilung, eine langsame Titration und eine gleichzeitige Anpassung des Insulins. SGLT2-Inhibitoren sollten bei Typ-1-Diabetes nicht routinemäßig eingesetzt werden, da das Risiko einer diabetischen Ketoazidose, oft mit nur mäßiger Hyperglykämie, deutlich ansteigt.

Hintergrund und Epidemiologie

Definition

Der Typ-1-Diabetes ist durch eine autoimmune Betazellzerstörung und einen absoluten oder nahezu absoluten Insulinmangel gekennzeichnet. Insulinresistenz ist hingegen nicht auf den Typ-2-Diabetes beschränkt. Personen mit Typ-1-Diabetes können über dieselben genetischen, lebensstilbedingten und metabolischen Mechanismen wie die übrige Bevölkerung eine verminderte Insulinsensitivität entwickeln. Zudem können die Erkrankung selbst und die periphere Insulinzufuhr dazu beitragen.

Double Diabetes wird üblicherweise definiert als gesicherter Typ-1-Diabetes in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

• klinisch oder physiologisch nachgewiesene Insulinresistenz
• Übergewicht oder Adipositas, insbesondere abdominelle Adipositas
• metabolisches Syndrom oder mehrere seiner Komponenten
• hohe Insulindosis im Verhältnis zum Körpergewicht nach Ausschluss anderer Ursachen
• Verwandter ersten Grades mit Typ-2-Diabetes
• niedrige eGDR

Der Begriff ist deskriptiv und hat keine international konsentierten Diagnosekriterien [1,2]. Er sollte daher zur Beschreibung von Phänotyp und Risiko verwendet werden, nicht als Ersatz für eine korrekte Klassifikation der zugrunde liegenden Diabeteserkrankung.

Der Begriff Typ-1,5-Diabetes sollte vermieden werden, da er auch für den latenten Autoimmundiabetes des Erwachsenen (LADA) verwendet wurde. LADA bezeichnet einen langsam progredienten Autoimmundiabetes und ist nicht gleichbedeutend mit einer Insulinresistenz bei einer Person mit etabliertem Typ-1-Diabetes.

Häufigkeit

In einer Metaanalyse mit 27 Studien und 45 811 Personen wiesen 23,7 Prozent der Personen mit Typ-1-Diabetes ein metabolisches Syndrom auf. Die Prävalenz betrug 25,9 Prozent bei Frauen und 22,5 Prozent bei Männern, die Heterogenität zwischen den Studien war jedoch sehr groß [3]. Die Unterschiede erklären sich unter anderem durch Alter, Diabetesdauer, Ethnizität und die jeweils verwendeten Kriterien des metabolischen Syndroms.

Die Gewichtsentwicklung bei Typ-1-Diabetes hat sich deutlich verändert. In einer US-amerikanischen Langzeitkohorte stieg die Adipositasprävalenz während 18 Jahren Nachbeobachtung von 3,4 auf 22,7 Prozent. Der Anteil mit Übergewicht nahm von 28,6 auf 42,0 Prozent zu. Im selben Zeitraum stieg der Einsatz der intensivierten Insulintherapie von 7 auf 82 Prozent [4]. Die Ergebnisse sind nicht so zu interpretieren, dass eine intensivierte Insulintherapie vermieden werden sollte. Sie senkt das Risiko diabetischer Komplikationen, die Gewichtsentwicklung muss jedoch aktiv überwacht und behandelt werden.

Die Prävalenz des Double Diabetes ist nicht mit der Adipositasprävalenz gleichzusetzen. Insulinresistenz kommt auch bei normalgewichtigen Personen mit Typ-1-Diabetes vor, während nicht alle Personen mit Adipositas eine ausgeprägte Insulinresistenz haben. Hyperinsulinämische Clamp-Studien zeigen bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine verminderte Insulinwirkung in Leber, Skelettmuskulatur und Fettgewebe [5].

Klinische Bedeutung

Der Phänotyp ist relevant, weil das HbA1c nicht das gesamte Risiko erfasst. Personen mit Typ-1-Diabetes und Insulinresistenz weisen häufig mehrere gleichzeitige Risikofaktoren auf, beispielsweise Hypertonie, atherogene Dyslipidämie, Albuminurie und abdominelle Adipositas. Double Diabetes wurde daher als Hochrisikophänotyp sowohl für mikro- als auch für makrovaskuläre Komplikationen vorgeschlagen [6].

Eine niedrigere eGDR ist mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. In einem systematischen Review mit Metaanalyse war jeder Anstieg der eGDR um 1 mg/kg/min bei Personen mit Typ-1-Diabetes mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (Hazard Ratio 0,78) und einer geringeren Gesamtmortalität (Hazard Ratio 0,83) assoziiert [7]. Die Evidenz ist überwiegend beobachtend und zeigt nicht, dass eine Behandlung, die die eGDR erhöht, automatisch die Prognose verbessert.

Auch das metabolische Syndrom kann Komplikationen vorhersagen, seine einzelnen Komponenten sind jedoch oft aussagekräftiger als das Syndrom als Ganzes. In der Pittsburgh-Kohorte schwankte die Prävalenz je nach Definition zwischen 8 und 21 Prozent. Die Albuminurie war ein besonders starker prognostischer Marker [8].

Pathophysiologie

Die Insulinresistenz bei Typ-1-Diabetes ist multifaktoriell.

Adipositas und ektope Fetteinlagerung

Viszerales Fettgewebe setzt freie Fettsäuren, Zytokine und Adipokine frei, die die Insulinwirkung in Leber und Skelettmuskulatur beeinträchtigen. Die hepatische Glukoseproduktion wird schlechter gehemmt, die muskuläre Glukoseaufnahme nimmt ab und die Lipolyse wird unvollständig supprimiert. Die Folge sind ein höherer Insulinbedarf und eine Tendenz zu weiterer Gewichtszunahme.

Die subkutane Insulinzufuhr führt im Vergleich zur physiologischen Insulinsekretion zu höheren Insulinkonzentrationen im peripheren Kreislauf und zu einer relativ geringeren Exposition in der Pfortader. Dies kann zu einer peripheren Hyperinsulinämie beitragen, während die hepatische Glukoseproduktion gleichzeitig nicht optimal gehemmt wird.

Insulintherapie und Gewichtszunahme

Bei Intensivierung der Insulintherapie nehmen Glukosurie und Katabolie ab. Insulin hemmt die Lipolyse und fördert die Energiespeicherung. Eine Gewichtszunahme nach verbesserter Glukosekontrolle ist daher teilweise eine Normalisierung nach vorangegangenem Insulinmangel. Sie kann jedoch in eine abdominelle Adipositas übergehen und einen sich selbst verstärkenden Kreislauf in Gang setzen:

1. Erhöhte Energiezufuhr, Hypoglykämiebehandlung und geringere körperliche Aktivität führen zu Gewichtszunahme.
2. Die Insulinsensitivität verschlechtert sich.
3. Höhere Insulindosen werden erforderlich.
4. Hyperinsulinämie und wiederholte Behandlung von Hypoglykämien können die Gewichtszunahme weiter begünstigen.

Insulin darf nicht zurückgehalten werden, um eine Gewichtszunahme zu verhindern. Eine unzureichende Insulintherapie führt zu Hyperglykämie, Ketoazidose und einem erhöhten Komplikationsrisiko.

Genetik, Pubertät und hormonelle Faktoren

Eine familiäre Belastung mit Typ-2-Diabetes erhöht wahrscheinlich die Neigung zur Insulinresistenz auch bei einer Person, die einen Autoimmundiabetes entwickelt hat. Pubertät, Schwangerschaft und polyzystisches Ovarialsyndrom können die Insulinsensitivität weiter vermindern. Glukokortikoide, bestimmte Antipsychotika, Infektionen, Entzündungen und Schlafmangel können den Phänotyp verstärken.

Glukotoxizität und körperliche Inaktivität

Eine chronische Hyperglykämie beeinträchtigt die Insulinsignalübertragung und die muskuläre Glukoseaufnahme. Körperliche Inaktivität vermindert Muskelmasse, mitochondriale Funktion und Insulinsensitivität. Zugleich kann die Angst vor Hypoglykämien ein praktisches Hindernis für Bewegung darstellen und zu einer vorbeugenden Kohlenhydrataufnahme führen, die dem Gewichtsziel entgegenwirkt.

Klinisches Bild

Double Diabetes verursacht selten einen abgrenzbaren Symptomkomplex. Er wird anhand eines Musters klinischer und metabolischer Befunde erkannt.

Verdachtsbefunde

• BMI mindestens 25 kg/m² oder zunehmender BMI im Zeitverlauf
• erhöhter Taillenumfang oder hohes Taille-Größe-Verhältnis
• steigender Insulinbedarf ohne erkennbare Änderung der Kohlenhydratzufuhr oder Aktivität
• Gesamtinsulinbedarf von etwa oder über 1,0 E/kg/Tag, insbesondere bei gleichzeitiger abdomineller Adipositas
• Acanthosis nigricans
• Hypertonie
• erhöhte Triglyceride und niedriges HDL-Cholesterin
• MASLD
• obstruktive Schlafapnoe
• polyzystisches Ovarialsyndrom oder klinischer Hyperandrogenismus
• Albuminurie oder manifeste atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung
• Typ-2-Diabetes bei einem Verwandten ersten Grades

Die Insulindosis muss im Kontext beurteilt werden. Die Pubertät kann einen physiologisch hohen Bedarf mit sich bringen. Bei kohlenhydratarmer Ernährung kann die Gesamtdosis trotz Insulinresistenz relativ niedrig sein. Bei hohem Kohlenhydratkonsum, fehlerhafter Kohlenhydratberechnung oder häufigen Korrekturdosen kann sie hoch sein, ohne dass eine relevante biologische Insulinresistenz vorliegt.

Häufige klinische Folgen

Insulinresistenz kann zu höheren postprandialen Glukosewerten, längerer Korrekturzeit nach Hyperglykämien und höheren Insulintagesdosen führen. Die glykämische Variabilität ist jedoch nicht spezifisch. Viele Personen mit Double Diabetes haben ein akzeptables HbA1c und eine gute Zeit im Zielbereich, aber ein weiterhin hohes kardiometabolisches Risiko.

Adipositasassoziierte Symptome wie Belastungsdyspnoe, Schnarchen, Tagesmüdigkeit, Gelenkschmerzen, Menstruationsstörungen und eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit sollten aktiv erfragt werden.

Abklärung und Diagnostik

Diabetestyp bei Unklarheit bestätigen

Bei einer Person mit gut dokumentiertem Typ-1-Diabetes seit Kindheit oder Jugend ist in der Regel keine erneute Klassifikationsdiagnostik erforderlich. Ist die Diagnose unsicher, insbesondere bei Manifestation im Erwachsenenalter, Adipositas und anhaltend niedrigem Insulinbedarf, sollte Folgendes erwogen werden:

• ursprünglicher Erkrankungsverlauf und eventuelle Ketoazidose
• Inselzell-Autoantikörper, in der Regel GAD, IA-2 und ZnT8
• C-Peptid zusammen mit dem gleichzeitig bestimmten Glukosewert
• Familienanamnese, die für einen monogenen Diabetes sprechen kann
• Pankreaserkrankung, Hämochromatose oder medikamenteninduzierter Diabetes

Nachweisbares C-Peptid schließt einen Typ-1-Diabetes früh im Krankheitsverlauf nicht aus. Ebenso schließen negative Autoantikörper mehrere Jahre nach Diagnosestellung einen früheren Autoimmundiabetes nicht aus.

Klinische Basisdiagnostik

Geschätzte Glukoseverwertungsrate

Die eGDR wurde als Surrogatmarker für die Insulinsensitivität bei Typ-1-Diabetes entwickelt. Drei gebräuchliche Formeln sind [7]:

• eGDR auf Basis des Taille-Hüft-Verhältnisses:
  24,31 − (12,22 × Taille-Hüft-Verhältnis) − (3,29 × Hypertonie) − (0,57 × HbA1c)

• eGDR auf Basis des Taillenumfangs:
  21,16 − (0,09 × Taillenumfang in cm) − (3,41 × Hypertonie) − (0,55 × HbA1c)

• eGDR auf Basis des BMI:
  19,02 − (0,22 × BMI) − (3,26 × Hypertonie) − (0,61 × HbA1c)

Hypertonie wird mit 1 angegeben, wenn das Kriterium erfüllt ist, und mit 0, wenn es nicht erfüllt ist. HbA1c wird in Prozent angegeben. Das Ergebnis wird in mg/kg/min ausgedrückt. Ein höherer Wert entspricht einer besseren geschätzten Insulinsensitivität.

Limitationen:

• Die Formeln sind nicht ohne Weiteres austauschbar.
• Die Hypertoniedefinition in den Originalstudien kann von den heutigen Behandlungsgrenzen abweichen.
• Das HbA1c geht in die Berechnung ein, sodass eine verbesserte Glukosekontrolle die eGDR auch ohne gesicherte Änderung der biologischen Insulinresistenz erhöht.
• Ethnizität, Alter und Körperzusammensetzung werden nicht ausreichend berücksichtigt.
• Ein universeller diagnostischer Grenzwert fehlt.

Eine eGDR unter etwa 8 mg/kg/min wurde verwendet, um eine erhöhte Insulinresistenz oder einen Double Diabetes zu identifizieren [1,6]. Dies ist ein pragmatischer, forschungsbasierter Richtwert, kein validiertes diagnostisches Kriterium. Er eignet sich am besten zur Risikostratifizierung und Verlaufskontrolle zusammen mit den übrigen Befunden. Die Bestimmung des Nüchterninsulins und die Berechnung des HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) sind bei etabliertem Typ-1-Diabetes nicht sinnvoll, da das zirkulierende Insulin überwiegend aus der Therapie stammt.

Metabolisches Syndrom

Das metabolische Syndrom kann als Signal für ein hohes Risiko dienen, sollte den Double Diabetes aber nicht allein definieren. Alle Personen mit Typ-1-Diabetes erfüllen automatisch die Diabeteskomponente der Kriterien. Dies kann zu Überdiagnosen führen, insbesondere bei Definitionen, in denen eine oder zwei weitere Komponenten ausreichen.

Jede Komponente sollte daher gesondert beurteilt werden:

• abdominelle Adipositas
• Blutdruck
• Triglyceride
• HDL-Cholesterin
• Glukosekontrolle
• Albuminurie
• Rauchen und Nikotinkonsum
• Familienanamnese und manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

Praktischer Behandlungspfad

flowchart TD
A["Typ-1-Diabetes mit Gewichtszunahme,<br>hohem Insulinbedarf oder metabolischem Risiko"] --> B["CGM, Insulin, Ernährung<br>und Injektionsstellen prüfen"]
B --> C["Behebbare technische oder<br>verhaltensbedingte Ursache?"]
C -->|"Ja"| D["Ursache beheben und<br>nach 4 bis 12 Wochen reevaluieren"]
C -->|"Nein"| E["BMI, Taille, Blutdruck, Lipide,<br>Albuminurie und Leberwerte messen"]
D --> E
E --> F["Adipositaskomplikationen,<br>Medikamente und sekundäre Ursachen beurteilen"]
F --> G["eGDR als ergänzenden<br>Risikomarker berechnen"]
G --> H["Strukturierte Ernährung, Aktivität,<br>Insulinoptimierung und Risikobehandlung"]
H --> I["Unzureichende Wirkung oder<br>klinisch relevante Adipositas?"]
I -->|"Ja"| J["Multidisziplinäre Beurteilung von<br>Adipositasmedikamenten oder Chirurgie"]
I -->|"Nein"| K["Weitere Verlaufskontrolle von Gewicht,<br>CGM und kardiometabolischem Risiko"]

Differenzialdiagnosen

Pseudoresistenz und Probleme der Insulinzufuhr

Die häufigsten alternativen Erklärungen für einen steigenden Insulinbedarf sind praktischer Natur:

• Insulin wird in lipohypertrophes Gewebe injiziert
• Insulin war Wärme ausgesetzt oder hat das Verfallsdatum überschritten
• Pumpenkatheter ist abgeknickt, gelöst oder okkludiert
• Nadel ist zu kurz oder die Injektionstechnik mangelhaft
• Basaldosis wird zur Kompensation von Mahlzeiten verwendet
• Kohlenhydratzufuhr wird unterschätzt
• Korrekturdosen werden gestapelt, gefolgt von Hypoglykämien und zusätzlicher Kohlenhydrataufnahme
• verordnete Dosen werden nicht regelmäßig verabreicht

Injektionsstellen inspizieren und palpieren. Ausgelesene Pumpen- oder Pen-Daten mit CGM und Anamnese vergleichen.

Physiologische oder vorübergehende Insulinresistenz

Pubertät, Schwangerschaft, Lutealphase, akute Infektion, Trauma, Operation und Schlafmangel können den Insulinbedarf erhöhen. Eine vorübergehende Dosissteigerung sollte nicht automatisch zur Diagnose Double Diabetes führen.

Medikamente

Glukokortikoide sind eine häufige Ursache. Auch bestimmte Antipsychotika, Gestagene, Immunsuppressiva und bestimmte antiretrovirale Therapien können Gewicht und Insulinsensitivität beeinflussen.

Endokrine Erkrankungen

Eine Hypothyreose verursacht eine Gewichtszunahme, führt aber nicht immer zu einer ausgeprägten Insulinresistenz. Hyperkortisolismus, Akromegalie und Lipodystrophie sollten bei typischen klinischen Befunden erwogen werden. Ein breites Hormonscreening ohne gezielten Verdacht hat eine geringe diagnostische Ausbeute.

Essstörungen und psychosoziale Probleme

Binge-Eating, nächtliches Essen, Angst vor Hypoglykämien und absichtliche Insulinrestriktion können zu einer Kombination aus Gewichtsproblemen, Glukosevariabilität und hohem dokumentiertem Korrekturbedarf führen. Ein nicht wertendes Gespräch und bei Bedarf eine Beurteilung durch Psychologen oder Ernährungsfachkräfte mit Diabeteskompetenz sind zentral.

Therapie

Therapieziele

Ziel ist nicht allein ein geringeres Gewicht oder eine niedrigere Insulindosis. Das Management soll gleichzeitig Folgendes verbessern oder erhalten:

• Zeit im individuellen Glukosezielbereich
• geringe Hypoglykämiehäufigkeit
• sicheren Ketonstoffwechsel und ausreichende basale Insulintherapie
• körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität
• Blutdruck und Lipidprofil
• Nieren- und Lebergesundheit
• nachhaltige Gewichtsentwicklung
• psychische Gesundheit und eine flexible Beziehung zum Essen

Der Behandlungsplan sollte den Prinzipien der strukturierten Selbstmanagementschulung und der personenzentrierten Therapie bei Typ-1-Diabetes folgen [9].

Zuerst die Insulintherapie optimieren

Insulin ist lebensnotwendig und bleibt die Basistherapie. Bevor Zusatzmedikamente erwogen werden, sollte das Diabetesteam:

1. Basal- und Mahlzeiteninsulin erfassen
2. eine Überbasalisierung korrigieren
3. den Zeitpunkt des Mahlzeiteninsulins verbessern
4. Kohlenhydratfaktoren und Korrekturfaktoren überprüfen
5. Injektionsstellen und Resorption kontrollieren
6. Hypoglykämiemuster und die Menge an Notfallkohlenhydraten analysieren
7. Insulinpumpe, CGM oder automatisierte Insulinabgabe erwägen, wo angemessen

Die automatisierte Insulinabgabe kann die Zeit im Zielbereich verbessern und die Behandlungslast verringern, wirkt einer Gewichtszunahme aber nicht automatisch entgegen. Die vom Algorithmus abgegebene Dosis sollte bei Beginn einer Gewichtstherapie überwacht werden, da der Insulinbedarf rasch sinken kann.

Ernährung und Gewichtstherapie

Die Ernährungstherapie sollte individualisiert und von Ernährungsfachkräften mit Erfahrung bei Typ-1-Diabetes durchgeführt werden. Ein moderates, nachhaltiges Energiedefizit ist in der Regel besser als eine strikte Kohlenhydratrestriktion. Schwerpunkte:

• Gemüse, Hülsenfrüchte, Vollkorn und ballaststoffreiche Lebensmittel
• ausreichend Protein zum Erhalt der Muskelmasse
• weniger energiedichte Lebensmittel und gesüßte Getränke
• geplante Hypoglykämiebehandlung mit abgemessener Menge schnell wirksamer Kohlenhydrate
• weniger vorbeugendes Zwischendurch-Essen
• Alkoholkonsum und Einfluss von Alkohol auf das Hypoglykämierisiko
• regelmäßige Mahlzeitenmuster, wenn dies impulsives Essen verringert

Sehr kohlenhydratarme oder ketogene Ernährung kann den Insulinbedarf senken, kann aber die Beurteilung der Ketone erschweren und das Risiko bei Insulinmangel erhöhen. Eine solche Ernährung sollte nicht ohne Diabetologen begonnen und niemals mit einer absichtlichen Reduktion des Basalinsulins kombiniert werden.

Systematische Studien zu Lebensstilinterventionen bei Typ-1-Diabetes sind relativ klein. Eine Metaanalyse fand keine gesicherte durchschnittliche Gewichtsreduktion durch die untersuchten Ernährungs- oder Bewegungsinterventionen, was teilweise darauf zurückzuführen ist, dass das Gewicht oft ein sekundärer Endpunkt war und die Interventionen heterogen waren [10]. Dies bedeutet nicht, dass eine strukturierte Lebensstiltherapie wertlos ist.

Körperliche Aktivität

Regelmäßige körperliche Aktivität verbessert Ausdauer, Körperzusammensetzung, Lipidprofil und Insulinsensitivität. Konsensusempfehlungen betonen die Kombination aus aerober Aktivität und Krafttraining mit individueller Anpassung von Insulin und Kohlenhydratzufuhr [11].

Praktische Grundsätze:

• mit einer Aktivität beginnen, die die Person regelmäßig durchführen kann
• Krafttraining zwei- bis dreimal pro Woche einbeziehen
• möglichst nicht mehr als zwei aufeinanderfolgende Tage ohne Aktivität
• CGM-Trend und aktives Insulin zur Planung der Dosisanpassung nutzen
• vor geplanter Aktivität eher das Mahlzeiteninsulin reduzieren, statt routinemäßig große Mengen zusätzlicher Kohlenhydrate zuzuführen
• auf verzögerte Hypoglykämien nach länger dauernder aerober Aktivität achten
• bei Hyperglykämie und Krankheitsgefühl vor intensivem Training Ketone kontrollieren
• bei deutlicher Ketose auf Training verzichten

Genaue Insulinanpassungen müssen nach Aktivitätsart, Intensität, Zeitpunkt, Insulinart und bisherigem Ansprechen individualisiert werden.

Metformin

Metformin kann als Add-on außerhalb der zugelassenen Indikation (off label) bei ausgewählten Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes, ausgeprägter Insulinresistenz und Übergewicht nach Optimierung von Insulin und Lebensstil erwogen werden. Die Erwartungen sollten realistisch sein.

Eine Metaanalyse von 19 randomisierten Studien mit 1 540 Teilnehmenden fand eine verringerte Gesamtinsulindosis und eine Verbesserung einiger metabolischer Risikomarker, aber keine gesicherte Verbesserung der direkt gemessenen Insulinsensitivität. Gastrointestinale Nebenwirkungen nahmen zu [12]. Bei Jugendlichen bewirkte Metformin eine Senkung der Insulindosis um etwa 0,15 E/kg/Tag und eine geringe BMI-Reduktion, aber keine relevante HbA1c-Senkung [13]. In einer Netzwerk-Metaanalyse von 58 randomisierten Studien bei Erwachsenen senkte Metformin das HbA1c im Vergleich zu Placebo um 0,20 Prozentpunkte (95-%-KI 0,06–0,35) und erhöhte die Häufigkeit von Übelkeit. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war moderat bis sehr niedrig [14].

Metformin ist daher keine Routinetherapie bei Typ-1-Diabetes und sollte nicht allein wegen eines hohen HbA1c hinzugefügt werden. Nierenfunktion, gastrointestinale Verträglichkeit und bei Langzeittherapie das Risiko eines Vitamin-B12-Mangels kontrollieren.

GLP-1-Rezeptoragonisten und dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonismus

GLP-1-Rezeptoragonisten vermindern Appetit und Energiezufuhr, verzögern die Magenentleerung und senken häufig den Insulinbedarf. Sie ersetzen Insulin nicht. Bei Typ-1-Diabetes ist die glukosesenkende Wirkung weniger vorhersehbar als bei Typ-2-Diabetes, während der Gewichtseffekt klinisch relevant sein kann.

Eine Metaanalyse von 24 randomisierten Studien mit vier verschiedenen GLP-1-Analoga und 3 377 Teilnehmenden lieferte die stärkste Evidenz für Liraglutid, das Gewicht (etwa 2,2 kg pro mg Dosis) und die Gesamtinsulindosis senkte. Der Effekt war dosisabhängig, eine höhere Dosis war jedoch mit einem erhöhten Risiko für Übelkeit (Odds Ratio 6,5; 95-%-KI 5,0–8,4) und Ketose (Odds Ratio 1,8; 95-%-KI 1,1–2,8) verbunden [15]. In einer randomisierten 26-Wochen-Studie mit 72 Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes, BMI mindestens 30 kg/m² und automatisierter Insulinabgabe bewirkte Semaglutid bis 1 mg pro Woche eine um 8,8 kg stärkere Gewichtsreduktion als Placebo, 8,8 Prozentpunkte mehr Zeit im Zielbereich und ein um 0,3 Prozentpunkte niedrigeres HbA1c. Es trat keine Ketoazidose auf, die Studie war jedoch klein und kurz [16].

Beobachtungsdaten stützen eine Gewichtsabnahme unter Semaglutid [17]. Tirzepatid war in einer kleineren retrospektiven Studie mit einer Gewichtsabnahme von 18,5 Prozent nach einem Jahr assoziiert, die Ergebnisse sind jedoch anfällig für Selektion und Drop-out und können randomisierte Sicherheitsstudien nicht ersetzen [18].

Die Indikation kann in manchen Fällen eher die Adipositas als die Diabetestherapie sein. Die schwedische Verordnungsberechtigung, die Fachinformation und der Erstattungsstatus müssen geprüft werden. Bei gleichzeitigem Typ-1-Diabetes sollte die Behandlung in Absprache mit einem Diabetologen erfolgen.

Bei Therapiebeginn sollte das Mahlzeiteninsulin oft vorsichtig reduziert werden, wenn die Portionsgröße abnimmt. Basalinsulin darf nicht abgesetzt werden. Die Patientin oder der Patient benötigt Anweisungen zur Ketonmessung bei Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder unerwarteter Hyperglykämie. Gastrointestinale Nebenwirkungen können sonst fälschlich als reine Arzneimittelnebenwirkung gedeutet werden, obwohl eine beginnende Ketoazidose vorliegt.

SGLT2-Inhibitoren

SGLT2-Inhibitoren senken die Glukose über eine Glukosurie und können HbA1c, Gewicht und Insulinbedarf reduzieren [14]. In randomisierten Studien betrug die durchschnittliche HbA1c-Senkung etwa 0,37 Prozentpunkte. BMI und systolischer Blutdruck nahmen ebenfalls ab [19,20].

Dem Nutzen steht ein erhöhtes Ketoazidoserisiko entgegen. In einer Metaanalyse von 18 Studien mit 7 396 Teilnehmenden betrug das relative Risiko für eine Ketoazidose 2,81. Das Risiko war insbesondere mit einem BMI über 27 kg/m², einer eGDR unter 8,3 mg/kg/min, einer starken Insulinreduktion und Dehydratation assoziiert [19]. Gerade Personen mit Double Diabetes können also sowohl einen größeren potenziellen metabolischen Nutzen als auch ein höheres Risiko haben.

Die Ketoazidose kann euglykäm verlaufen oder nur mit einer mäßigen Hyperglykämie einhergehen. Ein normaler CGM-Wert schließt eine Ketoazidose daher nicht aus. Kein SGLT2-Inhibitor ist derzeit in der EU für Typ-1-Diabetes zugelassen. Dapagliflozin 5 mg verlor die Indikation im Oktober 2021, und die Zulassung für Sotagliflozin wurde 2022 zurückgezogen. Die Anwendung erfolgt daher off label, sollte nicht routinemäßig erfolgen und erfordert besondere fachärztliche Expertise, ein Ketonmessgerät und schriftliche Sick-Day-Regeln. Die Behandlung ist bei Fasten, akuter Erkrankung, Dehydratation und vor Operationen gemäß lokalen Leitlinien zu unterbrechen.

Metabolische Chirurgie

Metabolische Chirurgie kann bei schwerer Adipositas nach denselben übergeordneten Adipositaskriterien wie bei Personen ohne Typ-1-Diabetes erwogen werden, erfordert aber ein multidisziplinäres Team mit Kompetenz sowohl in der Adipositas- als auch in der Diabetesbehandlung.

Eine Metaanalyse mit 648 Personen mit Typ-1-Diabetes zeigte eine Abnahme des BMI von durchschnittlich 42,6 auf 29,4 kg/m². Der Insulinbedarf sank um etwa 10,6 E/Tag und das HbA1c um etwa 0,71 Prozentpunkte [21]. Die Evidenz beruht überwiegend auf kleinen Beobachtungsstudien.

Besondere Risiken sind:

• Ketoazidose bei unzureichender Insulinzufuhr
• Hypoglykämie bei rasch veränderter Energiezufuhr
• variable Kohlenhydratresorption
• Vitamin- und Mineralstoffmangel
• Schwierigkeiten, das Insulin auf kleine oder lang andauernde Mahlzeiten abzustimmen
• alkoholbedingte Hypoglykämie

Der Typ-1-Diabetes geht nach der Operation nicht in Remission. Die basale Insulintherapie muss fortgeführt werden.

Assoziierte Risiken und Komorbiditäten behandeln

Die Risikobehandlung soll nicht auf eine formale Diagnose des Double Diabetes warten. Zu behandeln sind:

• Hypertonie
• erhöhtes LDL-Cholesterin
• Hypertriglyceridämie
• Albuminurie
• Rauchen und Nikotinkonsum
• körperliche Inaktivität
• obstruktive Schlafapnoe
• steatotische Lebererkrankung
• Depression und Essstörungen

Die steatotische Lebererkrankung ist bei Typ-1-Diabetes nicht selten. Eine Metaanalyse schätzte die Prävalenz auf insgesamt 19,3 Prozent und bei Erwachsenen auf 22,0 Prozent, die Ergebnisse variierten jedoch stark je nach diagnostischer Methode [22].

Bei Frauen sollten Menstruationsstörungen und Hyperandrogenismus erfragt werden. Eine Metaanalyse schätzte die Prävalenz des polyzystischen Ovarialsyndroms bei Frauen mit Typ-1-Diabetes auf 24 Prozent, wenngleich die Studien heterogen und relativ klein waren [23].

Verlaufskontrolle und Prognose

Frühe Kontrolle nach Therapieänderung

Nach Änderungen von Insulin, Ernährung, körperlicher Aktivität oder Adipositasmedikation sollte eine Kontrolle innerhalb von 2 bis 6 Wochen erfolgen, bei hohem Hypoglykämierisiko früher. Zu beurteilen sind:

• Gewicht und Taillenumfang
• CGM-Daten
• gesamte, basale und mahlzeitenbezogene Insulindosis
• Hypoglykämien und Menge an Notfallkohlenhydraten
• Ketone oder Ketoazidosesymptome
• gastrointestinale Nebenwirkungen
• Adhärenz und Lebensqualität

Das HbA1c kann nach etwa 3 Monaten beurteilt werden. Blutdruck, Lipide, Nierenfunktion, Albuminurie und Leberwerte werden entsprechend Risikoprofil und gewählter Therapie kontrolliert. Bei medikamentöser Adipositastherapie sollten auch Puls, Gallenwegssymptome sowie Zeichen einer Mangelernährung oder eines zu raschen Muskelabbaus beachtet werden.

Therapieansprechen umfassend beurteilen

Eine erfolgreiche Behandlung kann Folgendes bedeuten:

• mindestens 5 Prozent nachhaltige Gewichtsabnahme
• verringerter Taillenumfang
• geringerer Insulinbedarf ohne Verschlechterung der Zeit im Zielbereich
• weniger Hypoglykämien
• bessere Ausdauer oder Kraft
• verbesserter Blutdruck und verbessertes Lipidprofil
• verringerte Albuminurie
• verbesserter Schlaf und bessere Lebensqualität

Eine isolierte Senkung der Insulindosis ist kein Selbstzweck. Eine niedrigere Dosis, die durch Unterinsulinierung erreicht wurde, ist schädlich.

Die eGDR kann bei der Jahreskontrolle oder nach einer größeren Intervention erneut berechnet werden, sollte aber nicht als alleiniges Maß des Therapieeffekts dienen. Da HbA1c und Blutdruckstatus eingehen, kann die Veränderung mehrere gleichzeitige Faktoren widerspiegeln.

Prognose

Die Prognose wird durch die kumulative Exposition gegenüber Hyperglykämie, Hypoglykämie, Blutdruck, Lipiden, Albuminurie, Rauchen, Adipositas und Insulinresistenz bestimmt. Eine niedrigere eGDR ist ein Marker für ein hohes kardiovaskuläres Risiko und eine hohe Mortalität, die Evidenz ist jedoch beobachtend [7]. Die klinische Konsequenz ist, dass Personen mit niedriger eGDR oder mehreren Merkmalen eines Double Diabetes eine engmaschigere und umfassendere Kontrolle der Risikofaktoren angeboten werden sollte, nicht dass ein bestimmtes eGDR-Ziel erreicht werden muss.

Der Typ-1-Diabetes ist weiterhin nach etablierten Grundsätzen für Insulintherapie, Glukosemessung, Hypoglykämieprävention, Ketoazidoseprävention und Komplikationsscreening zu behandeln [9,24]. Der Begriff Double Diabetes ist dann von Nutzen, wenn er zu einer früheren Erkennung von Adipositas, Insulinresistenz und kardiovaskulärem Risiko führt. Er ist nicht von Nutzen, wenn er als Etikett ohne Konsequenz für das Management verwendet wird.

Quellen

1. Bielka W et al. Double diabetes, when type 1 diabetes meets type 2 diabetes: definition, pathogenesis and recognition. Cardiovascular Diabetology 2024. PMID: 38341550
2. Khawandanah J. Double or hybrid diabetes: A systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors. Nutrition & Diabetes 2019. PMID: 31685799
3. Belete R et al. Global prevalence of metabolic syndrome among patients with type I diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome 2021. PMID: 33653388
4. Conway B et al. Temporal patterns in overweight and obesity in Type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2010. PMID: 20536510
5. Donga E et al. Insulin resistance in patients with type 1 diabetes assessed by glucose clamp studies: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2015. PMID: 25899581
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