Bempedoinsäure (Nilemdo) und die Kombination mit Ezetimib (Nustendi)

Zusammenfassung

Bempedoinsäure (Nilemdo) ist ein oraler Hemmer der ATP-Citrat-Lyase, der das LDL-Cholesterin senkt, indem er die Cholesterinsynthese in der Leber vermindert. Die Substanz ist ein Prodrug, das durch ein Enzym aktiviert wird, das in der Leber, nicht aber in der Skelettmuskulatur vorkommt. Das ist der Grund dafür, dass sie vor allem bei Patienten geprüft wurde, die Statine nicht vertragen. International heißt die Substanz bempedoic acid. In der schwedischen Fachinformation und in FASS, dem schwedischen Arzneimittelkompendium, wird sie „bempedinsyra“ geschrieben [6,8]. Nustendi ist eine Fixkombination aus 180 mg Bempedoinsäure und 10 mg Ezetimib in einer Tablette [7].

Im Vergleich zu Placebo senkt Bempedoinsäure das LDL-Cholesterin um 17 bis 18 Prozentpunkte als Add-on zu maximal tolerierter Statintherapie, um 21 bis 22 Prozentpunkte bei statinintoleranten Patienten und um 28 Prozentpunkte als Add-on zu Ezetimib. Die Fixkombination mit Ezetimib senkte das LDL vor dem Hintergrund einer Statintherapie um 38 Prozentpunkte stärker als Placebo [15,17,18,19,20]. In CLEAR Outcomes (13.970 statinintolerante Patienten, mediane Nachbeobachtung 40,6 Monate) verringerte Bempedoinsäure das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Koronarrevaskularisierung) um 13 % (HR 0,87). Der Effekt wurde durch weniger Herzinfarkte und Revaskularisierungen getragen. Kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität wurden nicht beeinflusst [21].

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind erhöhte Harnsäure und Gicht, geringe Anstiege von Kreatinin und Leberenzymen, Gallensteine und in gewissem Maß ein niedrigeres Hämoglobin. Muskuläre Nebenwirkungen waren nicht häufiger als unter Placebo. Die Simvastatin-Dosis ist auf 20 mg zu begrenzen (in besonderen Fällen 40 mg), und Bempedoinsäure ist in der Schwangerschaft kontraindiziert [6,21].

Laut FASS ist Nilemdo in Schweden nicht im Hochkostenschutz (högkostnadsskyddet) enthalten, und Nustendi wird nicht bereitgestellt [8]. Der Patient zahlt das Arzneimittel somit selbst. ESC/EAS 2025 empfiehlt Bempedoinsäure für Patienten, die kein Statin einnehmen können, um das LDL-Ziel zu erreichen, und dass sie als Add-on zu maximal tolerierter Statintherapie mit oder ohne Ezetimib bei hohem und sehr hohem Risiko erwogen werden sollte [1]. Der Überblick Lipidsenkende Arzneimittel beschreibt die gesamte Therapiestaffel.

Hintergrund und Stellung in der Behandlung

Die Behandlungsziele richten sich nach der Risikokategorie. ESC/EAS nennt ein LDL-Cholesterin unter 1,4 mmol/L und eine Senkung um mindestens 50 % bei sehr hohem Risiko sowie unter 1,8 mmol/L bei hohem Risiko. Die Ziele wurden im fokussierten Update 2025 nicht geändert [1,2]. Zur Risikobeurteilung siehe Kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Primärprävention, zu sekundären Ursachen und Abklärung Hypercholesterinämie, Abklärung und Behandlung. Statine sind die Basistherapie. Viele Patienten benötigen zusätzlich Ezetimib oder einen PCSK9-Hemmer, um das Ziel zu erreichen, und manche vertragen Statine überhaupt nicht oder nur in niedriger Dosis.

Laut der Einleitung von CLEAR Outcomes berichten 7 bis 29 % der mit Statinen Behandelten über muskuläre Nebenwirkungen, die sie daran hindern, ein Statin anzuwenden oder die empfohlene Dosis zu erreichen [21]. Die NLA definiert Statinintoleranz als eine oder mehrere Nebenwirkungen, die sich bei Dosisreduktion oder Absetzen bessern, entweder als völlige Unfähigkeit, irgendeine Dosis zu vertragen, oder als partielle Intoleranz gegenüber der Dosis, die zum Erreichen des Ziels nötig ist. Mindestens zwei Statine sollen versucht worden sein, davon eines in der niedrigsten zugelassenen Dosis [37]. Die Symptome sind in placebokontrollierten Studien unter Placebo oft fast ebenso häufig, und in SAMSON war das Symptomniveau unter Atorvastatin 20 mg dasselbe wie unter Placebo [38]. Daher sollte ein strukturierter erneuter Versuch mit einem anderen Statin, niedrigerer Dosis oder seltenerer Dosierung der Diagnose Statinintoleranz vorausgehen. Bempedoinsäure ist eine Alternative für Patienten, die trotz solcher Versuche kein Statin in ausreichender Dosis einnehmen können.

Bempedoinsäure wird in drei klinischen Situationen angewendet:

• Als Add-on zu maximal tolerierter Statintherapie, mit oder ohne Ezetimib, wenn das LDL-Ziel nicht erreicht wird.
• Als alleinige Tablette oder zusammen mit Ezetimib bei Patienten, die ein Statin nicht vertragen oder bei denen eine Kontraindikation gegen Statine besteht.
• Als Fixkombination (Nustendi), wenn der Patient sowohl Bempedoinsäure als auch Ezetimib benötigt und eine Tablette gewünscht wird [6,7].

flowchart TD
A["Risikokategorie und unbehandeltes LDL dokumentiert"] --> B["Höchste tolerierte Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin"]
B --> C["LDL-Ziel erreicht:<br>fortsetzen und Verlauf kontrollieren"]
B --> D["Ziel nicht erreicht:<br>Adhärenz prüfen,<br>Ezetimib 10 mg ergänzen"]
D --> E["Weiterhin über dem Ziel:<br>Bempedoinsäure oder PCSK9-Hemmer oder Inclisiran"]
B --> F["Statinintoleranz trotz Versuch mit anderem Statin oder niedrigerer Dosis"]
F --> G["Ezetimib, danach Bempedoinsäure<br>oder Fixkombination Nustendi"]
G --> H["Weiterhin über dem Ziel:<br>PCSK9-Hemmer oder Inclisiran"]

Das Schema folgt dem Stufenmodell von ESC/EAS und den Indikationen der Fachinformationen. Beim akuten Koronarsyndrom und wenn eine sehr große Senkung erforderlich ist, spricht die ESC für eine frühe Kombinationstherapie [1]. Siehe Sekundärprävention nach Herzinfarkt.

Wirkmechanismus

Bempedoinsäure wird aus dem Darm in unveränderter Form aufgenommen und in der Leberzelle durch die sehr langkettige Acyl-CoA-Synthetase 1 (ACSVL1) zu Bempedoyl-CoA aktiviert. Die aktive Form hemmt die ATP-Citrat-Lyase (ACL), ein Enzym, das im Zytosol Citrat in Acetyl-CoA umwandelt. Die ACL liegt oberhalb der HMG-CoA-Reduktase, dem Zielenzym der Statine. Die Hemmung vermindert die Cholesterinsynthese der Leber, die Leberzellen reagieren mit mehr LDL-Rezeptoren, und das LDL-Cholesterin im Blut sinkt. Die Hemmung vermindert außerdem die Fettsäuresynthese in der Leber [6]. Die Substanz setzt somit einen Schritt vor den Statinen im selben Syntheseweg an und wirkt über denselben sekundären Mechanismus, eine verstärkte Expression des LDL-Rezeptors.

flowchart LR
A["Bempedoinsäure<br>oral, Prodrug"] --> B["Leberzelle:<br>ACSVL1 aktiviert zu Bempedoyl-CoA"]
B --> C["Hemmung der<br>ATP-Citrat-Lyase"]
C --> D["Weniger Acetyl-CoA<br>und HMG-CoA"]
D --> E["Geringere Cholesterinsynthese<br>in der Leber"]
E --> F["Mehr LDL-Rezeptoren<br>auf den Leberzellen"]
F --> G["Niedrigeres LDL-Cholesterin<br>im Blut"]
H["Skelettmuskel:<br>ACSVL1 wird nicht exprimiert"] --> I["Keine Aktivierung<br>in der Muskelzelle"]

Dass die Aktivierung fast nur in der Leber stattfindet, ist die mechanistische Erklärung dafür, dass von Bempedoinsäure weniger muskuläre Nebenwirkungen als von Statinen erwartet werden. Experimentelle Daten zeigen, dass die ACL-Hemmung und die Hochregulation des LDL-Rezeptors nicht von AMPK abhängen und dass das Fehlen von ACSVL1 in der Skelettmuskulatur die Grundlage für die geringere Myotoxizität bildet [13]. Das ist ein theoretischer Vorteil, der klinisch geprüft wurde, aber nicht in einem direkten Vergleich mit Statinen bei Patienten mit Muskelbeschwerden. Eine experimentelle Studie von 2026 zeigt, dass Bempedoinsäure in Lebermodellen außerdem unabhängig von ACSVL1 PPAR-alpha bindet und aktiviert, was zum Effekt auf das Leberfett beitragen könnte. Die klinische Bedeutung ist nicht geklärt [14].

Die Pharmakokinetik ist einfach. Die maximale Konzentration wird nach etwa 3,5 Stunden erreicht, die Halbwertszeit beträgt im Steady State (nach 7 Tagen erreicht) 19 Stunden, die Plasmaproteinbindung 99,3 %, und Nahrung beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht. Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Glukuronidierung (UGT2B7), und die Substanz wird weder durch Cytochrom P450 metabolisiert noch hemmt sie es. Etwa 62 % einer Einzeldosis finden sich im Urin, überwiegend als Konjugate, und 25 % im Stuhl [6].

Bempedoinsäure hemmt außerdem die renalen Transporter OAT2 und in geringerem Maß OAT3 sowie OATP1B1 und OATP1B3. Das erklärt vier klinische Phänomene: erhöhte Harnsäure, erhöhtes Kreatinin ohne verschlechterte Nierenfunktion, erhöhte Statinspiegel und eine etwas erhöhte Exposition gegenüber Ezetimibglukuronid [6].

Ezetimib, das in Nustendi enthalten ist, wirkt komplementär, indem es die Sterolaufnahme im Dünndarm über NPC1L1 hemmt [7]. Die beiden Substanzen greifen also an der Synthese bzw. der Aufnahme von Cholesterin an, was der Grund dafür ist, dass die Kombination das LDL stärker senkt als jede für sich. Zu Ezetimib als Einzelsubstanz siehe Ezetimib.

Evidenz

LDL-Senkung in den vier Phase-3-Studien und der Studie zur Fixkombination

Die Werte gelten für Woche 12. In CLEAR Harmony erreichten 32 % unter Bempedoinsäure ein LDL unter 1,8 mmol/L, verglichen mit 9 % unter Placebo, bei einem Ausgangsmittelwert von 2,7 mmol/L [6]. In CLEAR Serenity führte Bempedoinsäure ohne andere lipidsenkende Hintergrundtherapie zu einer Senkung um 22,1 % im Vergleich zu Placebo [6]. In CLEAR Harmony sanken in der Bempedoinsäuregruppe das Non-HDL-Cholesterin um 11,9 %, das Apolipoprotein B um 8,6 % und das Gesamtcholesterin um 10,3 % [6]. In einer 78 Wochen langen offenen Verlängerung von CLEAR Harmony blieben die LDL-Senkung und das Sicherheitsprofil über bis zu 130 Wochen Behandlung bestehen [16].

Der LDL-Effekt ist über Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Diabetes und Hintergrundtherapie gleichmäßig [6]. Die größte LDL-Senkung wird bereits in Woche 4 gesehen und bleibt erhalten [6].

Unterschied zwischen Nilemdo und der Fixkombination im Effekt auf das LDL

In CLEAR Combo wurde die Fixkombination (180 mg/10 mg) mit Bempedoinsäure, Ezetimib und Placebo verglichen, jeweils als Add-on zu einem Statin. Das LDL sank um 36,2 % mit der Fixkombination, um 17,2 % mit Bempedoinsäure allein und um 23,2 % mit Ezetimib allein, während Placebo einen Anstieg um 1,8 % ergab. Der Effekt der Kombination ist etwas geringer als die Summe der Komponenten. Das Non-HDL-Cholesterin sank um 31,9 %, das Apolipoprotein B um 24,6 % und das Gesamtcholesterin um 26,4 % mit der Fixkombination [6,7,20]. In CLEAR Tranquility, wo die Patienten bereits Ezetimib einnahmen, bewirkte Bempedoinsäure eine zusätzliche Senkung um 28,5 Prozentpunkte [19].

Ein Vergleich, in dem die Fixkombination und Bempedoinsäure plus Ezetimib als getrennte Tabletten hinsichtlich LDL oder Nebenwirkungen gegeneinander geprüft wurden, wurde nicht gefunden. Die Fachinformation gibt an, dass Patienten, die die beiden Substanzen bereits als getrennte Tabletten einnehmen, Nustendi erhalten können [7]. Es fehlen auch randomisierte Vergleiche dieser Präparate zu klinischen Ereignissen.

CLEAR Outcomes: kardiovaskuläre Ereignisse bei Statinintoleranten

CLEAR Outcomes war eine doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie an 1.250 Zentren in 32 Ländern. Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren mit Statinintoleranz (Unfähigkeit oder Unwilligkeit, ein Statin einzunehmen, aufgrund einer unter Statin aufgetretenen oder verschlechterten Nebenwirkung, die sich nach dem Absetzen gebessert hatte) und entweder etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko wurden 1:1 auf täglich 180 mg Bempedoinsäure oder Placebo randomisiert. Nach einem vierwöchigen Placebo-Run-in war der primäre Endpunkt der Vier-Komponenten-MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Koronarrevaskularisierung [21].

Die Population bestand aus 13.970 Patienten, mittleres Alter 65,5 Jahre, 48,2 % Frauen, 45,6 % mit Diabetes und 69,9 % mit früherem kardiovaskulärem Ereignis. Das LDL-Cholesterin zu Beginn betrug 139 mg/dL (3,59 mmol/L). Nur 22,7 % nahmen ein Statin ein (in sehr niedriger Dosis) und 11,5 % Ezetimib. Die mediane Nachbeobachtung betrug 40,6 Monate [21].

Die Zahlen stammen aus der Originalpublikation. Die Differenz zwischen den Gruppen im LDL-Cholesterin betrug nach sechs Monaten 29,2 mg/dL (0,76 mmol/L), entsprechend 21,1 Prozentpunkten. Die zeitgewichtete Differenz über die gesamte Studie betrug 0,57 mmol/L (15,9 Prozentpunkte), unter anderem weil 15,6 % der Placebogruppe und 9,4 % der Bempedoinsäuregruppe eine zusätzliche Therapie erhielten. Die absolute Risikodifferenz für den primären Endpunkt betrug 1,6 Prozentpunkte. Herzinfarkt und Revaskularisierung nahmen ab, während die Differenz beim Schlaganfall nicht statistisch gesichert war und die Mortalität unverändert blieb [21]. Die hierarchische Testung bedeutet, dass Endpunkte nach dem Schlaganfall nicht formal geprüft werden. Die Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris war ein zusätzlicher Endpunkt außerhalb der hierarchischen Testung.

Die Studie wurde vom Arzneimittelhersteller gesponsert, die Analyse erfolgte jedoch in der akademischen Koordinationszentrale, und die Publikation folgte einem präspezifizierten Analyseplan [21]. In der Intention-to-treat-Population brachen 29,1 % der Bempedoinsäuregruppe und 31,7 % der Placebogruppe die Studienmedikation vorzeitig ab [21]. Die Studie schloss keine Patienten ein, die konventionelle Statindosen vertrugen, und die Ergebnisse sind daher nicht direkt auf sie übertragbar.

Subgruppen und Sekundäranalysen

Primärprävention. Von den Patienten waren 4.206 primärpräventiv (mittleres Alter 68 Jahre, 59 % Frauen, 66 % mit Diabetes). In dieser Gruppe senkte Bempedoinsäure das LDL um 21,3 %, und der primäre Endpunkt trat bei 5,3 % gegenüber 7,6 % auf (HR 0,70; 0,55–0,89). Für den kardiovaskulären Tod betrug die HR 0,61 (0,41–0,92) und für die Gesamtmortalität 0,73 (0,54–0,98). Die Subgruppenanalyse wurde nicht für multiple Vergleiche adjustiert, und die Mortalitätsbefunde sind als hypothesengenerierend zu interpretieren, da die Gesamtpopulation keinen Effekt auf die Mortalität zeigte [21,22].

Diabetes. Bei den 6.373 Patienten mit Diabetes betrug die HR für den primären Endpunkt 0,83 (0,72–0,95) mit einer absoluten Risikoreduktion von 2,4 %, und der Interaktionstest zwischen glykämischem Status und Effekt war nicht signifikant (p 0,42). Bempedoinsäure erhöhte den neu aufgetretenen Diabetes nicht (11,1 % gegenüber 11,5 %, HR 0,95) und beeinflusste das HbA1c bei Patienten ohne Diabetes nicht [21,23]. Siehe Diabetische Dyslipidämie.

Akutes Koronarsyndrom. CLEAR Outcomes hat keine gesonderte Analyse von Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom berichtet, und die meisten Teilnehmer waren stabil. In der kleinen randomisierten offenen Studie ES-BempedACS (206 Patienten, Behandlung innerhalb von 72 Stunden nach akutem Koronarsyndrom) führte die Ergänzung von Bempedoinsäure zu hochintensivem Statin und Ezetimib nach acht Wochen nicht dazu, dass mehr Patienten ein LDL unter 1,4 mmol/L erreichten (59,4 gegenüber 53,1 %, p 0,376), und es gab keinen Unterschied in der LDL-Senkung (57,5 gegenüber 56,9 %). Die Studie war klein, hatte das LDL-Niveau und nicht klinische Ereignisse als Zielgröße, und die Autoren fordern größere Studien [34].

Entzündung. Bempedoinsäure senkte den Median des hsCRP nach sechs Monaten um 21,6 % im Vergleich zu Placebo [21]. In einer Analyse von CLEAR Outcomes war das hsCRP ein stärkerer Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse als das LDL-Cholesterin (HR 1,43 für das höchste gegenüber dem niedrigsten Quartil für MACE, gegenüber 1,19 für LDL), und der Effekt von Bempedoinsäure war über alle hsCRP- und LDL-Niveaus hinweg ähnlich [26]. In einer Analyse von CLEAR Harmony an 817 Patienten mit hsCRP mindestens 2 mg/L betrug die hsCRP-Senkung 26,5 % und stand in keinem Zusammenhang mit der LDL-Veränderung. IL-6, Fibrinogen und Lipoprotein(a) wurden nicht statistisch gesichert beeinflusst [27]. Ob die hsCRP-Senkung zum klinischen Effekt beiträgt, ist nicht gezeigt.

Gesamtzahl der Ereignisse und Vergleich mit Statinen. Die Analyse aller Ereignisse (nicht nur des ersten) ergab eine HR von 0,80 (0,72–0,89) für den Vier-Komponenten-MACE und 0,69 (0,58–0,83) für den Herzinfarkt [24]. Mit der CTT-Methodik (große vaskuläre Ereignisse, normalisiert auf 1 mmol/L LDL-Differenz) betrug die HR 0,75 (0,63–0,90), vergleichbar mit 0,78 für Statine in der CTT-Metaanalyse [11,25]. Das spricht dafür, dass der Effekt pro gesenkter LDL-Einheit dem der Statine ähnelt. Der Vergleich ist indirekt und beruht auf LDL-Differenzen von etwa 0,6 mmol/L.

Nierenfunktion. Die Studie verlangte eine eGFR von mindestens 30 mL/min/1,73 m². Der Effekt auf den primären Endpunkt war über die eGFR-Kategorien hinweg ähnlich (Interaktion p 0,93), mit einer absoluten Risikoreduktion nach drei Jahren von 1,2 % bei eGFR mindestens 90 (NNT 84), 1,5 % bei 60 bis unter 90 (NNT 68) und 1,9 % bei 45 bis unter 60 (NNT 54). Für eGFR 30 bis unter 45 (4,1 % der Population) wurde keine NNT berechnet. Die Analyse ist post hoc [29].

Periphere Gefäßerkrankung. Bei 1.624 Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit verringerte Bempedoinsäure die großen beinbezogenen Ereignisse (MALE) um 36 % (HR 0,64; 0,44–0,93) [30].

Venöse Thromboembolie. In einer Post-hoc-Analyse traten in der Bempedoinsäuregruppe 39 venöse thromboembolische Ereignisse auf und in der Placebogruppe 67 (HR 0,58; 0,39–0,86). Der Befund ist hypothesengenerierend [31].

Statinassoziierte Muskelsymptome. Von den Teilnehmern gaben 49 % nur Muskelsymptome unter Statin an, 18 % nur andere Nebenwirkungen und 33 % beides. Die Gruppen mit Muskelsymptomen hatten mehr Muskelbeschwerden und mehr Abbrüche unabhängig von der Behandlung, und die Differenz zwischen Bempedoinsäure und Placebo war dieselbe [33].

Zusatztherapie und Hintergrundtherapie. Eine Zusatztherapie mit einem anderen Lipidsenker nach der Randomisierung wurde von 12,5 % angewendet. Wenn die Beobachtungen bei Beginn der Zusatztherapie zensiert wurden, betrug die HR 0,86 (0,77–0,94), also im Wesentlichen unverändert [32].

Metaanalysen

Eine systematische Übersichtsarbeit randomisierter Studien mit der 180-mg-Dosis (11 Studien, 18.315 Patienten, mediane Nachbeobachtung 87 Wochen) fand ein niedrigeres Risiko für MACE (OR 0,86; 0,79–0,95), Herzinfarkt (OR 0,76; 0,64–0,88) und instabile Angina pectoris (OR 0,69; 0,54–0,88). Gicht war häufiger (OR 1,55; 1,27–1,90), und die LDL-Senkung betrug 22,4 % in Woche 12 [35]. Die Übersichtsarbeit wird von CLEAR Outcomes dominiert und liefert daher wenig unabhängige Evidenz.

Eine Netzwerk-Metaanalyse von 48 randomisierten Studien zu Nicht-Statinen als Add-on zu maximal tolerierter Statintherapie reihte Evolocumab und Alirocumab als am wirksamsten auf das LDL in Woche 12 ein, gefolgt von Inclisiran, der Fixkombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib sowie Ezetimib und Bempedoinsäure als Einzelpräparaten [36]. NICE stellt in seinen Unterlagen fest, dass direkte Vergleiche zwischen Bempedoinsäure mit Ezetimib und den PCSK9-Antikörpern fehlen und dass ein indirekter Vergleich darauf hindeutet, dass die Kombination das LDL weniger senkt als diese [5]. Siehe Lipidsenkende Arzneimittel für den Vergleich zwischen den Klassen.

Was nicht gezeigt ist

• Nustendi hat keine eigenen Outcome-Studien. Die kardiovaskulären Daten zu Bempedoinsäure betreffen die Monotherapie (CLEAR Outcomes, wo 11,5 % Ezetimib einnahmen), und die Outcome-Daten zu Ezetimib stammen aus IMPROVE-IT, wo Simvastatin mit Ezetimib den primären Endpunkt über sieben Jahre von 34,7 auf 32,7 % senkte (HR 0,936) [12,21]. Die Fachinformation zu Nustendi verweist darauf, dass für Ezetimib 10 mg eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt wurde [7]. Ob Bempedoinsäure zusätzlich zu Ezetimib eine weitere Ereignisreduktion bewirkt, wurde nicht randomisiert geprüft.
• Es gibt keinen randomisierten Vergleich von Bempedoinsäure mit Statin, Ezetimib, PCSK9-Hemmern oder Inclisiran hinsichtlich klinischer Ereignisse.
• Ein Effekt auf den kardiovaskulären Tod oder die Gesamtmortalität ist in der Hauptanalyse nicht gezeigt.
• Der Effekt bei Patienten, die hochintensives Statin vertragen, wurde nicht mit Outcomes untersucht. In CLEAR Outcomes nahmen fast alle wenig oder gar kein Statin ein.
• Der Effekt bei eGFR unter 30 mL/min/1,73 m² und bei Dialyse ist durch Outcome-Daten nicht belegt. Die Fachinformation gibt begrenzte Angaben an [6].
• Daten fehlen für Kinder und für schwangere Frauen (Kontraindikation).
• Vergleichende Daten zwischen Nilemdo und Nustendi zu LDL-Senkung, Nebenwirkungen oder Adhärenz gibt es nur über die oben genannten getrennten Studien.

Indikationen und Verordnung in Schweden

EU-Indikation. Laut den Fachinformationen (letzte Verlängerung November 2024, FASS auf Grundlage der Fachinformation 01/2026) ist Nilemdo für Erwachsene mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie bestimmt, als Ergänzung zur Diät, und zwar zum einen zusammen mit einem Statin oder einem Statin plus anderer lipidsenkender Therapie, wenn das Ziel unter der höchsten tolerierten Statindosis nicht erreicht wird, zum anderen allein oder mit anderer lipidsenkender Therapie bei Statinintoleranz oder Kontraindikation gegen Statine. Hinzu kommt eine kardiovaskuläre Indikation: Bei Erwachsenen mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko ist das Arzneimittel dazu bestimmt, das kardiovaskuläre Risiko durch LDL-Senkung zu vermindern, bei Patienten unter der höchsten tolerierten Statindosis mit oder ohne Ezetimib oder allein oder mit Ezetimib bei Statinintoleranz oder Kontraindikation [6,8].

Nustendi hat entsprechende Indikationen: in Kombination mit einem Statin, wenn das Ziel unter der höchsten tolerierten Statindosis plus Ezetimib nicht erreicht wird, allein bei Statinintoleranz oder Kontraindikation, wenn das LDL-Ziel mit Ezetimib allein nicht erreicht wird, sowie für Patienten, die Bempedoinsäure und Ezetimib bereits als getrennte Tabletten erhalten. Die kardiovaskuläre Indikation gilt für Patienten, die unter Ezetimib unzureichend kontrolliert sind [7].

Verfügbarkeit und Erstattung. Nilemdo (28 Tabletten, Blister) ist verschreibungspflichtig und ist laut FASS nicht im Hochkostenschutz enthalten. Nustendi ist als „tillhandahålls ej“ (wird nicht bereitgestellt) angegeben [8]. Das bedeutet, dass der Patient die gesamten Kosten für Nilemdo selbst trägt. Eine Erstattung mit besonderen Bedingungen, entsprechend der für Repatha und Praluent, wird in FASS für Bempedoinsäure nicht angegeben. Die Entscheidungsgrundlage von TLV, der schwedischen Behörde für Zahn- und Arzneimittelleistungen, wurde nicht geprüft.

Regionale Empfehlungen. Im Text der Arzneimittelkommission der Region Stockholm zu fortgeschrittenen Lipidstörungen (zuletzt geändert 2026-02-24) werden bei nachgewiesener Statinintoleranz Fibrate bei gemischter Hyperlipidämie, PCSK9-Hemmer, Ezetimib und Gallensäurebinder genannt. Bempedoinsäure wird nicht genannt [10]. Eine regionale Empfehlung, die Bempedoinsäure behandelt, wurde in den gelesenen Texten nicht gefunden.

Leitlinien. ESC/EAS 2025 empfiehlt Bempedoinsäure für Patienten, die kein Statin einnehmen können, um das LDL-Ziel zu erreichen (Klasse I, Evidenzgrad B), und gibt an, dass die Ergänzung von Bempedoinsäure zu maximal tolerierter Statintherapie mit oder ohne Ezetimib bei hohem oder sehr hohem Risiko erwogen werden sollte (Klasse IIa, Evidenzgrad C) [1]. ACC/AHA 2026 behandelt Bempedoinsäure als eine von mehreren Optionen unter den Nicht-Statinen bei statinassoziierten Nebenwirkungen und wenn das Ziel unter maximal tolerierter Statintherapie nicht erreicht wird, neben Ezetimib und PCSK9-Antikörpern. Der Unterschied zur europäischen Leitlinie liegt vor allem darin, wie das Risiko eingeteilt und die Therapie gestaffelt wird, nicht in der Sicht, dass LDL eine Krankheitsursache ist [3,4]. NICE (TA694, veröffentlicht am 28. April 2021) empfiehlt Bempedoinsäure mit Ezetimib als Alternative, als getrennte Tabletten oder Fixkombination, wenn ein Statin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist und Ezetimib allein nicht ausreicht [5].

Dosierung

Bei älteren Patienten oder bei leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen (40 mg täglich bei schwerer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulärem Risiko, wenn das Ziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht wurde und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt). Simvastatin über 40 mg täglich ist kontraindiziert [6,7].

Nebenwirkungen und Sicherheit

Insgesamt war die Nebenwirkungsrate in CLEAR Outcomes zwischen den Gruppen gleich (86,3 gegenüber 85,0 %), ebenso schwerwiegende Nebenwirkungen (25,2 gegenüber 24,9 %) und Abbrüche wegen Nebenwirkungen (10,8 gegenüber 10,4 %) [21].

Die Harnsäure stieg im Mittel um etwa 0,8 mg/dL (47,6 µmol/L) bereits innerhalb von vier Wochen, und Gicht war häufiger bei denen, die vor Beginn Gicht oder erhöhte Harnsäure hatten [6,21].

Hyperurikämie und Gicht

Bempedoinsäure hemmt OAT2 in den Nierentubuli, wodurch die Ausscheidung von Harnsäure vermindert wird. Die Harnsäure steigt in den ersten vier Wochen, ist unter der Behandlung stabil und kehrt nach dem Absetzen zurück. In den Phase-3-Studien wurde Gicht bei 1,4 % gegenüber 0,4 % unter Placebo berichtet, in CLEAR Outcomes bei 3,1 gegenüber 2,1 % [6]. In CLEAR Harmony lag der Wert bei 1,2 gegenüber 0,3 % [15]. Die Fachinformation gibt an, dass die Behandlung bei Hyperurikämie mit Gichtsymptomen abzubrechen ist [6].

Eine Post-hoc-Analyse von CLEAR Outcomes zeigt, dass das Risiko sehr ungleich verteilt ist. Bei Patienten ohne Gicht und mit normaler Harnsäure zu Beginn war Gicht ungewöhnlich (0,9 % gegenüber 0,5 %). Bei denen mit erhöhter Harnsäure, aber ohne frühere Gicht, die keine harnsäuresenkende Therapie erhielten, lag der Wert bei 1,7 gegenüber 0,7 %. Bei Patienten mit sowohl früherer Gicht als auch erhöhter Harnsäure betrug er 20,5 % unter Bempedoinsäure und 26,2 % unter Placebo. Harnsäuresenkende Arzneimittel (fast immer Allopurinol) wurden von 16,4 % unter Bempedoinsäure und 10,7 % unter Placebo angewendet, und Gicht war seltener, wenn eine solche Behandlung gegeben wurde. Die Analyse ist post hoc, und die Behandlung selbst ist ein Confounder, da Patienten mit Gicht die Behandlung häufiger erhalten [28]. Der kardiovaskuläre Effekt war bei Patienten mit und ohne frühere Gicht ähnlich (HR 0,87 in beiden, Interaktion p 1,00) [28]. Siehe Gicht, Diagnostik und Behandlung und Urat (Harnsäure).

Sehnenruptur

Die amerikanische Produktinformation (Nexletol) enthält eine Warnung vor Sehnenruptur: In den Hypercholesterinämie-Studien trat eine Sehnenruptur bei 0,5 % unter Bempedoinsäure und bei keinem unter Placebo auf, in der kardiovaskulären Outcome-Studie bei 1,2 gegenüber 0,9 %. Die Rupturen betrafen Rotatorenmanschette, Bizepssehne und Achillessehne und konnten innerhalb von Wochen bis Monaten auftreten. Das Risiko wird als höher angegeben bei einem Alter über 60 Jahren, bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden oder Fluorchinolonen, bei Niereninsuffizienz und früheren Sehnenbeschwerden, und die Produktinformation rät bei früherer Sehnenruptur oder früheren Sehnenbeschwerden von dem Arzneimittel ab [9]. Die europäische Fachinformation enthält keine entsprechende Warnung, und Sehnenruptur steht nicht in der Nebenwirkungstabelle [6]. In CLEAR Outcomes waren Tendinopathien gleich häufig (1,7 gegenüber 1,8 %), und eine adjudizierte Sehnenruptur trat bei 86 Patienten (1,2 %) gegenüber 66 (0,9 %) auf. Die Autoren beurteilten den Unterschied als nicht bedeutsam [21]. Die amerikanische Produktinformation gibt an, dass das Arzneimittel bei Sehnenruptur sofort abzusetzen ist und dass bei Gelenkschmerzen, Schwellung oder Entzündung ein Absetzen erwogen werden sollte [9]. Siehe Achillessehnentendinopathie.

Kreatinin und Nierenfunktion

Das Kreatinin steigt im Mittel innerhalb von vier Wochen um 4,4 bis 5,8 µmol/L, ist danach stabil und bei Absetzen reversibel. Die Fachinformation deutet dies als Hemmung der tubulären Kreatininsekretion über OAT2, nicht als verschlechterte Nierenfunktion, und weist darauf hin, dass dies bei der Verlaufskontrolle der berechneten Kreatinin-Clearance zu berücksichtigen ist, insbesondere bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die nach der Nierenfunktion dosiert werden [6]. Nierenbezogene Nebenwirkungen wurden in CLEAR Outcomes bei 11,5 % gegenüber 8,6 % berichtet [21]. Siehe Kreatinin und Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz.

Leber, Gallenwege und Blut

Transaminasen über dem Dreifachen der oberen Normgrenze traten häufiger auf (1,6 gegenüber 1,0 % in CLEAR Outcomes laut Fachinformation), waren asymptomatisch und bildeten sich zurück. Leberwerte sind zu Beginn zu bestimmen, und die Behandlung wird abgebrochen, wenn der Anstieg auf mehr als das Dreifache bestehen bleibt [6]. Gallensteine waren unter Bempedoinsäure häufiger (2,2 gegenüber 1,2 %) in CLEAR Outcomes, was in den früheren Studien nicht gesehen wurde [21]. Siehe Gallensteine. Das Hämoglobin sank bei 4,6 % gegenüber 1,9 % unter Placebo, und eine Anämie wurde bei 2,5 gegenüber 1,6 % in den Phase-3-Studien berichtet (4,7 gegenüber 3,9 % in CLEAR Outcomes) [6]. Eine Gewichtsabnahme (Durchschnitt 2,28 kg im Monat 36) wurde nur bei Patienten mit BMI über 30 gesehen [6].

Besonderheiten bei Nustendi

Die häufigste Nebenwirkung der Fixkombination war Hyperurikämie (4,7 %) und Obstipation (4,7 %). Die Nebenwirkungsliste enthält darüber hinaus die Nebenwirkungen der Komponenten: Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Gastritis, Mundtrockenheit, verminderter Appetit, Müdigkeit und Muskelbeschwerden. Ezetimib wurde außerdem mit Myopathie, Rhabdomyolyse, Hepatitis, Überempfindlichkeit, Pankreatitis und Thrombozytopenie in Verbindung gebracht [7]. Einen direkten Vergleich der Nebenwirkungshäufigkeit zwischen Nustendi und Nilemdo gibt es nicht. In CLEAR Combo wurde das Sicherheitsprofil der Fixkombination als dem der Komponenten ähnlich beurteilt [20]. Die in den Fachinformationen für Hyperurikämie angegebenen Zahlen (3,8 % mit Nilemdo, 4,7 % mit Nustendi) stammen aus verschiedenen Studienpopulationen und sind nicht miteinander vergleichbar [6,7].

Interaktionen

Die Fachinformation sagt, dass Bempedoinsäure die Statinkonzentrationen erhöht und dass Patienten aufgefordert werden sollen, unerklärliche Muskelschmerzen zu melden [6]. Zu den eigenen Interaktionen der Statine siehe Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz. Keine Dosisanpassung bei leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion. Die Erfahrung bei eGFR unter 30 und bei Dialyse ist begrenzt, und eine zusätzliche Kontrolle der Nebenwirkungen kann gerechtfertigt sein. Die AUC war bei leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung 1,4- bis 2,2-fach höher und bei terminaler Niereninsuffizienz 1,5- bis 1,8-fach höher im Vergleich zu normaler Nierenfunktion [6]. Wirkung und Sicherheit in CLEAR Outcomes gelten für eGFR mindestens 30 [29].

Lebererkrankung. Keine Dosisanpassung für Nilemdo bei Child-Pugh A oder B. Child-Pugh C wurde nicht untersucht, und regelmäßige Leberwerte sollten erwogen werden. Nustendi wird bei Child-Pugh B oder C wegen der unbekannten Bedeutung der erhöhten Ezetimib-Exposition nicht empfohlen und ist zusammen mit einem Statin bei aktiver Lebererkrankung oder unerklärt erhöhten Transaminasen kontraindiziert [6,7].

Ältere Patienten. Keine Dosisanpassung. In CLEAR Outcomes waren 15 % derjenigen, die Bempedoinsäure erhielten, 75 Jahre oder älter, und es wurde kein allgemeiner Unterschied in der Sicherheit gesehen [6].

Schwangerschaft und Stillzeit. Bempedoinsäure ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und ist vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Gebärfähige Frauen sollen eine wirksame Verhütung anwenden. Die Substanz geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über (relative Säuglingsdosis etwa 0,5 %), und eine Anwendung während der Stillzeit kann nach Abwägung erwogen werden. Dasselbe gilt für Nustendi (relative Dosis für Ezetimib 0,04 %) [6,7].

Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren sind nicht belegt [6].

Diabetes. Keine besondere Dosierung. Bempedoinsäure erhöhte den neu aufgetretenen Diabetes nicht. In den klinischen Studien wurde bei Patienten mit Diabetes ein mittleres HbA1c gesehen, das etwa 0,2 Prozentpunkte niedriger war als unter Placebo [6,23]. Siehe den Abschnitt zur Evidenz oben.

Verlaufskontrolle

Der Lipidstatus kann nach 4 bis 12 Wochen kontrolliert werden. Die LDL-Senkung war in den Studien bereits in Woche 4 maximal, und der Effekt wurde in Woche 12 ausgewertet [6]. Gemessen wird gegen den dokumentierten unbehandelten Wert (siehe LDL-Cholesterin). Wenn das Ziel nicht erreicht wird, kann Ezetimib ergänzt werden (sofern nicht bereits gegeben), auf Nustendi umgestellt werden, wenn beides benötigt wird, oder zu einem PCSK9-Hemmer oder Inclisiran übergegangen werden.

Vor Beginn werden die Leberwerte bestimmt (AST, ALT), und die Fachinformation gibt an, dass das Arzneimittel abgesetzt wird, wenn die Transaminasen über dem Dreifachen der oberen Normgrenze bestehen bleiben. Bei früherer Gicht oder bekannter Hyperurikämie kann die Harnsäure kontrolliert und eine harnsäuresenkende Therapie vor oder nach Beginn erwogen werden, was durch die oben beschriebene Post-hoc-Analyse gestützt wird, aber keine Anforderung der Fachinformation ist [6,28]. Das Hämoglobin kann verfolgt werden, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe eines Fibrats. Das Kreatinin wird vor Beginn als Referenz bestimmt, damit der kommende kleine Anstieg nicht als Nierenschaden fehlgedeutet wird. Bei gleichzeitiger Gabe eines Fibrats werden Triglyzeride und HDL nach vier Wochen kontrolliert [6].

Abzubrechen ist bei symptomatischer Gicht zusammen mit Hyperurikämie, anhaltendem Transaminasenanstieg über dem Dreifachen, Sehnenruptur, Schwangerschaft und bei unerklärlichen Muskelschmerzen in Kombination mit einem Statin, insbesondere wenn die CK das Zehnfache der oberen Normgrenze überschreitet [6]. Siehe Kreatinkinase zur Interpretation der CK. Behandlungsziele und Nachsorge bei familiärer Hypercholesterinämie werden in familiäre Hypercholesterinämie beschrieben. Bempedoinsäure beeinflusste Lipoprotein(a) in CLEAR Harmony nicht statistisch gesichert [27], siehe Lipoprotein(a).

Häufige Fragen

Ist Bempedoinsäure ein Statin?

Nein. Bempedoinsäure hemmt die ATP-Citrat-Lyase, ein Enzym vor der HMG-CoA-Reduktase in der Cholesterinsynthese, und ist chemisch und pharmakologisch von den Statinen verschieden. Die Substanz wird in der Leber und nicht im Muskel aktiviert. Sie kann zusammen mit einem Statin oder allein gegeben werden, erhöht aber die Statinkonzentrationen, vor allem von Simvastatin [6].

Verursacht Bempedoinsäure muskuläre Nebenwirkungen?

Nicht häufiger als Placebo in CLEAR Outcomes: Myalgie wurde bei 5,6 % unter Bempedoinsäure und 6,8 % unter Placebo berichtet, und Abbrüche wegen Myalgie waren gleich häufig (1,8 gegenüber 1,9 %) [21]. Das wurde jedoch bei Patienten untersucht, die bereits statinintolerant waren, und in einer Gruppe, in der die Symptome teilweise Nocebo sein können [33,38].

Was ist der Unterschied zwischen Nilemdo und Nustendi?

Nilemdo enthält nur Bempedoinsäure (180 mg). Nustendi enthält zusätzlich Ezetimib 10 mg und senkt das LDL als Add-on zu einem Statin etwa doppelt so stark wie Bempedoinsäure allein (36,2 gegenüber 17,2 % in CLEAR Combo). Bei Nustendi sind in der Fachinformation mehr gastrointestinale Nebenwirkungen aufgeführt, es hat mehr Interaktionen (Ciclosporin, Warfarin, Gallensäurebinder) und wird bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Outcome-Daten gibt es nur für Bempedoinsäure als Einzelsubstanz. In Schweden wird Nustendi nicht bereitgestellt [6,7,8,20,21].

Kann man Patienten mit Gicht Bempedoinsäure geben?

Es ist nicht kontraindiziert, aber Gicht und Hyperurikämie sind die häufigste Nebenwirkung, und Patienten mit früherer Gicht und erhöhter Harnsäure hatten in CLEAR Outcomes die höchste Rate neuer Gichtanfälle. Eine harnsäuresenkende Therapie mit Allopurinol scheint das Risiko zu verringern, die Analyse ist jedoch post hoc [28].

Ist Nilemdo im Hochkostenschutz enthalten?

Nein, laut FASS ist Nilemdo nicht im Hochkostenschutz enthalten, und der Patient zahlt das Arzneimittel selbst [8].

Vertiefung

Weitere Artikel zur lipidsenkenden Therapie:

• Lipidsenkende Arzneimittel
• Statine: Evidenz, Dosen und Nebenwirkungen
• Ezetimib (Ezetrol): Evidenz, Dosen und Kombinationstherapie
• PCSK9-Hemmer: Evolocumab (Repatha) und Alirocumab (Praluent)
• Inclisiran (Leqvio): siRNA-Behandlung der Hypercholesterinämie
• Triglyzeridsenkende Therapie: Fibrate, Omega-3 und Icosapent-Ethyl
• Statinintoleranz und Statin-Nebenwirkungen: Abklärung und Alternativen

Quellen

1. Mach F et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2025. PMID: 40878289
2. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020. PMID: 31504418
3. Writing Committee Members. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation 2026. PMID: 41824552
4. Finocchiaro S et al. Comparison of the 2025 ESC/EAS and 2026 ACC/AHA Guidelines for Dyslipidemia Management. European Journal of Preventive Cardiology 2026. PMID: 42579320
5. National Institute for Health and Care Excellence. Bempedoic acid with ezetimibe for treating primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Technology appraisal guidance TA694, publicerad 28 april 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ta694
6. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Nilemdo (bempedinsyra), produktresumé (svensk version), senaste förnyelse 18 november 2024. https://www.ema.europa.eu/sv/medicines/human/EPAR/nilemdo
7. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Nustendi (bempedinsyra/ezetimib), produktresumé (svensk version), senaste förnyelse 18 november 2024. https://www.ema.europa.eu/sv/medicines/human/EPAR/nustendi
8. Läkemedelsföretagen. Fass-texter för Nilemdo (baserad på produktresumé 01/2026, hämtad 4 november 2026) och Nustendi (tillhandahålls ej). https://fass.se
9. Esperion Therapeutics. Nexletol (bempedoic acid) prescribing information, uppdaterad 20 juli 2026. DailyMed, National Library of Medicine. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/
10. Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar. Avancerade lipidrubbningar: utredning och behandlingsrekommendation (senast ändrad 2026-02-24). https://janusinfo.se
11. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010. PMID: 21067804
12. Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26039521
13. Pinkosky SL et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nature Communications 2016. PMID: 27892461
14. Papa C et al. Bempedoic acid directly binds and activates PPARα. Cell Metabolism 2026. PMID: 41592562
15. Ray KK et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 30865796
16. Ballantyne CM et al. Long-Term Safety and Efficacy of Bempedoic Acid in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and/or Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (from the CLEAR Harmony Open-Label Extension Study). American Journal of Cardiology 2022. PMID: 35483979
17. Goldberg AC et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 31714986
18. Laufs U et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. Journal of the American Heart Association 2019. PMID: 30922146
19. Ballantyne CM et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018. PMID: 29910030
20. Ballantyne CM et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. European Journal of Preventive Cardiology 2020. PMID: 31357887
21. Nissen SE et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36876740
22. Nissen SE et al. Bempedoic Acid for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Statin-Intolerant Patients. JAMA 2023. PMID: 37354546
23. Ray KK et al. Efficacy and safety of bempedoic acid among patients with and without diabetes: prespecified analysis of the CLEAR Outcomes randomised trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2024. PMID: 38061370
24. Nicholls SJ et al. Impact of Bempedoic Acid on Total Cardiovascular Events: A Prespecified Analysis of the CLEAR Outcomes Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology 2024. PMID: 38231501
25. Lincoff AM et al. Comparative Cardiovascular Benefits of Bempedoic Acid and Statin Drugs. Journal of the American College of Cardiology 2024. PMID: 38960508
26. Ridker PM et al. Inflammation and Cholesterol as Predictors of Cardiovascular Events Among 13 970 Contemporary High-Risk Patients With Statin Intolerance. Circulation 2024. PMID: 37929602
27. Ridker PM et al. Effects of bempedoic acid on CRP, IL-6, fibrinogen and lipoprotein(a) in patients with residual inflammatory risk: A secondary analysis of the CLEAR harmony trial. Journal of Clinical Lipidology 2023. PMID: 36813656
28. Ray KK et al. Association of Uric Acid-Lowering Therapies on Gout Frequency with Bempedoic Acid: Clinical Insights From CLEAR Outcomes. JACC Advances 2025. PMID: 41014810
29. Zingano CP et al. The impact of bempedoic acid on cardiovascular events across the spectrum of kidney function, a CLEAR Outcomes trial secondary analysis. American Journal of Preventive Cardiology 2026. PMID: 42404862
30. Bonaca MP et al. Bempedoic Acid and First and Recurrent Limb Outcomes in Statin-Intolerant Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the CLEAR Outcomes Trial. Circulation 2026. PMID: 42610264
31. Spiazzi BF et al. Bempedoic Acid and Venous Thromboembolism Risk Among Statin-Intolerant Patients: A Post Hoc Analysis of the CLEAR Outcomes Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology 2026. PMID: 42201706
32. Menon V et al. Lack of impact of adjunctive lipid-modifying therapy in the CLEAR Outcomes trial. Journal of Clinical Lipidology 2026. PMID: 41391972
33. Laufs U et al. Characteristics and outcomes of patients with and without statin-associated muscle symptoms treated with bempedoic acid in the CLEAR Outcomes trial. Journal of Clinical Lipidology 2025. PMID: 39939212
34. Raposeiras-Roubín S et al. Triple Versus Dual Lipid-Lowering Therapy in Acute Coronary Syndrome: The ES-BempedACS Randomized Clinical Trial. Circulation 2026. PMID: 41200807
35. De Filippo O et al. Safety and efficacy of bempedoic acid: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Cardiovascular Diabetology 2023. PMID: 38017541
36. Toth PP et al. Network Meta-Analysis of Randomized Trials Evaluating the Comparative Efficacy of Lipid-Lowering Therapies Added to Maximally Tolerated Statins for the Reduction of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Journal of the American Heart Association 2022. PMID: 36073669
37. Cheeley MK et al. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. Journal of Clinical Lipidology 2022. PMID: 35718660
38. Howard JP et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. Journal of the American College of Cardiology 2021. PMID: 34531021