Diabetische Neuropathie: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Diabetische Neuropathie ist ein Sammelbegriff für mehrere Neuropathiesyndrome. Am häufigsten ist die distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie, die sich längenabhängig mit symmetrischen Sensibilitätsstörungen, Parästhesien oder Schmerzen in den Füßen und später auch in den Händen entwickelt. Eine autonome Neuropathie kann Herz und Gefäße, den Gastrointestinaltrakt, die Harnblase, die Sexualfunktion und die Schweißsekretion betreffen. Fokale und multifokale Formen kommen vor, sollten jedoch eine besondere diagnostische Wachsamkeit auslösen.

Die Diagnose der distal-symmetrischen Polyneuropathie ist in der Regel klinisch. Untersucht werden Temperatur- oder Schmerzempfinden (Pinprick), Vibrationsempfinden mit der 128-Hz-Stimmgabel, Achillessehnenreflexe und die Schutzsensibilität mit dem 10-g-Monofilament. Ein Screening wird bei Typ-2-Diabetes ab Diagnosestellung, bei Typ-1-Diabetes ab einer Diabetesdauer von fünf Jahren und danach mindestens jährlich empfohlen. Rasche Progredienz, Asymmetrie, ausgeprägte motorische Beteiligung, proximale Schwäche oder andere atypische Befunde rechtfertigen eine neurophysiologische Untersuchung und eine neurologische Beurteilung.

Die Behandlung verfolgt drei Ziele: weitere Nervenschädigung begrenzen, Fußulzera und Stürzen vorbeugen sowie Schmerzen und autonome Dysfunktion lindern. Eine individualisierte Glukoseeinstellung wirkt bei Typ-1-Diabetes eindeutig präventiv, bei Typ-2-Diabetes ist der Effekt jedoch geringer; hier ist eine multifaktorielle Behandlung von Blutdruck, Lipiden, Körpergewicht und Rauchen besonders wichtig. Bei schmerzhafter Neuropathie sind Duloxetin, Pregabalin, Gabapentin und trizyklische Antidepressiva Mittel der ersten Wahl. Ist die Wirkung einer Monotherapie unzureichend, kann ein Wechsel der Substanzklasse oder eine Kombination zweier Erstlinienmedikamente erwogen werden. Opioide sollten vermieden werden. Autonome Manifestationen werden organspezifisch behandelt, nachdem alternative Ursachen ausgeschlossen wurden.

Hintergrund und Epidemiologie

Diabetische Neuropathie ist definiert als periphere oder autonome Nervenfunktionsstörung bei einer Person mit Diabetes nach angemessenem Ausschluss anderer Ursachen. Der Begriff umfasst mehrere klinisch unterschiedliche Krankheitsbilder:

• Distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie
• Schmerzhafte diabetische Polyneuropathie
• Autonome Neuropathie
• Therapieinduzierte diabetische Neuropathie
• Fokale Mononeuropathien
• Diabetische Radikuloplexusneuropathie
• Seltenere Hirnnervenneuropathien und trunkale Neuropathien

Die distal-symmetrische Polyneuropathie macht die große Mehrheit aus. Die berichtete Prävalenz variiert je nach Population und Diagnosemethode, doch eine diabetische Neuropathie liegt bei etwa 30-50 Prozent der Menschen mit Diabetes vor. Bei Typ-2-Diabetes kann eine Neuropathie bereits bei Diagnosestellung bei 10-15 Prozent bestehen, und die Prävalenz kann nach zehn Jahren Diabetesdauer an 50 Prozent heranreichen. Bei Typ-1-Diabetes haben nach 20 Jahren mindestens 20 Prozent eine distal-symmetrische Polyneuropathie entwickelt [1].

Neuropathien treten auch bei Prädiabetes und metabolischem Syndrom auf, vor allem als schmerzhafte Small-Fiber-Neuropathie. Der Zusammenhang ist jedoch weniger spezifisch als bei manifestem Diabetes, und andere Ursachen müssen sorgfältig abgeklärt werden [1].

Die wichtigsten Risikofaktoren sind:

• Lange Diabetesdauer
• Langfristig erhöhtes HbA1c
• Hohes Alter
• Adipositas
• Arterielle Hypertonie
• Dyslipidämie
• Rauchen
• Eingeschränkte Nierenfunktion
• Begleitende Retinopathie oder Nephropathie
• Große Körpergröße, vermutlich als Ausdruck längerer peripherer Axone

Die distal-symmetrische Polyneuropathie ist ein zentraler Risikofaktor für Fußulzera, Charcot-Neuroarthropathie, Infektionen und Amputationen. Verminderte Propriozeption, distale Muskelschwäche und medikamentös bedingter Schwindel tragen zudem zu Stürzen und Frakturen bei [1]. Ein erheblicher Anteil der Betroffenen bleibt asymptomatisch, bis eine Untersuchung eine verminderte Schutzsensibilität zeigt oder der Patient ein schmerzloses Fußulkus entwickelt.

Auch die autonome Neuropathie ist häufig, wird jedoch oft unterdiagnostiziert. Eine kardiovaskuläre autonome Neuropathie liegt bei etwa 20 Prozent unselektierter Menschen mit Diabetes vor und deutlich häufiger bei langer Krankheitsdauer. Sie ist mit Arrhythmien, stummer Myokardischämie, Herzinsuffizienz, perioperativer Instabilität und erhöhter Mortalität assoziiert [2].

Pathophysiologie

Die distal-symmetrische Polyneuropathie ist in erster Linie eine längenabhängige Axonopathie. Die längsten Axone sind zuerst betroffen, was erklärt, dass die Symptome an Zehen und Füßen beginnen und sich später nach proximal ausbreiten. Wenn die Sensibilitätsstörung etwa den oberen Unterschenkel erreicht, können auch die Finger betroffen sein.

Chronische Hyperglykämie aktiviert mehrere schädliche Stoffwechselprozesse, unter anderem den Polyolweg, die Bildung von Advanced Glycation Endproducts, die Proteinkinase-C-Signalübertragung und den Hexosaminweg. Die Folgen sind oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion, Inflammation, Endothelschädigung und ein verminderter endoneuraler Blutfluss. Schwann-Zellen und Axone werden geschädigt, während eine Demyelinisierung in der Regel sekundär und weniger ausgeprägt ist als der Axonverlust [3].

Bei Typ-2-Diabetes tragen Insulinresistenz, Dyslipidämie, freie Fettsäuren und Adipositas zur Nervenschädigung bei. Dies erklärt vermutlich, warum die Glukosesenkung allein bei Typ-2-Diabetes einen geringeren Einfluss auf den Verlauf der Neuropathie hat als bei Typ-1-Diabetes.

Die schmerzhafte Neuropathie wird nicht allein durch das Ausmaß des Axonverlusts verursacht. Beteiligt sind eine Übererregbarkeit geschädigter Nozizeptoren, eine veränderte Expression von Natriumkanälen, spontane ektope Nervenaktivität und eine zentrale Sensibilisierung. Daher können ausgeprägte Schmerzen früh auftreten, solange das objektive Sensibilitätsdefizit noch diskret ist, während eine fortgeschrittene Neuropathie mitunter völlig schmerzfrei verläuft.

Klinisches Bild

Distal-symmetrische Polyneuropathie

Das Krankheitsbild entwickelt sich meist langsam über Monate bis Jahre. Die Symptome sind symmetrisch und beginnen distal an den Füßen.

Positive sensible Symptome umfassen:

• Brennende, stechende oder einschießende Schmerzen
• Elektrisierende Missempfindungen
• Parästhesien und Ameisenlaufen
• Allodynie, zum Beispiel Schmerzen durch Strümpfe oder Bettdecke
• Hyperalgesie
• Nächtliche Verschlechterung

Negative sensible Symptome umfassen:

• Taubheitsgefühl
• Vermindertes Temperatur- und Schmerzempfinden
• Gefühl, wie auf Watte zu gehen oder dicke Strümpfe zu tragen
• Verminderte Propriozeption
• Gangunsicherheit, besonders im Dunkeln
• Unbemerkte Druckläsionen oder Ulzera

Dünne Nervenfasern vermitteln Schmerz, Temperatur und autonome Funktionen. Eine frühe Small-Fiber-Neuropathie verursacht daher häufig brennende Schmerzen, Allodynie und gestörtes Temperaturempfinden, während Vibrationsempfinden und Neurographie normal sein können.

Dicke Nervenfasern vermitteln Vibration, Berührung und Propriozeption. Eine Large-Fiber-Beteiligung führt zu vermindertem Vibrationsempfinden, sensibler Ataxie und Ausfall der Achillessehnenreflexe. Motorische Defizite treten meist spät auf und sind gering ausgeprägt. Eine ausgeprägte oder frühe Muskelschwäche ist atypisch und darf nicht automatisch dem Diabetes zugeschrieben werden [4].

Schmerzhafte diabetische Polyneuropathie

Neuropathische Schmerzen treten bei bis zu einem Viertel der Menschen mit Diabetes auf und bei einem größeren Anteil derjenigen mit klinisch gesicherter Polyneuropathie. Die Schmerzen beeinträchtigen häufig Schlaf, Gehfähigkeit, Stimmung und Arbeitsfähigkeit. Depression, Angst und Schlafstörungen sollten aktiv erfragt werden, da sie sowohl das Funktionsniveau als auch das Therapieansprechen beeinflussen.

Autonome Neuropathie

Eine autonome Neuropathie kann zusammen mit einer distal-symmetrischen Polyneuropathie oder eher isoliert auftreten.

Die kardiovaskuläre autonome Neuropathie ist im Frühstadium häufig asymptomatisch. Später können eine Ruheherzfrequenz von über 100 Schlägen pro Minute, ein unzureichender Herzfrequenzanstieg unter Belastung und orthostatische Beschwerden auftreten. Eine fixierte Herzfrequenz, die kaum auf Aktivität reagiert, spricht für eine fortgeschrittene autonome Denervierung [5].

Fokale und multifokale Formen

Die diabetische lumbosakrale Radikuloplexusneuropathie, auch diabetische Amyotrophie genannt, beginnt subakut mit heftigen einseitigen Schmerzen in Hüfte, Oberschenkel oder Gesäß, gefolgt von proximaler Schwäche, Atrophie und häufig Gewichtsverlust. Das Krankheitsbild kann später bilateral werden, bleibt jedoch meist asymmetrisch. Der Verlauf ist monophasisch, und die Erholung dauert oft Monate bis Jahre [6].

Mononeuropathien, beispielsweise Karpaltunnelsyndrom, Ulnarisneuropathie oder Peroneusneuropathie, sind bei Diabetes häufiger, sollten jedoch entsprechend dem anatomischen Versorgungsgebiet des Nervs abgeklärt und behandelt werden. Eine akute schmerzhafte Mononeuritis multiplex weckt den Verdacht auf eine Vaskulitis.

Therapieinduzierte diabetische Neuropathie

Die therapieinduzierte diabetische Neuropathie ist eine akute Small-Fiber- und autonome Neuropathie nach rascher Verbesserung einer langfristig stark erhöhten Glukoselage. Typischerweise treten innerhalb von acht Wochen, nachdem das HbA1c innerhalb von drei Monaten um mindestens 2 Prozentpunkte gesunken ist, schwere brennende Schmerzen und eine autonome Dysfunktion auf. Das Risiko steigt mit dem Ausmaß der Senkung. Eine gleichzeitige rasche Verschlechterung einer Retinopathie oder Albuminurie ist möglich [7].

Dies bedeutet nicht, dass eine chronische Hyperglykämie unbehandelt bleiben sollte. Bei sehr hohem HbA1c sollte die Normalisierung jedoch kontrolliert und individualisiert erfolgen, unter Beachtung neu auftretender Schmerzen, orthostatischer Beschwerden und anderer mikrovaskulärer Komplikationen.

Abklärung und Diagnostik

Screening

Ein Screening auf distal-symmetrische Polyneuropathie sollte erfolgen:

• Bei Diagnosestellung eines Typ-2-Diabetes
• Fünf Jahre nach Diagnosestellung eines Typ-1-Diabetes
• Danach mindestens einmal jährlich
• Bei Prädiabetes, sofern neuropathische Symptome bestehen
• Unverzüglich bei Fußulkus, Charcot-Verdacht oder neu aufgetretenen neuropathischen Symptomen

Die Untersuchung soll sowohl eine frühe Neuropathie als auch den Verlust der Schutzsensibilität erfassen. Das Monofilament ist in erster Linie ein Test auf fortgeschrittene Neuropathie und Ulkusrisiko, nicht jedoch ein sensitiver alleiniger Test für eine frühe Small-Fiber-Neuropathie [1].

Anamnese

Erfragt werden Beginn, zeitlicher Verlauf, Symmetrie und Ausbreitung der Symptome. Die Schmerzintensität wird mit einer numerischen Ratingskala 0-10 dokumentiert, ebenso deren Auswirkung auf Schlaf, Gehen, Arbeit und psychisches Befinden.

Gezielt gefragt werden sollte nach:

• Alkohol
• Familienanamnese für Neuropathie oder Fußdeformitäten
• Gewichtsverlust
• Krebserkrankung und zytostatischer Therapie
• Nierenerkrankung
• Gastrointestinalen Operationen oder Malabsorption
• Metformintherapie
• Hypothyreose
• Infektionsexposition
• Autonomen Symptomen
• Medikamenten, die eine Neuropathie verursachen können
• Wie rasch sich die Glukoseeinstellung kürzlich verändert hat

Klinische Untersuchung

Beide Beine und bei fortgeschritteneren Symptomen auch die Hände untersuchen.

1. Inspektion: Haut, Trockenheit, Fissuren, Hyperkeratose, Rötung, Schwellung, Ulzera, Infektion, Nägel, Fußdeformität und Charcot-Zeichen.
2. Durchblutung: Fußpulse, Hauttemperatur und bei Bedarf Knöchel-Arm-Index oder Zehendruck.
3. Small-Fiber-Funktion: Schmerzempfinden (Pinprick) und Temperaturempfinden.
4. Large-Fiber-Funktion: Vibration mit 128-Hz-Stimmgabel, Propriozeption und leichte Berührung.
5. Schutzsensibilität: 10-g-Monofilament.
6. Reflexe: vor allem Achillessehnenreflexe.
7. Motorik: Zehenextension, Dorsalextension im Sprunggelenk, Plantarflexion und bei Verdacht proximale Muskulatur.
8. Gang und Gleichgewicht: normales Gehen, Zehengang, Hackengang, Romberg-Test und bei Bedarf Timed Up and Go.

Die Vibrationsprüfung mit der 128-Hz-Stimmgabel und die Druckempfindung mit dem Monofilament haben unter den einfachen klinischen Tests den höchsten diagnostischen Wert für eine Large-Fiber-Neuropathie [8]. Mindestens zwei sensible Qualitäten sollten kombiniert werden.

Das Monofilament wird senkrecht mit so viel Kraft auf die Haut aufgesetzt, dass es sich biegt. Der gesamte Ablauf aus Aufsetzen, Hautkontakt und Abheben soll etwa 2 Sekunden dauern. Der Patient soll die Augen schließen und angeben, wann er die Berührung spürt. Nicht über Ulzera, Nekrosen, Kallus oder Narben testen. Zur Beurteilung des Risikofußes werden in der Regel mehrere plantare Punkte verwendet, unter anderem plantar an der Großzehe sowie Metatarsalköpfchen 1, 3 und 5.

Klinische Diagnosestufen

Der Toronto-Konsens hebt die Kombination aus Symptomen, klinischen Zeichen und Neurophysiologie als am spezifischsten hervor, doch in der Routineversorgung muss eine typische distal-symmetrische Polyneuropathie in der Regel nicht neurophysiologisch bestätigt werden [9].

Labordiagnostik

Diabetes ist häufig und schließt eine andere gleichzeitige Neuropathieursache nicht aus. Eine sinnvolle Basisdiagnostik umfasst:

• Blutbild
• Elektrolyte
• Kreatinin und geschätzte GFR
• Leberwerte
• HbA1c
• Vitamin B12
• TSH
• Serumeiweißelektrophorese mit Immunfixation

Bei grenzwertig niedrigem B12 können Methylmalonsäure oder Homocystein die Diagnose stützen. Folsäure, Thiamin, HIV-Serologie, Hepatitisserologie, Autoantikörper, Zöliakiediagnostik, Borrelienserologie oder genetische Diagnostik werden je nach klinischem Verdacht veranlasst. Metformin ist mit einem B12-Mangel assoziiert. Eine B12-Substitution normalisiert die Spiegel, die Evidenz für eine Besserung bereits bestehender neuropathischer Symptome ist jedoch unsicher [10].

Neurophysiologie und Spezialuntersuchungen

Elektroneurographie und Elektromyographie sind indiziert bei:

• Ausgeprägter oder früher motorischer Beteiligung
• Asymmetrie
• Rascher Progredienz über Tage oder Wochen
• Proximaler Schwäche
• Verdacht auf Mononeuropathie oder Radikulopathie
• Verdacht auf demyelinisierende Neuropathie
• Unklarer Diagnose
• Abweichendem Verlauf trotz angemessener Stoffwechseleinstellung

Die typische diabetische Polyneuropathie ist axonal und sensomotorisch. Eine ausgeprägte Demyelinisierung, Leitungsblöcke oder stark verlängerte distale Latenzen außerhalb der üblichen Engpassstellen sprechen für eine andere oder zusätzliche Neuropathie, beispielsweise eine chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP).

Bei isolierter Small-Fiber-Neuropathie ist die Neurographie normal. Eine Hautbiopsie mit Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte kann die Diagnose stützen, das Ergebnis muss jedoch zusammen mit klinischem Bild und Neurophysiologie interpretiert werden. Eine verminderte Nervenfaserdichte ist ein Befund, keine ätiologische Diagnose [11]. Quantitative sensorische Testung und korneale konfokale Mikroskopie werden an einigen spezialisierten Zentren eingesetzt, sind jedoch keine Routineuntersuchungen.

Abklärung der autonomen Neuropathie

Blutdruck und Puls nach mindestens fünf Minuten Ruhe im Liegen sowie nach einer und drei Minuten im Stehen messen. Eine orthostatische Hypotonie ist definiert als systolischer Blutdruckabfall um mindestens 20 mmHg oder diastolischer Abfall um mindestens 10 mmHg innerhalb von drei Minuten. Bei gleichzeitiger Hypertonie wird mitunter ein systolischer Grenzwert von 30 mmHg verwendet. Ein fehlender adäquater Herzfrequenzanstieg spricht für eine neurogene Genese [12].

Auszuschließen sind unter anderem Dehydratation, Anämie, Schilddrüsenerkrankung, Nebennierenrindeninsuffizienz, Arrhythmie, Herzerkrankung und Arzneimittelwirkungen. Diuretika, Alpha-1-Blocker, Nitrate, Vasodilatatoren, trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika können dazu beitragen.

Bei diagnostischer Unsicherheit können kardiovaskuläre autonome Reflextests durchgeführt werden. Die Testbatterie umfasst die Herzfrequenzreaktion bei tiefer Atmung, beim Valsalva-Manöver und beim Aufstehen sowie die Blutdruckreaktion beim Aufstehen. Nach dem Toronto-Konsens spricht ein pathologischer kardiovagaler Test für eine mögliche oder frühe kardiovaskuläre autonome Neuropathie, zwei pathologische kardiovagale Tests (Herzfrequenztests) bestätigen die Diagnose, und eine gleichzeitige orthostatische Hypotonie zeigt eine schwere oder fortgeschrittene Erkrankung an [13].

Die Diagnose einer Gastroparese erfordert typische Symptome, eine objektiv verzögerte Magenentleerung und den Ausschluss einer mechanischen Obstruktion. Gastroskopie oder Bildgebung dienen dem Ausschluss einer Obstruktion. Die Standarduntersuchung ist die Magenentleerungsszintigraphie nach einer festen Testmahlzeit über mindestens drei, vorzugsweise vier Stunden. Eine Retention von mehr als 10 Prozent nach vier Stunden wird häufig als pathologischer Grenzwert verwendet [14].

Bei Blasensymptomen erfolgen Urinstreifentest, Urinkultur bei Infektionsverdacht und Restharnbestimmung. Die Urodynamik bleibt unklaren oder komplizierten Funktionsstörungen vorbehalten.

Praktischer diagnostischer Algorithmus

flowchart TD
A["Diabetes und neuropathische<br>Symptome oder Fußbefunde"] --> B["Anamnese, Fußstatus und<br>neurologische Untersuchung"]
B --> C["Typisches symmetrisches<br>längenabhängiges Muster"]
C -->|"Ja"| D["Basislabor<br>und klinische Diagnose"]
C -->|"Nein"| E["Atypische Befunde:<br>Asymmetrie, Motorik oder rascher Beginn"]
E --> F["Neurophysiologie und<br>neurologische Beurteilung"]
D --> G["Schmerz, Schutzsensibilität<br>und autonome Funktion beurteilen"]
G --> H["Prophylaxe beim Risikofuß und<br>individualisierte Therapie"]
F --> H

Differenzialdiagnosen

Eine akute oder subakute Neuropathie, die innerhalb von acht Wochen ihren maximalen Schweregrad erreicht, eine nicht längenabhängige Verteilung, eine führende motorische Symptomatik oder Allgemeinsymptome rechtfertigen eine zeitnahe fachärztliche Beurteilung. Diese Merkmale weisen mit guter Treffsicherheit auf eine entzündliche oder anderweitig behandelbare Neuropathie hin [4].

Therapie

Metabolische und kardiovaskuläre Risikofaktorbehandlung

Es gibt keine etablierte Therapie, die verlorene Axone bei distal-symmetrischer Polyneuropathie wiederherstellt. Ziel ist es, die weitere Schädigung zu verlangsamen und die Folgen zu behandeln.

Bei Typ-1-Diabetes senkt eine intensivierte Glukoseeinstellung die Inzidenz der Neuropathie deutlich. Eine Cochrane-Übersicht ergab eine jährliche absolute Risikoreduktion von 1,84 Prozentpunkten. Bei Typ-2-Diabetes betrug die Risikoreduktion 0,58 Prozentpunkte pro Jahr und erreichte keine sichere statistische Signifikanz, während die intensivierte Behandlung das Risiko schwerer Hypoglykämien erhöhte [15].

Das HbA1c-Ziel wird anhand von Alter, Diabetesdauer, Komorbidität, Hypoglykämierisiko und autonomer Neuropathie individualisiert. Bei Typ-2-Diabetes sollte die Behandlung multifaktoriell sein:

• Blutdruckbehandlung
• Lipidtherapie
• Rauchstopp
• Gewichtsreduktion
• Regelmäßige körperliche Aktivität
• Optimierte Behandlung von Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz
• Einschränkung eines riskanten Alkoholkonsums

Bewegung kann neuropathische Symptome, Gleichgewicht und körperliche Funktion verbessern, die Studien sind jedoch heterogen und der Effekt auf Ulkusinzidenz und Stürze ist unsicher [16]. Das Training wird an Schutzsensibilität, Fußdeformität, aktuellen Ulkusbefund und kardiovaskuläre autonome Neuropathie angepasst.

Fußprophylaxe und Sturzprävention

Alle Patienten mit Sensibilitätsverlust sollen eine strukturierte Fußschulung erhalten:

• Füße täglich inspizieren, auch zwischen den Zehen
• Nicht barfuß gehen
• Schuhe vor dem Anziehen innen kontrollieren
• Weite, gut passende Schuhe tragen
• Heizkissen und sehr heiße Fußbäder vermeiden
• Trockene Haut pflegen, jedoch nicht zwischen den Zehen
• Frühzeitig ärztliche Hilfe suchen bei Wunde, Blase, Rötung, Schwellung oder Überwärmung

Personen ohne frühere Ulzera und mit sehr niedrigem Risiko können jährlich gescreent werden. Bei Sensibilitätsverlust, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Fußdeformität oder früheren Ulzera sind engmaschigere Kontrollen und häufig eine multidisziplinäre Fußversorgung erforderlich. Druckentlastendes therapeutisches Schuhwerk senkt das Risiko plantarer Rezidivulzera, wenn es konsequent getragen wird [17].

Ein warmer, geschwollener und geröteter Fuß bei einer Person mit Neuropathie ist bis zum Beweis des Gegenteils als mögliche akute Charcot-Neuroarthropathie zu betrachten. Die Belastung ist sofort zu minimieren, und der Patient ist zeitnah zu beurteilen.

Bei Gangunsicherheit sollten Gehhilfen, Physiotherapie, Kraft- und Gleichgewichtstraining sowie eine Überprüfung der Medikation erwogen werden. Gabapentinoide, trizyklische Antidepressiva und andere sedierende Arzneimittel können das Sturzrisiko erhöhen.

Behandlung neuropathischer Schmerzen

Das Therapieziel ist vor Behandlungsbeginn festzulegen, zum Beispiel eine Schmerzreduktion um mindestens 30 Prozent, besserer Schlaf oder eine verbesserte Gehfähigkeit. Vollständige Schmerzfreiheit ist selten.

Die Wahl richtet sich nach den Komorbiditäten:

• Duloxetin eignet sich häufig bei gleichzeitiger Depression oder generalisierter Angststörung.
• Pregabalin oder Gabapentin können bei Schlafstörungen geeignet sein.
• Trizyklische Antidepressiva können wirksam sein, sollten jedoch bei hohem Alter, orthostatischen Beschwerden, Harnverhalt, Glaukom, Arrhythmie oder ischämischer Herzkrankheit vermieden oder nur mit großer Vorsicht eingesetzt werden.
• Eine topische Therapie kann bei umschriebenen Schmerzen geeignet sein oder wenn systemische Nebenwirkungen problematisch sind.

Die Leitlinie der American Academy of Neurology (AAN) bewertet Gabapentinoide, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva und natriumkanalblockierende Arzneimittel als im Mittel vergleichbar wirksam. Bei unzureichender Wirkung sollte eher auf eine andere wirksame Substanzklasse gewechselt werden, als Arzneimittel mit demselben Wirkmechanismus zu wiederholen [18].

Die genaue Dosierung ist an Fachinformation, Nierenfunktion, Leberfunktion, Alter und Wechselwirkungen anzupassen. Verfügbarkeit und zugelassene Indikation können sich zwischen Ländern und Präparaten unterscheiden.

Die Wirkung wird beurteilt, nachdem eine therapeutische oder die höchste tolerierte Dosis über 6-12 Wochen angewendet wurde. Bei fehlender relevanter Wirkung das Arzneimittel ausschleichen. Ein abruptes Absetzen von Duloxetin, Pregabalin oder Gabapentin sollte vermieden werden.

OPTION-DM zeigte eine gleichwertige Schmerzlinderung für die Behandlungspfade Amitriptylin gefolgt von Pregabalin, Pregabalin gefolgt von Amitriptylin und Duloxetin gefolgt von Pregabalin. Bei unzureichendem Ansprechen auf die Monotherapie ergab die Kombinationstherapie eine zusätzliche mittlere Verbesserung um etwa 1 Punkt auf einer 0-10-Skala [19]. Eine Kombination kann daher erwogen werden, wenn ein gut vertragenes Erstlinienmedikament eine partielle, aber unzureichende Wirkung erzielt hat. Zwei Antidepressiva sollten nicht ohne besondere fachärztliche Beurteilung kombiniert werden.

Capsaicin 8 Prozent zeigte in einer Netzwerk-Metaanalyse eine ähnliche Wirkung wie Duloxetin und Gabapentinoide, jedoch weniger systemische Nebenwirkungen [20]. Lidocainpflaster können bei gut umschriebenen oberflächlichen Schmerzen versucht werden, die Evidenzbasis ist jedoch schwächer und beruht auf wenigen kleinen Studien [21].

Opioide, einschließlich Tramadol und Tapentadol, sollten nicht als Routinetherapie eingesetzt werden. Die Langzeitwirkung ist unzureichend belegt, und zu den Risiken gehören Abhängigkeit, Sedierung, Stürze, Obstipation, endokrine Effekte und Überdosierung [18].

Alpha-Liponsäure und Nahrungsergänzungsmittel

Orale Alpha-Liponsäure hat in Metaanalysen einige subjektive neuropathische Symptome verringert, jedoch keine gesicherte Verbesserung von Schmerzskala, Vibrationsempfinden oder Nervenleitung gezeigt. Die Evidenz reicht nicht aus, um die Behandlung als krankheitsmodifizierend oder als Standardtherapie zu betrachten [22]. Vitamine sollten in erster Linie bei nachgewiesenem oder wahrscheinlichem Mangel gegeben werden.

Refraktäre Schmerzen

Bei schweren Schmerzen trotz zwei oder mehr adäquater medikamentöser Therapieversuche sollte die Diagnose überprüft und der Patient multidisziplinär beurteilt werden. Adhärenz, Dosis, Nierenfunktion, Depression, Schlaf, Alkohol, andere Schmerzgeneratoren und Medikamentenübergebrauch prüfen.

Eine Hochfrequenz-Rückenmarkstimulation mit 10 kHz kann an einem spezialisierten Schmerzzentrum bei lang anhaltenden schweren diabetisch-neuropathischen Schmerzen erwogen werden, die weder auf ein Gabapentinoid noch auf mindestens eine weitere Substanzklasse angesprochen haben. In der SENZA-PDN-Studie hatten 90 Prozent der implantierten Patienten nach 24 Monaten eine Schmerzlinderung um mindestens 50 Prozent. Die Studie war nach der Randomisierung offen, und in der Nachbeobachtung nach dem Crossover fehlte eine fortgeführte Kontrollgruppe, was den geschätzten Effekt überhöhen kann. Infektionen traten bei 5,2 Prozent auf, und 3,2 Prozent benötigten eine Explantation [23].

Autonome Neuropathie

Orthostatische Hypotonie

Ziel sind weniger Symptome, weniger Stürze und eine bessere Funktion, nicht die Normalisierung des Blutdrucks im Stehen.

Die nichtmedikamentöse Behandlung umfasst:

• Diuretika, Vasodilatatoren, Alpha-1-Blocker und trizyklische Antidepressiva überprüfen
• Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
• Erhöhte Kochsalzzufuhr, sofern Herz- und Nierenfunktion es zulassen
• Langsames Aufstehen und physikalische Gegenmanöver
• Kompression von Beinen und Abdomen
• Kleine Mahlzeiten mit geringerem Kohlenhydratanteil
• Oberkörperhochlagerung in der Nacht
• Alkohol, Hitze und langes Stehen vermeiden

Bei persistierenden funktionell einschränkenden Symptomen können Midodrin oder Fludrocortison unter strukturierter Blutdruckkontrolle erwogen werden. Midodrin sollte wegen des Risikos einer Hypertonie im Liegen nicht kurz vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Fludrocortison kann Ödeme, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz und Hypertonie im Liegen verursachen. Blutdruck im Liegen und im Stehen sollte verlaufskontrolliert werden, und eine 24-Stunden-Messung kann wertvoll sein [11,13].

Gastroparese

Die Behandlung umfasst kleine, häufige Mahlzeiten mit geringer Partikelgröße sowie reduziertem Fett- und Ballaststoffanteil. Dehydratation und Elektrolytstörungen korrigieren. Opioide, Anticholinergika und andere motilitätshemmende Arzneimittel sollten vermieden werden. GLP-1-Rezeptoragonisten können die Magenentleerung verzögern und müssen individuell bewertet werden.

Die Insulintherapie muss gegebenenfalls an die verzögerte und unvorhersehbare Nährstoffaufnahme angepasst werden, mitunter mit kontinuierlicher Glukosemessung und verändertem Zeitpunkt des prandialen Insulins.

Metoclopramid kann bei refraktären Symptomen kurzzeitig versucht werden, 5–10 mg bis zu dreimal täglich (höchstens 30 mg und 0,5 mg/kg pro Tag) für höchstens 5 Tage gemäß der Fachinformation nach der Überprüfung durch die EMA 2013. Die Gastroparese gehört nicht zur zugelassenen Indikation. Die niedrigste wirksame Dosis verwenden und bei Niereninsuffizienz die Dosis reduzieren. Extrapyramidale Nebenwirkungen und Spätdyskinesien begrenzen die Behandlungsdauer. Eine längere Behandlung ist Off-Label und sollte in Absprache mit einem Gastroenterologen erfolgen [14].

Darmfunktionsstörung

Bei Diarrhö sind Medikamente, Zöliakie, Pankreasinsuffizienz, Infektion, Koprostase mit paradoxer Diarrhö und bakterielle Fehlbesiedlung in Betracht zu ziehen. Die symptomatische Behandlung kann Loperamid umfassen. Bei Verdacht auf bakterielle Fehlbesiedlung kann eine gezielte antibiotische Therapie in Frage kommen. Eine Obstipation wird mit Flüssigkeit, körperlicher Aktivität und osmotischen Laxanzien behandelt, angepasst an Gastroparese und Nierenfunktion.

Blasenfunktionsstörung und sexuelle Dysfunktion

Bei Restharn werden regelmäßige Miktionen, Doppelmiktion und die Behandlung einer Obstipation empfohlen. Ein ausgeprägter Harnverhalt kann einen sauberen intermittierenden Katheterismus und eine urologische Beurteilung erfordern.

Die erektile Dysfunktion ist multifaktoriell. Medikamente, Gefäßerkrankung, Rauchen, Depression und Hypogonadismus sind zu beurteilen. Phosphodiesterase-5-Hemmer sind in der Regel Therapie der ersten Wahl, sofern keine Nitrate eingenommen werden. Die sexuelle Dysfunktion der Frau wird symptomorientiert behandelt, mit Beurteilung von Lubrikation, Schmerzen, Infektion, Beckenbodenfunktion, hormonellen Faktoren und psychosozialen Ursachen.

Fokale Neuropathie und Radikuloplexusneuropathie

Kompressionsneuropathien werden nach den üblichen Prinzipien mit Entlastung, Orthese und bei Bedarf chirurgischer Beurteilung behandelt.

Bei diabetischer Radikuloplexusneuropathie stehen Analgesie, Physiotherapie, Gehhilfen sowie die Prävention von Kontrakturen und Stürzen im Vordergrund. Das Krankheitsbild wird vermutlich durch eine Mikrovaskulitis verursacht, kontrollierte Evidenz für intravenöse Immunglobuline oder eine langfristige Immunsuppression fehlt jedoch. Eine frühe Pulstherapie mit Methylprednisolon kann möglicherweise die Schmerzen verringern, sollte aber nur von einem Neurologen erwogen werden, nachdem Infektion, Malignom, strukturelle Plexusläsion und andere Vaskulitiden ausgeschlossen wurden [24].

Verlaufskontrolle und Prognose

Die Verlaufskontrolle wird nach Neuropathietyp und Komplikationsrisiko individualisiert.

Bei distal-symmetrischer Polyneuropathie sollte mindestens jährlich Folgendes beurteilt werden:

• Symptome und neurologische Ausbreitung
• Schmerzintensität und funktionelle Beeinträchtigung
• Haut, Ulzera, Kallus und Fußdeformität
• Schutzsensibilität
• Fußpulse
• Gang, Gleichgewicht und Stürze
• Autonome Symptome
• HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren
• Wirkung und Nebenwirkungen der Schmerztherapie

Bei Beginn oder Dosisänderung einer Schmerzmedikation sollte eine Kontrolle innerhalb von 2-6 Wochen zur Titration und danach nach 6-12 Wochen zur strukturierten Wirksamkeitsbeurteilung erfolgen. Eine Fortsetzung der Behandlung erfordert eine dokumentierte Verbesserung von Schmerz, Schlaf oder Funktion.

Ein langsam progredienter Sensibilitätsverlust ist häufig. Die Schmerzen können mit fortschreitender Neuropathie abnehmen, dies bedeutet jedoch keine verbesserte Nervenfunktion. Im Gegenteil kann eine Schmerzabnahme mit zunehmender Anästhesie und einem höheren Ulkusrisiko einhergehen.

Die kardiovaskuläre autonome Neuropathie ist ein prognostischer Risikomarker. Eine gesicherte autonome Neuropathie ist in Beobachtungsstudien mit einer um ein Mehrfaches erhöhten Mortalität assoziiert und sollte zu einer sorgfältigen kardiovaskulären Risikofaktorbehandlung, einer vorsichtigen Blutdrucktitration und einer angepassten Planung vor Operationen und körperlichem Training führen [13].

Die Radikuloplexusneuropathie stabilisiert sich meist nach einer progredienten Phase, die Erholung ist jedoch langsam und häufig unvollständig. Fokale Hirnnervenneuropathien haben in der Regel eine bessere Prognose und bessern sich oft spontan innerhalb von Monaten.

Quellen

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