Triglyzeridsenkende Therapie: Fibrate, Omega-3 und Icosapent-Ethyl

Zusammenfassung

Arzneimittel zur Senkung der Triglyzeride haben zwei verschiedene Aufgaben, die nicht vermischt werden sollten. Bei sehr hohen Werten, ab etwa 10 mmol/L, ist das Ziel die Prävention einer akuten Pankreatitis, und hier ist Fenofibrat zusammen mit Alkoholkarenz, fettarmer Ernährung und der Behandlung zugrunde liegender Ursachen die erste Wahl [1,4]. Bei leicht bis mäßig erhöhten Werten, 1,7 bis 9,9 mmol/L, ist das Ziel, das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall zu senken. Hier ist ein Statin die Grundlage, und eine triglyzeridsenkende Zusatztherapie hat bei statinbehandelten Patienten nur in REDUCE-IT eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt [2,16].

Die Fibrate (Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und Pemafibrat) senken die Triglyzeride um etwa 25 bis 55 %, haben aber in keiner modernen Studie an statinbehandelten Patienten große kardiovaskuläre Ereignisse verringert. FIELD, ACCORD-Lipid und PROMINENT waren für ihre primären Endpunkte alle neutral [8,9,10]. ESC/EAS geben Fenofibrat und Bezafibrat die Klasse IIb bei weiterhin bestehenden Triglyzeriden über 2,3 mmol/L bei Hochrisikopatienten [1,2]. Gemfibrozil soll nicht mit einem Statin kombiniert werden, und Simvastatin ist zusammen mit Gemfibrozil kontraindiziert [36].

Icosapent-Ethyl (Vazkepa, reiner EPA-Ethylester, 2 g zweimal täglich) verringerte in REDUCE-IT den primären kombinierten Endpunkt um 25 % bei statinbehandelten Hochrisikopatienten mit Triglyzeriden 1,52 bis 5,63 mmol/L (HR 0,75), erhöhte aber die Krankenhausaufnahmen wegen Vorhofflimmern und möglicherweise schwere Blutungen [16]. Das Ausmaß des Effekts wird diskutiert, weil das Placebo Mineralöl war, das das Lipidprofil der Kontrollgruppe verschlechtert haben könnte. ESC/EAS 2025 empfehlen Icosapent-Ethyl in Klasse IIa (Evidenzgrad B) [2]. In Schweden wird Vazkepa für statinbehandelte Patienten mit Triglyzeriden von mindestens 1,7 mmol/L und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung erstattet [33].

Gemischte EPA- und DHA-Präparate, sowohl verschreibungspflichtige (Omacor) als auch Nahrungsergänzungsmittel, haben in STRENGTH, OMEMI, VITAL und ASCEND kardiovaskuläre Ereignisse nicht verringert und erhöhen das Risiko für Vorhofflimmern, besonders über 1 g pro Tag [17,18,19,20,21]. Sie können die Triglyzeride senken, sind aber keine Alternative zu Vazkepa für die kardiovaskuläre Prävention. Niacin hat keinen Nutzen und keinen Platz in der Behandlung [29,30].

Hintergrund und Stellenwert in der Behandlung

Triglyzeride als Risikomarker

Triglyzeride werden als Maß für triglyzeridreiche Lipoproteine und ihre Remnant-Partikel gemessen, die kausal mit Herzinfarkt und ischämischem Schlaganfall verknüpft sind [3]. Es sind der Cholesteringehalt und die Anzahl der Partikel, nicht das Triglyzeridmolekül, die vermutlich die Atherosklerose vorantreiben. Deshalb wird das Risiko besser mit Non-HDL-Cholesterin und Apolipoprotein B erfasst als mit den Triglyzeriden selbst, siehe Lipoproteinstoffwechsel und Lipidstatus. Eine Meta-Regression von 24 Studien mit Fibraten, Niacin und Omega-3 fand, dass das relative Risiko für große vaskuläre Ereignisse nach Adjustierung für LDL-Cholesterin um 0,84 pro 1 mmol/L niedrigerer Triglyzeride sank, der Effekt aber schwächer wurde (0,91, 95 %-KI 0,81 bis 1,006), wenn REDUCE-IT ausgeschlossen wurde [7].

Triglyzeride sind außerdem ein eigenständiger Risikofaktor für Pankreatitis. In der dänischen Bevölkerungsstudie Copenhagen General Population Study (116.550 Personen) hatten Personen mit nicht nüchternen Triglyzeriden von mindestens 5 mmol/L eine Hazard Ratio für akute Pankreatitis von 8,7 (95 %-KI 3,7 bis 20,0) im Vergleich zu unter 1 mmol/L, und das Risiko stieg um 1,17 pro mmol/L [6].

Grenzwerte und Behandlungsziele

ESC/EAS 2019 geben an, dass das kardiovaskuläre Risiko bei nüchternen Triglyzeriden über 1,7 mmol/L steigt, dass Arzneimittel zur Senkung der Triglyzeride aber nur bei Hochrisikopatienten erwogen werden sollten, wenn der Wert 2,3 mmol/L übersteigt und sich nicht durch Lebensstilmaßnahmen senken lässt. Das Pankreatitisrisiko ist über 10 mmol/L klinisch bedeutsam, besonders beim familiären Chylomikronämie-Syndrom, und dann sind Maßnahmen zur Prävention einer Pankreatitis obligat [1]. Das American College of Gastroenterology gibt an, dass die Serum-Triglyzeride 1.000 mg/dL (11,3 mmol/L) übersteigen sollten, um als Ursache einer akuten Pankreatitis zu gelten [5].

Es gibt kein Triglyzeridziel. Für hohes Risiko nennen ESC/EAS ein Non-HDL-Cholesterin unter 2,6 mmol/L und Apolipoprotein B unter 80 mg/dL, und für sehr hohes Risiko ein Non-HDL-Cholesterin unter 2,2 mmol/L und Apolipoprotein B unter 65 mg/dL [1]. Das LDL-Cholesterin ist das primäre Ziel, siehe lipidsenkende Arzneimittel und LDL-Cholesterin. Das Management der Dyslipidämie selbst, einschließlich sekundärer Ursachen und Abklärung, wird in kombinierte Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie und in Triglyzeride, Analyse beschrieben. Bei Diabetes, wo die Dyslipidämie besonders häufig ist, siehe diabetische Dyslipidämie.

Reihenfolge

Vor einer medikamentösen Therapie werden sekundäre Ursachen behandelt. Die Fachinformation von Fenofibrat gibt an, dass unkontrollierter Typ-2-Diabetes, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämie, obstruktive Lebererkrankung, Arzneimittel und Alkoholismus angemessen behandelt werden sollen, bevor eine Fibrattherapie erwogen wird, und dass orales Östrogen die Hyperlipidämie erklären kann [34]. Siehe auch Hypothyreose. Ein Statin wird nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko gegeben, siehe kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Sekundärprävention nach Herzinfarkt. ESC/EAS 2019 und 2025 betonen, dass ein Statin das Arzneimittel der ersten Wahl bei Hochrisikopatienten mit Hypertriglyzeridämie ist [1,2].

flowchart TD
A["Nüchtern-Triglyzeride erhöht"] --> B["10 mmol/L oder höher"]
A --> C["1,7 bis 9,9 mmol/L"]
B --> D["Alkoholkarenz, fettarme Ernährung,<br>Diabetes und andere Ursachen behandeln"]
D --> E["Fenofibrat, bei Bedarf mit<br>verschreibungspflichtigem Omega-3 als Zusatz.<br>Überweisung an eine Lipidambulanz"]
C --> F["Sekundäre Ursachen, Lebensstil<br>und Statin nach Gesamtrisiko"]
F --> G["Weiterhin Triglyzeride 1,52 bis 5,63 mmol/L<br>trotz Statin, etablierte Herz-Kreislauf-Erkrankung<br>oder Diabetes mit Risikofaktor"]
G --> H["Icosapent-Ethyl 2 g zweimal täglich erwägen<br>Vorhofflimmern und Blutung beachten"]
F --> I["Triglyzeride über 2,3 mmol/L<br>bei Hochrisikopatient mit erreichtem LDL-Ziel"]
I --> J["Fenofibrat kann erwogen werden, Klasse IIb<br>Erwarteter Nutzen ist unsicher"]

Wirkmechanismus

Fibrate aktivieren PPAR-alpha in der Leber. Fenofibrat erhöht dadurch die Lipolyse und die Elimination triglyzeridreicher Partikel, indem es die Lipoproteinlipase aktiviert und die Produktion von Apolipoprotein C-III vermindert, und steigert die Synthese von Apolipoprotein A-I und A-II [34]. Bezafibrat erhöht die Aktivität von Lipoproteinlipase und hepatischer Lipase [35]. Pemafibrat ist ein selektiver PPAR-alpha-Modulator, der in einer japanischen Phase-III-Studie weniger Nebenwirkungen als Fenofibrat 200 mg verursachte [10,14].

Icosapent-Ethyl hemmt laut Fachinformation Enzyme, die Cholesterin, Fettsäuren und Triglyzeride synthetisieren, erhöht die Betaoxidation der Fettsäuren und vermindert das mikrosomale Triglyzerid-Transferprotein, was zu einem niedrigeren hepatischen Triglyzeridgehalt und einer verminderten VLDL-Sekretion führt. Das Arzneimittel erhöht außerdem die Expression der Lipoproteinlipase. Dieselbe Fachinformation gibt an, dass die Triglyzeridsenkung offenbar nur einen schwach günstigen Einfluss auf die Risikoreduktion hat und dass entzündungshemmende, antioxidative, plaquestabilisierende und thrombozytenaggregationshemmende Effekte wahrscheinlich dazu beitragen [32].

flowchart TD
A["Fibrate<br>Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil"] --> B["Aktivieren PPAR-alpha in der Leber"]
B --> C["Mehr Lipoproteinlipase<br>weniger Apolipoprotein C-III"]
C --> D["Schnellerer Abbau von<br>VLDL und Chylomikronen"]
E["Icosapent-Ethyl und<br>Omega-3-Ethylester"] --> F["Verminderte Synthese von Triglyzeriden<br>und VLDL in der Leber.<br>Mehr Betaoxidation"]
D --> G["Niedrigere Triglyzeride<br>und Remnant-Partikel"]
F --> G
G --> H["Der Effekt auf Herz-Kreislauf-Ereignisse<br>ist nur teilweise durch<br>die Triglyzeridsenkung erklärt"]

Evidenz

Fibrate als Klasse

Fibrate senken die Triglyzeride laut Fachinformationen im Durchschnitt um 40 % (Bezafibrat) bzw. 40 bis 55 % (Fenofibrat) und erhöhen das HDL-Cholesterin um etwa 10 % bzw. 10 bis 30 %. Fenofibrat senkt das LDL-Cholesterin bei erhöhtem Cholesterin um 20 bis 35 % [34,35]. Bei statinbehandelten Patienten ist die zusätzliche Triglyzeridsenkung geringer: In ACCORD-Lipid sanken die medianen Triglyzeride unter Fenofibrat von 1,85 auf 1,38 mmol/L und unter Placebo von 1,81 auf 1,63 mmol/L [9].

Eine Metaanalyse von 18 randomisierten Studien (45.058 Teilnehmer) fand eine relative Risikoreduktion von 10 % für große kardiovaskuläre Ereignisse (95 %-KI 0 bis 18) und von 13 % für koronare Ereignisse (7 bis 19), aber keinen Effekt auf Schlaganfall, Gesamtmortalität oder kardiovaskulären Tod. Fibrate verringerten die Progression der Albuminurie um 14 %, und das Serumkreatinin stieg oft an (RR 1,99) [11]. Der Wert bei statinbehandelten Patienten ist unsicherer, was die drei großen Studien unten zeigen.

Fenofibrat

FIELD randomisierte 9.795 Personen mit Typ-2-Diabetes im Alter von 50 bis 75 Jahren auf mikronisiertes Fenofibrat 200 mg täglich oder Placebo über fünf Jahre. Bei Studienbeginn nahm niemand ein Statin. Koronare Ereignisse traten bei 5,9 % unter Placebo und 5,2 % unter Fenofibrat auf (HR 0,89, 95 %-KI 0,75 bis 1,05, p = 0,16), also kein signifikanter Effekt auf den primären Endpunkt. Nicht tödlicher Herzinfarkt nahm um 24 % ab (HR 0,76), kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt von 13,9 auf 12,5 % (HR 0,89, 0,80 bis 0,99) und die koronare Revaskularisation um 21 %. Die Mortalität betrug 6,6 % unter Placebo und 7,3 % unter Fenofibrat (p = 0,18). Mehr Placebopatienten begannen mit einem Statin (17 gegenüber 8 %), was den Unterschied wahrscheinlich verdünnt. Eine mit Laser behandelte Retinopathie war seltener (3,6 gegenüber 5,2 %), aber Pankreatitis (0,8 gegenüber 0,5 %) und Lungenembolie (1,1 gegenüber 0,7 %) waren unter Fenofibrat häufiger [8].

ACCORD-Lipid ergänzte Simvastatin um Fenofibrat bei 5.518 Personen mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko. Über 4,7 Jahre Nachbeobachtung lag die jährliche Rate des primären Endpunkts (nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) bei 2,2 % mit Fenofibrat und 2,4 % mit Placebo (HR 0,92, 0,79 bis 1,08, p = 0,32). Präspezifizierte Subgruppen deuteten auf einen Unterschied nach Geschlecht (Nutzen bei Männern, mögliche Schädigung bei Frauen, p für Interaktion 0,01) und nach Lipidprofil hin. In der Gruppe mit Triglyzeriden im höchsten Drittel (mindestens 2,3 mmol/L) und HDL-Cholesterin im niedrigsten Drittel (höchstens 0,88 mmol/L) betrug die primäre Ereignisrate 12,4 % mit Fenofibrat und 17,3 % mit Placebo, während sie bei den übrigen in beiden Gruppen 10,1 % betrug (p für Interaktion 0,057). Solche Subgruppenbefunde sind hypothesengenerierend. Die Geschlechtsinteraktion wurde in FIELD nicht beobachtet [9]. Die Fachinformation von Fenofibrat gibt den Subgruppenbefund wieder [34].

Schlussfolgerung zu Fenofibrat. Es gibt keine Unterstützung dafür, Fenofibrat bei allen Patienten mit Diabetes oder erhöhten Triglyzeriden zu einem Statin hinzuzufügen. Ein möglicher Nutzen bei der Kombination aus hohen Triglyzeriden und niedrigem HDL-Cholesterin ist nur eine Hypothese aus Subgruppenanalysen von FIELD, ACCORD-Lipid und älteren Studien. Das stimmt mit Klasse IIb bei ESC/EAS [1,2] überein und damit, dass die schwedische Indikation von Fenofibrat als Zusatz zu einem Statin auf die gemischte Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko beschränkt ist, bei denen Triglyzeride und HDL-Cholesterin nicht ausreichend kontrolliert werden [34].

Bezafibrat

BIP randomisierte 3.090 Patienten mit früherem Herzinfarkt oder stabiler Angina, HDL-Cholesterin höchstens 1,17 mmol/L (45 mg/dL) und Triglyzeriden höchstens 3,4 mmol/L (300 mg/dL) auf Bezafibrat 400 mg täglich oder Placebo über durchschnittlich 6,2 Jahre. HDL stieg um 18 %, und die Triglyzeride sanken um 21 %. Der primäre Endpunkt (Herzinfarkt oder plötzlicher Tod) trat bei 13,6 % unter Bezafibrat und 15,0 % unter Placebo auf (p = 0,26). In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit Triglyzeriden von mindestens 2,3 mmol/L (200 mg/dL) betrug die Risikoreduktion 39,5 % (p = 0,02), also ein hypothesengenerierender Befund [13]. Outcome-Daten zu Bezafibrat als Zusatz zu einem Statin fehlen in den hier geprüften Unterlagen. Die Substanz ist in der Metaanalyse der Fibrate [11] und in der Klasse-IIb-Empfehlung zusammen mit Fenofibrat [1,2] enthalten. Die schwedische Fachinformation zu Bezalip nennt schwere Hypertriglyzeridämie und gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird, hat aber nicht die Indikation, die Fenofibrat als Zusatz zu einem Statin hat [35].

Gemfibrozil

Gemfibrozil hat die ältesten Outcome-Daten. VA-HIT randomisierte 2.531 Männer mit koronarer Herzkrankheit, HDL-Cholesterin höchstens 1,0 mmol/L und LDL-Cholesterin höchstens 3,6 mmol/L auf Gemfibrozil 1.200 mg täglich oder Placebo. Nach median 5,1 Jahren waren die Triglyzeride um 31 % gesunken und HDL um 6 % gestiegen, ohne Unterschied im LDL, und der primäre Endpunkt (nicht tödlicher Herzinfarkt oder koronarer Tod) trat bei 17,3 % unter Gemfibrozil und 21,7 % unter Placebo auf (relative Risikoreduktion 22 %, 7 bis 35) [12]. Die Studie schloss nur Männer mit niedrigem HDL-Wert und relativ niedrigem LDL-Wert ein, und das Ergebnis lässt sich nicht ohne Weiteres auf heutige statinbehandelte Patienten übertragen.

Gemfibrozil hat außerdem den pharmakokinetischen Nachteil, dass es die Glukuronidierung von Statinen hemmt und zu deutlich erhöhten Statinspiegeln führt, während Fenofibrat diesen Weg nicht teilt und ein viel geringeres Myopathierisiko hat [1]. In der Fachinformation von Simvastatin wird angegeben, dass Gemfibrozil die AUC von Simvastatin um das 1,9-Fache erhöht und dass eine gleichzeitige Behandlung kontraindiziert ist [36]. Gemfibrozil war in Schweden als Lopid und Gemfibrozil Sandoz registriert [38], hat aber bei einer Statintherapie keinen Platz. Das aktuelle Angebot sollte im FASS, dem schwedischen Arzneimittelkompendium, geprüft werden.

Pemafibrat

PROMINENT ist die größte und aussagekräftigste Fibratstudie. 10.497 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Triglyzeriden 2,26 bis 5,63 mmol/L und HDL-Cholesterin höchstens 1,03 mmol/L erhielten Pemafibrat 0,2 mg zweimal täglich oder Placebo. Zwei Drittel (66,9 %) hatten eine frühere Herz-Kreislauf-Erkrankung, und die Patienten standen unter lipidsenkender Therapie mit LDL-Cholesterin höchstens 2,6 mmol/L oder konnten kein Statin einnehmen. Die Mediane zu Studienbeginn waren Triglyzeride 271 mg/dL (3,1 mmol/L), HDL 33 mg/dL und LDL 78 mg/dL. Nach vier Monaten hatte Pemafibrat die Triglyzeride um 26,2 %, das VLDL-Cholesterin um 25,8 %, das Remnant-Cholesterin um 25,6 % und Apolipoprotein C-III um 27,6 % gesenkt, aber Apolipoprotein B war um 4,8 % gestiegen. Über median 3,4 Jahre trat ein primäres Ereignis bei 572 Patienten unter Pemafibrat und 560 unter Placebo auf (HR 1,03, 0,91 bis 1,15), ohne Effektmodifikation in irgendeiner Subgruppe. Pemafibrat führte zu mehr nierenbezogenen Nebenwirkungen und mehr venösen Thromboembolien, aber zu weniger nicht alkoholbedingter Fettlebererkrankung [10].

Die Studie zeigt, dass eine kräftige Senkung der Triglyzeride und des Remnant-Cholesterins ohne Senkung von Apolipoprotein B Herz-Kreislauf-Ereignisse nicht verringert, und stützt die Vorstellung, dass die Zahl atherogener Partikel entscheidend ist. In einer japanischen Phase-III-Studie (526 Patienten, 12 Wochen) war Pemafibrat 0,2 und 0,4 mg täglich mindestens ebenso wirksam wie Fenofibrat 200 mg auf den Triglyzeridspiegel, mit weniger Nebenwirkungen und geringerer Beeinflussung der Nieren- und Leberwerte als Fenofibrat 200 mg [14]. Das ist ein Laborwert ohne Outcome-Daten. Pemafibrat wurde in Japan entwickelt und ist in Schweden kein verschreibbares Arzneimittel.

Omega-3 als Klasse

Omega-3-Fettsäuren sind keine einheitliche Arzneimittelgruppe. Sie unterscheiden sich in der Fettsäurezusammensetzung (nur EPA oder EPA plus DHA), der chemischen Form (Ethylester oder Carbonsäure), der Dosis und der Reinheit. Die Ergebnisse der Studien lassen sich deshalb nicht von einem Präparat auf ein anderes übertragen [2,3].

Ein Cochrane-Review von 86 randomisierten Studien (162.796 Teilnehmer, mindestens ein Jahr Behandlung) fand, dass langkettige Omega-3-Fettsäuren wahrscheinlich nur einen geringen oder keinen Effekt auf die Gesamtmortalität (RR 0,97), kardiovaskuläre Ereignisse (RR 0,96, 0,92 bis 1,01) oder Schlaganfall haben und vielleicht marginal weniger koronare Ereignisse (RR 0,91, 0,85 bis 0,97, geringe Vertrauenswürdigkeit). Die Triglyzeride sanken dosisabhängig um ungefähr 15 %, mit hoher Vertrauenswürdigkeit [22]. Die einzige ältere Studie von Bedeutung ist GISSI-Prevenzione, in der 11.324 Patienten nach Herzinfarkt (rekrutiert 1993 bis 1995) 1 g Omega-3 täglich ohne Placebo erhielten und der primäre Endpunkt in der Zwei-Wege-Analyse um 10 % abnahm (RR-Reduktion 1 bis 18) [23].

Icosapent-Ethyl (Vazkepa)

Icosapent-Ethyl ist ein hochreiner Ethylester ausschließlich von EPA. Die Dosis in den Studien und in der Fachinformation beträgt 4 g täglich, verteilt auf zwei Kapseln à 998 mg zweimal täglich [32].

Triglyzeride. In MARINE (229 Patienten mit nüchternen Triglyzeriden 5,6 bis 22,6 mmol/L) senkten 4 g pro Tag die Triglyzeride placebokorrigiert um 33,1 % und um 45,4 %, wenn der Ausgangswert 750 mg/dL (8,5 mmol/L) überstieg. Das LDL-Cholesterin stieg nicht signifikant an (minus 2,3 %) [26]. In ANCHOR (702 statinbehandelte Patienten mit Triglyzeriden 2,3 bis 5,6 mmol/L) sanken die Triglyzeride um 21,5 %, das Non-HDL-Cholesterin um 13,6 %, Apolipoprotein B um 9,3 % und das LDL-Cholesterin um 6,2 % [27].

REDUCE-IT randomisierte 8.179 statinbehandelte Patienten mit nüchternen Triglyzeriden 1,52 bis 5,63 mmol/L und LDL-Cholesterin 1,06 bis 2,59 mmol/L auf 2 g Icosapent-Ethyl zweimal täglich oder Placebo. 70 % hatten eine etablierte Herz-Kreislauf-Erkrankung und die übrigen Diabetes mit mindestens einem weiteren Risikofaktor. Die mediane Nachbeobachtung betrug 4,9 Jahre. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskularisation oder instabile Angina) trat bei 17,2 % unter Icosapent-Ethyl und 22,0 % unter Placebo auf (HR 0,75, 0,68 bis 0,83), der wichtigste sekundäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) bei 11,2 bzw. 14,8 % (HR 0,74, 0,65 bis 0,83) und der kardiovaskuläre Tod bei 4,3 bzw. 5,2 % (HR 0,80, 0,66 bis 0,98). Krankenhausaufnahmen wegen Vorhofflimmern oder Vorhofflattern waren unter Icosapent-Ethyl häufiger (3,1 gegenüber 2,1 %, p = 0,004), ebenso schwere Blutungen (2,7 gegenüber 2,1 %, p = 0,06) [16].

Im ersten Jahr sanken die Triglyzeride unter Icosapent-Ethyl um 18 % und stiegen unter Placebo um 2 %, während das LDL-Cholesterin um 3 bzw. 10 % stieg. Die Fachinformation gibt an, dass die Korrelation zwischen Triglyzerid- oder LDL-Ansprechen und kardiovaskulärem Effekt gering oder nicht vorhanden war [32].

Die Mineralölfrage. Das Placebo war leichtes Mineralöl (4 ml pro Tag) [32]. Doi und Mitarbeiter simulierten die beiden Studien in einer dänischen Bevölkerungskohorte. Wenn die in den aktiven Gruppen und den Komparatorgruppen beobachteten Veränderungen von Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und CRP in das Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung übersetzt wurden, ergab sich eine erwartete Hazard Ratio für aktives Öl gegenüber Komparator von 0,88 (0,84 bis 0,93) für das REDUCE-IT-Design, verglichen mit der beobachteten 0,75. Für das STRENGTH-Design (Maisöl als Komparator) ergab sich entsprechend 0,96 gegenüber beobachteten 0,99. Die Autoren schlossen, dass der Unterschied zwischen den Studien teilweise dadurch erklärt wird, dass das Mineralöl, nicht aber das Maisöl, die Lipide und Entzündungsmarker der Kontrollgruppe verschlechterte, dass aber etwa 13 % verringertes Risiko in REDUCE-IT unerklärt bleiben [24]. Eine Übersicht über 80 Studien mit Mineralöl als Placebo fand keine konsistenten Effekte auf Lipide oder Arzneimittelabsorption bei den infrage kommenden Mengen, aber mehrere der Autoren waren beim Hersteller angestellt [25]. Die EMA beurteilte laut den Unterlagen von TLV, der schwedischen Behörde für Zahn- und Arzneimittelleistungen, dass die Placebowahl die relative Risikoreduktion überschätzt haben kann, die klinische Relevanz der Behandlung aber bestehen bleibt [33]. Der Nutzen ist wahrscheinlich real, aber vermutlich geringer, als die Hazard Ratio 0,75 angibt, und das genaue Ausmaß ist unklar.

Omega-3-Ethylester mit EPA und DHA (Omacor) und Carbonsäuren (STRENGTH)

Omacor enthält 1 g Omega-3-Säurenethylester 90 pro Kapsel, davon 460 mg EPA-Ethylester und 380 mg DHA-Ethylester. Die EU-Fachinformation nennt endogene Hypertriglyzeridämie als Ergänzung zur Ernährung, wenn Ernährungsratschläge allein nicht ausreichen, Anfangsdosis 2 Kapseln täglich und bei unzureichendem Effekt bis zu 4 Kapseln, sowie begrenzte Erfahrung bei sekundärer Hypertriglyzeridämie (besonders unkontrollierter Diabetes) [37]. Dieselbe Substanz wird in anderen Ländern unter anderem unter dem Namen Lotriga vertrieben. Der aktuelle schwedische Indikationstext und das Angebot sind im FASS zu prüfen.

STRENGTH testete eine Carbonsäureformulierung von EPA und DHA (Omega-3 CA, 4 g pro Tag) gegen Maisöl bei 13.078 statinbehandelten Patienten mit hohem Risiko, Hypertriglyzeridämie (Median 240 mg/dL, 2,7 mmol/L) und niedrigem HDL-Cholesterin (Median 36 mg/dL). Die Studie wurde bei 1.384 von geplanten 1.600 Ereignissen wegen geringer Wahrscheinlichkeit eines Nutzens vorzeitig beendet. Der primäre Endpunkt trat bei 12,0 % unter Omega-3 CA und 12,2 % unter Maisöl auf (HR 0,99, 0,90 bis 1,09), während gastrointestinale Nebenwirkungen häufiger waren (24,7 gegenüber 14,7 %) [17]. Vorhofflimmern wurde bei 2,2 % gegenüber 1,3 % berichtet (HR 1,69, 1,29 bis 2,21) [21].

OMEMI schloss 1.027 Patienten im Alter von 70 bis 82 Jahren 2 bis 8 Wochen nach Herzinfarkt mit durchschnittlichen Triglyzeriden von 1,3 mmol/L ein. Sie erhielten zwei Jahre lang 1,8 g Omega-3 täglich (930 mg EPA und 660 mg DHA) oder Maisöl. Der primäre Endpunkt (Herzinfarkt, Revaskularisation, Schlaganfall, Tod, Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz) trat bei 21,4 bzw. 20,0 % auf (HR 1,08, 0,82 bis 1,41). Neu aufgetretenes Vorhofflimmern wurde bei 7,2 % gegenüber 4,0 % beobachtet (HR 1,84, 0,98 bis 3,45, p = 0,06), und große Blutungen waren gleich häufig [18]. ESC/EAS 2025 verweisen auf OMEMI, wenn sie feststellen, dass eine Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren nachweislich weder das LDL-Cholesterin noch das kardiovaskuläre Risiko senkt, mit Ausnahme von hochdosiertem gereinigtem Icosapent-Ethyl bei Hypertriglyzeridämie [2].

Direkte randomisierte Vergleiche klinischer Endpunkte zwischen Icosapent-Ethyl und EPA-plus-DHA-Präparaten fehlen, und REDUCE-IT und STRENGTH unterscheiden sich in Fettsäure, Formulierung, Placebo und Population. Eine Literaturübersicht direkt vergleichender Lipidstudien fand, dass DHA im Durchschnitt ein um 3,3 Prozentpunkte höheres LDL-Cholesterin ergab als EPA (DHA plus 2,6 %, EPA minus 0,7 %), eine etwas größere Triglyzeridsenkung (minus 22,4 bzw. 15,6 %) und einen größeren HDL-Anstieg [28]. Eine Meta-Regression von 24 Studien fand, dass jedes Gramm EPA pro Tag mit einem um 7 % niedrigeren relativen Risiko für große vaskuläre Ereignisse verbunden war (RR 0,93, 0,91 bis 0,95), die DHA-Dosis aber keinen Zusammenhang hatte (RR 0,96, 0,89 bis 1,03) [7]. Beide Befunde sind hypothesengenerierend und ersetzen keine direkte Studie.

Nahrungsergänzungsmittel mit Fischöl

Rezeptfreie Nahrungsergänzungsmittel sind keine Arzneimittel, variieren in Inhalt und Dosis und sind nicht für die kardiovaskuläre Prävention zugelassen. In VITAL erhielten 25.871 Personen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung 1 g marine Omega-3-Fettsäuren täglich oder Placebo. Große kardiovaskuläre Ereignisse traten bei 386 gegenüber 419 Teilnehmern auf (HR 0,92, 0,80 bis 1,06), und in der sekundären Analyse hatte der Herzinfarkt eine HR von 0,72 (0,59 bis 0,90) [19]. In ASCEND erhielten 15.480 Personen mit Diabetes, aber ohne bekannte atherosklerotische Erkrankung 1 g Omega-3 oder Olivenöl. Schwere Gefäßereignisse traten bei 8,9 gegenüber 9,2 % auf (RR 0,97, 0,87 bis 1,08) über 7,4 Jahre [20]. Supplemente in diesen Dosen haben kardiovaskuläre Ereignisse nicht verringert. ESC/EAS 2025 geben an, dass Belege für ein vermindertes kardiovaskuläres Risiko für mehrfach ungesättigte Fettsäuren fehlen, mit Ausnahme von hochdosiertem gereinigtem Icosapent-Ethyl [2].

Vorhofflimmern

Eine Metaanalyse von sieben großen kardiovaskulären Studien (81.210 Patienten) fand, dass marine Omega-3-Supplemente mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern verbunden waren (HR 1,25, 1,07 bis 1,46). Das Risiko war in Studien mit mehr als 1 g täglich (HR 1,49, 1,04 bis 2,15) größer als in Studien mit höchstens 1 g täglich (HR 1,12, 1,03 bis 1,22) und stieg um 11 % pro Gramm und Tag. Das Ergebnis blieb bestehen, wenn REDUCE-IT, die einzige DHA-freie Studie, ausgeschlossen wurde (HR 1,23, 1,02 bis 1,49) [21]. Die Fachinformation von Vazkepa warnt vor Vorhofflimmern und Vorhofflattern, besonders bei Patienten mit früherem Vorhofflimmern [32]. Siehe Vorhofflimmern.

Niacin

AIM-HIGH ergänzte Simvastatin (mit Ezetimib bei Bedarf) um retardiertes Niacin 1.500 bis 2.000 mg bei 3.414 Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankung und niedrigen HDL-Werten. Die Studie wurde nach durchschnittlich drei Jahren wegen ausbleibenden Nutzens abgebrochen (HR 1,02, 0,87 bis 1,21), obwohl HDL von 0,91 auf 1,08 mmol/L stieg und die Triglyzeride von 1,85 auf 1,38 mmol/L sanken [29]. HPS2-THRIVE (25.673 Patienten, Niacin 2 g mit Laropiprant 40 mg) verringerte große Gefäßereignisse nicht (RR 0,96, 0,90 bis 1,03) und verursachte mehr schwere Nebenwirkungen, unter anderem diabetesbezogene Störungen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Infektionen und Blutungen [30]. Tredaptive (Niacin mit Laropiprant) wurde im April 2013 vom Markt der EU genommen, nachdem der CHMP im Januar desselben Jahres empfohlen hatte, die Zulassung auszusetzen [31]. Niacin hat keinen Platz in der Behandlung der Dyslipidämie.

Schwere Hypertriglyzeridämie und Pankreatitis

Bei Triglyzeriden von mindestens 10 mmol/L besteht der Zweck darin, eine akute Pankreatitis zu verhindern, nicht das Herz-Kreislauf-Risiko zu senken. Die Empfehlungen sind im Wesentlichen expertenbasiert. ESC/EAS 2019 nennen obligate Alkoholkarenz, verminderte Kalorienzufuhr und Fettgehalt der Ernährung (10 bis 15 % der Energie), Fenofibrat als Beginn und Omega-3 2 bis 4 g täglich als Zusatz [1]. Die Endocrine Society empfiehlt ein Fibrat als Mittel der ersten Wahl bei schwerer und sehr schwerer Hypertriglyzeridämie [4]. Die Fachinformation von Fenofibrat hat einen besonderen Vorbehalt: Pankreatitis ist eine Kontraindikation für Fenofibrat, außer einer Pankreatitis, die durch schwere Hypertriglyzeridämie verursacht wurde [34].

Eine durch Hypertriglyzeridämie verursachte Pankreatitis macht etwa 5 % aller akuten Pankreatitiden aus, in der Schwangerschaft jedoch deutlich häufiger. Die Triglyzeride sollten 11,3 mmol/L (1.000 mg/dL) übersteigen, um als Ursache zu gelten, und bei Verdacht auf Hypertriglyzeridämie sollten die nüchternen Triglyzeride einen Monat nach der Entlassung erneut kontrolliert werden, um den Wert zu bestätigen [5]. Die akute Pankreatitis wird in akute und chronische Pankreatitis beschrieben, und besondere Maßnahmen wie Insulininfusion und Plasmapherese bei sehr schweren Fällen werden in kombinierte Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie behandelt. Bei monogener Chylomikronämie und wiederkehrender Pankreatitis, wo Fibrate und Omega-3 wirkungslos sind, ist eine fachärztliche Beurteilung erforderlich.

Indikationen und Verschreibung in Schweden

Regionale Arzneimittelkommissionen können eigene Empfehlungen haben, und die Praxis kann sich zwischen den Regionen unterscheiden. Die Verschreibung von Vazkepa setzt voraus, dass der Patient bereits ein Statin einnimmt und weiterhin erhöhte Triglyzeride hat [33].

Dosierung

Fenofibrat wird unter 18 Jahren nicht empfohlen. Das Ansprechen auf die Behandlung soll mit den Lipidwerten verfolgt werden, und wenn das Ansprechen nach etwa drei Monaten unzureichend ist, sollte eine ergänzende oder andere Behandlung erwogen werden [34]. Für Bezafibrat gelten 3 bis 4 Monate [35].

Nebenwirkungen und Sicherheit

Fibrate. Am häufigsten sind gastrointestinale Symptome. Fenofibrat führt außerdem häufig zu erhöhten Transaminasen und erhöhtem Homocystein und weniger häufig zu Gallensteinen, Pankreatitis, Muskelerkrankung, Kreatininanstieg und Thromboembolie (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie). In FIELD wurden unter Fenofibrat mehr Fälle von Pankreatitis und Lungenembolie beobachtet als unter Placebo [8,34]. Das Serumkreatinin steigt oft etwas an: in ACCORD-Lipid von 82 auf 97 µmol/L (0,93 bis 1,10 mg/dL) unter Fenofibrat, gegenüber 92 µmol/L unter Placebo. Die Behandlung wurde wegen sinkender eGFR bei 2,4 % unter Fenofibrat und 1,1 % unter Placebo abgebrochen. Ein Unterschied bei terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse wurde nicht beobachtet (75 gegenüber 77 Patienten) [9]. Die Veränderung ist in der Regel reversibel, aber die Fachinformation gibt an, dass die Behandlung abgebrochen werden soll, wenn das Kreatinin 50 % über der oberen Referenzgrenze liegt [34]. Fenofibrat ist bei bekannter Gallenblasenerkrankung und bei Leberinsuffizienz kontraindiziert [34]. Bezafibrat verursacht bei etwa 5 % gastrointestinale Nebenwirkungen und selten Rhabdomyolyse und kann Gallensteine und akutes Nierenversagen verursachen [35]. Pemafibrat führte in PROMINENT zu mehr nierenbezogenen Nebenwirkungen und venösen Thromboembolien [10].

Myopathie bei Kombination mit einem Statin. In einer US-amerikanischen Kohorte (252.460 Patienten) lag die Rhabdomyolyse bei Monotherapie mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin bei 0,44 und mit einem Fibrat bei 2,82 pro 10.000 Personenjahre, während die Kombination der drei Statine und eines Fibrats die Schätzung 5,98 hatte (95 %-KI 0,72 bis 216, wenige Ereignisse). Die Kombination aus Cerivastatin und einem Fibrat ergab 1.035 pro 10.000 Personenjahre [15]. ACCORD-Lipid fand keinen erhöhten CK-Anstieg mit Fenofibrat plus Simvastatin (CK mehr als das Zehnfache der oberen Grenze bei 0,4 bzw. 0,3 %) [9]. Siehe den Abschnitt zu Interaktionen.

Icosapent-Ethyl. Laut Fachinformation sind die häufigsten Nebenwirkungen Blutungen (11,8 % gegenüber 9,9 % unter Placebo), periphere Ödeme (7,8 %), Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (5,8 % gegenüber 4,5 %), Verstopfung (5,4 % gegenüber 3,6 %, teilweise durch die abführende Wirkung des Placebos verfälscht), muskuloskelettale Schmerzen und Gicht (je 4,3 %) und Hautausschlag (3,0 %). Vorhofflimmern war bei Patienten mit früherem Vorhofflimmern häufiger (12,5 gegenüber 6,3 %). Schwere Blutungen wurden bei gleichzeitiger antithrombotischer Therapie häufiger berichtet (3,4 gegenüber 2,6 %), ohne eine solche aber gleich häufig (0,2 %) [32].

Omega-3-Ethylester und Carbonsäuren. Am häufigsten sind gastrointestinale Symptome: in STRENGTH 24,7 % gegenüber 14,7 % unter Maisöl [17]. Vorhofflimmern und Blutungen sind oben beschrieben. Alle Omega-3-Arzneimittel erfordern Vorsicht bei Fisch- oder Schalentierallergie, und Vazkepa und Omacor sind bei Überempfindlichkeit gegen Soja kontraindiziert, und Patienten mit Erdnussallergie sollen Vazkepa nicht anwenden [32,37].

Interaktionen

Siehe auch Arzneimittelinteraktionen.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz. Fenofibrat ist bei eGFR unter 30 kontraindiziert und soll bei eGFR 30 bis 59 dosisreduziert werden [34]. Bezafibrat wird nach der Kreatinin-Clearance dosisreduziert [35]. Vazkepa erfordert keine Dosisanpassung, und 22,2 % der REDUCE-IT-Patienten hatten eine eGFR unter 60 [32]. Siehe chronische Nierenerkrankung.

Lebererkrankung. Fenofibrat ist bei Leberinsuffizienz kontraindiziert, und die Transaminasen sollen in den ersten zwölf Monaten alle drei Monate kontrolliert werden [34]. Für Vazkepa sollen ALT und AST bei eingeschränkter Leberfunktion verfolgt werden [32].

Ältere Patienten. Die Dosis von Fenofibrat wird nach der Nierenfunktion angepasst, nicht nach dem Alter, aber ein Alter über 70 Jahre ist ein Risikofaktor für Rhabdomyolyse [34]. Bei älteren Patienten mit Herzinfarkt fehlt ein Nutzen von EPA und DHA, und Vorhofflimmern war häufiger (OMEMI) [18].

Diabetes. FIELD, ACCORD-Lipid und PROMINENT betreffen Typ-2-Diabetes und zeigten keinen sicheren kardiovaskulären Nutzen von Fibraten als Zusatz zu einem Statin. Icosapent-Ethyl ist bei Diabetes mit mindestens einem weiteren Risikofaktor zugelassen, wird aber nur bei etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung erstattet [32,33]. Siehe diabetische Dyslipidämie.

Schwangerschaft und Stillzeit. Fenofibrat soll in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nicht in der Stillzeit angewendet werden [34]. Bezafibrat wird in Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen [35]. Vazkepa sollte in der Schwangerschaft vermieden werden, sofern der Nutzen das Risiko nicht überwiegt, und ein Risiko für das Kind beim Stillen kann nicht ausgeschlossen werden [32]. Omacor soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn es nicht eindeutig notwendig ist [37]. Statine, Fibrate und Omega-3 bei Schwangeren mit schwerer Hypertriglyzeridämie sind eine Spezialistenfrage, da die Triglyzeride physiologisch ansteigen und das Pankreatitisrisiko in der Schwangerschaft höher ist [5].

Kinder und Jugendliche. Fenofibrat wird unter 18 Jahren nicht empfohlen [34]. Wirksamkeit und Sicherheit von Bezafibrat bei Kindern sind nicht festgestellt [35].

Verlaufskontrolle

• Nüchtern-Lipidstatus nach etwa 3 Monaten. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie früher. Triglyzeride, Non-HDL-Cholesterin und, wo es Entscheidungen beeinflusst, Apolipoprotein B auswerten.
• Fenofibrat: ALT und AST alle drei Monate im ersten Jahr, Kreatinin in den ersten 3 Monaten und danach regelmäßig. Abbruch bei ALT oder AST über dem Dreifachen der oberen Referenzgrenze oder Kreatinin 50 % über der oberen Referenzgrenze [34].
• Muskelsymptome (diffuse Myalgie, Krämpfe, Schwäche) oder CK über dem Fünffachen der oberen Grenze unter Fibrattherapie: abbrechen und CK kontrollieren [34].
• Icosapent-Ethyl: nach Herzklopfen, Dyspnoe, Schwindel und unregelmäßigem Puls fragen und bei Verdacht auf Vorhofflimmern ein EKG ableiten. Auf Blutungszeichen achten, besonders bei gleichzeitiger Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien [32].
• Ausbleibende Triglyzeridsenkung nach etwa 3 Monaten oder Nebenwirkungen sind Gründe, die Behandlung zu überdenken [34,35].

Häufige Fragen

Soll Fenofibrat zu einem Statin hinzugefügt werden, um das Herz zu schützen?

Nein, nicht routinemäßig. FIELD und ACCORD-Lipid waren für ihre primären Endpunkte neutral, und PROMINENT mit Pemafibrat ebenso [8,9,10]. ESC/EAS geben Klasse IIb bei Triglyzeriden über 2,3 mmol/L bei Hochrisikopatienten, die das LDL-Ziel erreicht haben [1,2]. Ein möglicher Nutzen bei hohen Triglyzeriden in Kombination mit niedrigem HDL stammt aus Subgruppenanalysen.

Kann rezeptfreies Fischöl Vazkepa ersetzen?

Nein. REDUCE-IT testete 4 g reinen EPA-Ethylester, während Studien mit gemischten EPA- und DHA-Präparaten (STRENGTH, OMEMI, VITAL, ASCEND) keine Verringerung von Herz-Kreislauf-Ereignissen gezeigt haben und das Risiko für Vorhofflimmern erhöhen [16,17,18,19,20,21].

Wie sicher ist der Nutzen von Vazkepa angesichts des Mineralöls?

Der Nutzen ist wahrscheinlich real, aber geringer als die Hazard Ratio 0,75. Das Mineralöl erhöhte das LDL-Cholesterin in der Placebogruppe um 10 % gegenüber 3 % unter Icosapent-Ethyl, und eine Simulation ergab einen erwarteten Unterschied von 0,88 statt 0,75 [24,32]. Die EMA hielt die Relevanz für weiterhin gegeben [33].

Bei welchem Triglyzeridspiegel soll einer Pankreatitis vorgebeugt werden?

Ab etwa 10 mmol/L. Das Risiko steigt bereits ab niedrigeren Werten, ist aber über 10 mmol/L klinisch bedeutsam [1,6]. Mit Alkoholkarenz, fettarmer Ernährung und Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung beginnen und Fenofibrat geben [1,4].

Darf Gemfibrozil zusammen mit einem Statin gegeben werden?

Nein. Gemfibrozil ist mit Simvastatin kontraindiziert und soll mit den übrigen Statinen vermieden werden, da es die Glukuronidierung der Statine hemmt. Wenn ein Fibrat zusammen mit einem Statin benötigt wird, wird Fenofibrat gewählt [1,36].

Vertiefung

Weitere Artikel zur lipidsenkenden Therapie:

• Lipidsenkende Arzneimittel
• Statine: Evidenz, Dosierung und Nebenwirkungen
• Ezetimib (Ezetrol): Evidenz, Dosierung und Kombinationstherapie
• PCSK9-Hemmer: Evolocumab (Repatha) und Alirocumab (Praluent)
• Inclisiran (Leqvio): siRNA-Therapie der Hypercholesterinämie
• Bempedoinsäure (Nilemdo) und die Kombination mit Ezetimib (Nustendi)
• Statinintoleranz und Statinnebenwirkungen: Abklärung und Alternativen

Quellen

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2. Mach F et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2025. PMID: 40878289
3. Ginsberg HN et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies, a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 2021. PMID: 34472586
4. Berglund L et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22962670
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