Ezetimib (Ezetrol): Evidenz, Dosierung und Kombinationstherapie

Zusammenfassung

Ezetimib (Ezetrol und Generika) ist ein Cholesterinabsorptionshemmer. Die Substanz bindet an das Transportprotein NPC1L1 im Epithel des Dünndarms und vermindert die Aufnahme von Cholesterin aus Nahrung und Galle. Die Dosis beträgt immer 10 mg einmal täglich, ohne Titration. Als Add-on zu einem Statin wird LDL-Cholesterin um weitere etwa 20 bis 25 % gesenkt, als alleiniges Arzneimittel um etwa 19 % [23,29].

Die Wirkung auf Herzinfarkt und Schlaganfall ist in erster Linie für die Kombination mit einem Statin bei Patienten mit etablierter Gefäßerkrankung belegt. In IMPROVE-IT verringerte Ezetimib zusätzlich zu Simvastatin 40 mg das Risiko für den kombinierten Endpunkt nach akutem Koronarsyndrom (HR 0,936) [3], und in SHARP verringerte die Kombination aus Simvastatin und Ezetimib große atherosklerotische Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung um 17 % [11]. Die Mortalität wurde in IMPROVE-IT nicht beeinflusst, und Metaanalysen zeigen, dass der Nutzen in weniger nicht tödlichen Herzinfarkten und Schlaganfällen liegt [17,18]. Außerhalb der Sekundärprävention ist die Datenlage dünner.

ESC/EAS empfehlen, Ezetimib zu ergänzen, wenn das LDL-Ziel unter der höchsten tolerierten Statindosis nicht erreicht wird, und das Update 2025 hebt die Kombination aus hochintensivem Statin und Ezetimib von Beginn an nach akutem Koronarsyndrom hervor [1,2]. Praktisch ist Ezetimib eines der am einfachsten zu verschreibenden Arzneimittel: wenige Interaktionen, eine Tablette, Nebenwirkungen, die in den Studien Placebo ähneln. Fixkombinationen mit einem Statin gibt es in Schweden für Atorvastatin und Simvastatin, nicht für Rosuvastatin [32].

Siehe lipidsenkende Arzneimittel für das Gesamtbild der Behandlungsstufen und Hypercholesterinämie, Abklärung und Behandlung für Diagnostik und sekundäre Ursachen. Die Monographie zur Substanz ist als Ezetimib verfügbar.

Hintergrund und Stellenwert in der Therapie

LDL-Cholesterin ist eine Ursache der Atherosklerose, und das Risiko sinkt proportional dazu, wie stark und wie lange LDL gesenkt wird [22]. In einer Metaanalyse individueller Patientendaten aus 26 Statinstudien ergab jede Senkung um 1,0 mmol/L eine relative Verringerung großer vaskulärer Ereignisse um 22 % (RR 0,78), ohne erkennbaren Schwellenwert [19]. Das ist die Grundlage dafür, dass die Behandlung auf Ziele und nicht auf ein bestimmtes Arzneimittel ausgerichtet wird.

Die ESC/EAS-Leitlinien nennen Ziele nach Risikokategorie: unter 1,4 mmol/L (55 mg/dL) und mindestens 50 % Senkung bei sehr hohem Risiko, unter 1,8 bei hohem Risiko, unter 2,6 bei mäßigem Risiko [1]. Die Ziele wurden im Update 2025 nicht geändert [2]. Das stufenweise Vorgehen von 2019 bedeutet höchste tolerierte Statindosis, danach Ergänzung von Ezetimib, danach PCSK9-Hemmer. Die Ergänzung von Ezetimib, wenn das Ziel unter maximal tolerierter Statindosis nicht erreicht wird, ist Klasse I, Evidenzgrad B [1]. Das Update 2025 behandelt außerdem die erste Zeit nach akutem Koronarsyndrom: Die Therapie soll bereits während des stationären Aufenthalts intensiviert werden, und bei bisher unbehandelten Patienten sollte die Kombination aus hochintensivem Statin und Ezetimib von Beginn an erwogen werden (Klasse IIa, Evidenzgrad B) [2].

In Schweden ergibt die Expertengruppe der Region Stockholm (Janusinfo, aktualisiert 2025-04-23) dasselbe Bild: Die Ergänzung von Ezetimib 10 mg zu einer mittelhohen Statindosis ergab in IMPROVE-IT 23 % zusätzliche LDL-Senkung, und Ezetimib sollte angesichts der heutigen niedrigen Ziele häufiger ergänzt werden. In der Sekundärprävention kann Ezetimib direkt begonnen werden, wenn der erste LDL-Wert über 3,0 mmol/L liegt [33]. Die Entscheidungen über PCSK9-Hemmer gehen davon aus, dass der Patient trotz optimalem Statin und Ezetimib in der Sekundärprävention nach Herzinfarkt über 1,8 mmol/L liegt und in der Primärprävention bei familiärer Hypercholesterinämie oder Typ-2-Diabetes mit mehreren Risikofaktoren über 2,6 mmol/L [33]. Ezetimib ist also eine Voraussetzung für den nächsten Schritt in der schwedischen Erstattung. Mehr dazu unter kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Primärprävention und Sekundärprävention nach Herzinfarkt.

Wirkmechanismus

Cholesterin im Darm stammt sowohl aus der Nahrung als auch aus der Galle. Es wird im Bürstensaum der Enterozyten des Dünndarms über das Transportprotein Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) aufgenommen, das auch Phytosterine aufnimmt. Ezetimib wirkt im Bürstensaum und hemmt diesen Transport. Weniger Cholesterin erreicht die Leber über Chylomikronen-Remnants, der Cholesterinpool der Leber nimmt ab und die Expression von LDL-Rezeptoren steigt, was LDL im Blut senkt [29]. In einer zweiwöchigen Studie mit 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib die Aufnahme von Darmcholesterin um 54 % im Vergleich zu Placebo [29]. Die Aufnahme von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren und den fettlöslichen Vitaminen A und D wird nicht beeinflusst [25,29].

flowchart TD
A["Cholesterin aus Nahrung und Galle im Dünndarm"] --> B["NPC1L1 im Bürstensaum des Enterozyten"]
Z["Ezetimib hemmt NPC1L1"] --> B
B --> C["Aufnahme in den Enterozyten"]
C --> D["Chylomikronen und Chylomikronen-Remnants zur Leber"]
D --> E["Weniger Cholesterin im Pool der Leber"]
E --> F["Mehr LDL-Rezeptoren auf dem Hepatozyten"]
F --> G["Niedrigeres LDL-Cholesterin im Blut"]
H["Statin hemmt HMG-CoA-Reduktase in der Leber"] --> E

Der Mechanismus ergänzt den der Statine, die die Cholesterinsynthese in der Leber verringern. Die Kombination ergibt daher einen additiven Effekt, der im Wesentlichen unabhängig von Statindosis und Statintyp ist [24]. Ezetimib zählt zusammen mit Ernährungsbehandlung, Gallensäurebindern und ilealem Bypass zu den Interventionen, die LDL über eine verstärkte LDL-Rezeptor-Expression senken [16]. Die Grundlagen finden sich unter Lipoproteinstoffwechsel und Cholesterinsynthese und ihre Regulation.

Die Humangenetik liefert unabhängige Unterstützung. In einer Sequenzierung von NPC1L1 bei mehr als 29.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und gut 83.000 Kontrollen hatten heterozygote Träger inaktivierender Mutationen (etwa 1 von 650 Personen) ein um 0,31 mmol/L niedrigeres LDL und ein Odds Ratio für koronare Herzkrankheit von 0,47 (95-%-KI 0,25–0,87) [20]. In einer faktoriellen Mendelschen Randomisierungsstudie mit 108.376 Personen ergaben LDL-senkende Varianten in NPC1L1 und HMGCR ungefähr dieselbe Risikoreduktion pro LDL-Einheit, und die Effekte addierten sich, wenn beide vorlagen [21]. Die Schlussfolgerung ist, dass das Risiko der absoluten LDL-Senkung folgt und nicht dem Weg, auf dem sie erreicht wird, vorausgesetzt, dass keine anderen Effekte den Nutzen aufheben [22].

Die Pharmakokinetik ist einfach. Ezetimib wird in Darmwand und Leber zu einem aktiven Metaboliten glukuronidiert, Ezetimib-Glucuronid, der 80 bis 90 % der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. Die Höchstkonzentration wird nach 1 bis 2 Stunden für das Glucuronid und nach 4 bis 12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die Halbwertszeit beträgt wegen des enterohepatischen Kreislaufs etwa 22 Stunden, und etwa 78 % einer Dosis werden im Stuhl und 11 % im Urin ausgeschieden. Die Proteinbindung beträgt 99,7 % für Ezetimib und 88 bis 92 % für das Glucuronid. Die Substanz ist praktisch unlöslich in Wasser, sodass die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt werden kann, aber Nahrung beeinflusst sie nicht, und Ezetimib induziert Cytochrom P450 nicht [25,29]. Bei wiederholter Gabe akkumuliert etwa die doppelte Menge [25].

Evidenz

Wirkung auf LDL

Ezetimib 10 mg als Monotherapie senkte LDL im Vergleich zu Placebo um 18,6 % (95-%-KI 17,5–19,7) in einer Metaanalyse von acht doppelblinden 12-Wochen-Studien mit 2.722 Patienten [23]. Die Fachinformation gibt 19 % in zwei 12-Wochen-Studien mit 1.719 Patienten an [29]. Als Add-on zu laufender Statintherapie sank LDL in einer 8-Wochen-Studie um 25 % gegenüber 4 % unter Placebo, und 72 % gegenüber 19 % erreichten ihr LDL-Ziel [29]. In einer gepoolten Analyse von 27 Studien mit gut 21.000 Teilnehmern ergab Ezetimib plus Statin bei jeder verglichenen Statinpotenz eine stärkere Senkung von LDL, Nicht-HDL-Cholesterin und Apolipoprotein B als Statin allein, und Geschlecht, Alter, Diabetes oder ethnische Zugehörigkeit des Patienten beeinflussten den Effekt nur geringfügig [24].

Die Ergänzung von Ezetimib senkt LDL stärker als eine Verdopplung der Statindosis. Laut Fachinformation der Fixkombination mit Atorvastatin senkte Ezetimib plus Atorvastatin 20 mg LDL um 31 % gegenüber 11 % mit Atorvastatin 40 mg (TEMPO, 184 Patienten, 6 Wochen), und 74 % gegenüber 32 % erreichten das Ziel 1,8 mmol/L mit Ezetimib plus Atorvastatin 40 mg im Vergleich zu Atorvastatin 80 mg (EZ-PATH, 556 Patienten) [30]. Die Vergleiche stammen aus Studien des Herstellers und sind kurz, zeigen aber, dass eine verdoppelte Statindosis nur etwa 11 % zusätzliche Senkung ergab.

IMPROVE-IT: Ezetimib nach akutem Koronarsyndrom

IMPROVE-IT (Cannon, NEJM 2015) ist die große Endpunktstudie, in der Ezetimib zu einem Statin ergänzt und mit Statin allein verglichen wurde. Die Studie randomisierte 18.144 Patienten, die in den letzten 10 Tagen wegen eines akuten Koronarsyndroms stationär behandelt worden waren, mit LDL 1,3–2,6 mmol/L unter lipidsenkender Therapie oder 1,3–3,2 ohne, auf Simvastatin 40 mg plus Ezetimib 10 mg oder Simvastatin 40 mg plus Placebo. Die mediane Nachbeobachtung betrug sechs Jahre [3].

Das zeitgewichtete mittlere LDL betrug 1,4 mmol/L in der Kombinationsgruppe und 1,8 in der Kontrollgruppe. Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, instabile Angina mit Krankenhausaufnahme, Revaskularisation nach mindestens 30 Tagen oder nicht tödlicher Schlaganfall) trat nach sieben Jahren bei 32,7 gegenüber 34,7 % auf: absoluter Unterschied 2,0 Prozentpunkte, HR 0,936 (95-%-KI 0,89–0,99; p=0,016) [3]. Die Mortalität war unverändert [29]. Werden alle Ereignisse und nicht nur das erste gezählt, betrug die Verringerung 9 % (RR 0,91; 0,85–0,97), getrieben von weniger nicht tödlichen Herzinfarkten (RR 0,87) und Schlaganfällen (RR 0,77) [4]. Die Häufigkeit von Muskel-, Gallenblasen- und Lebernebenwirkungen und von Krebs unterschied sich nicht [3].

Nach der Publikation wurden mehrere Subgruppen analysiert. Sie sind präspezifiziert oder post hoc und als hypothesengenerierend zu lesen, aber das Bild ist einheitlich:

• Diabetes (27 % der Patienten): HR 0,85 (0,78–0,94) mit absoluter Risikoreduktion von 5,5 % bei Patienten mit Diabetes im Vergleich zu HR 0,98 (0,91–1,04) ohne Diabetes (p für Interaktion 0,02). Bei Patienten ohne Diabetes wurde nur bei hohem Risiko nach dem TIMI Risk Score for Secondary Prevention ein Nutzen gesehen [5]. Das Vorliegen einer peripheren Gefäßerkrankung oder eines früheren Schlaganfalls oder einer TIA, mit oder ohne Typ-2-Diabetes, änderte den relativen Effekt nicht, während der absolute Nutzen in den höchsten Risikogruppen am größten war [10].
• Alter 75 Jahre und älter (2.798 Patienten): HR 0,80 (0,70–0,90) mit absoluter Risikoreduktion von 8,7 %, während HR bei unter 65 bzw. bei 65–74 Jahren 0,97 bzw. 0,96 betrug (p für Interaktion 0,02). Die Nebenwirkungen nahmen nicht zu [6].
• Geschlecht: HR 0,88 (0,79–0,99) bei Frauen und 0,95 (0,90–1,01) bei Männern, ohne signifikante Interaktion (p=0,26). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war gleich [7].
• Schlaganfall: Der ischämische Schlaganfall nahm ab (HR 0,79; 0,67–0,94), während der hämorrhagische Schlaganfall bei 0,8 gegenüber 0,6 % lag (HR 1,38; 0,93–2,04, nicht signifikant). Bei den wenigen mit Schlaganfall vor Einschluss lag das Risiko für einen neuen Schlaganfall bei 10,2 gegenüber 18,8 % (HR 0,60; 0,38–0,95) [8]. Die Fachinformation weist darauf hin, dass das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall mit Ezetimib in Kombination mit potenteren Statinen nicht untersucht wurde [29].
• Ausgangs-LDL: Der Effekt war derselbe, unabhängig davon, ob LDL bei Einschluss 1,3–1,8, 1,8–2,6 oder 2,6–3,2 mmol/L betrug (HR 0,92, 0,93 und 0,94; p für Interaktion 0,95). Die normalisierte Risikoreduktion pro mmol/L erreichtem LDL-Unterschied betrug 21, 16 und 13 % [9].

IMPROVE-IT war keine Studie von Ezetimib gegen hochdosiertes Statin. Simvastatin 40 mg ist eine mittelintensive Therapie, und 27 % in der Kontrollgruppe wurden auf 80 mg hochtitriert [29]. Die Studie zeigt, dass zusätzlicher Nutzen durch eine LDL-Senkung ausgehend von bereits niedrigem Niveau erreicht werden kann, aber sie zeigt nicht, wie sich Ezetimib zu Rosuvastatin 20 mg oder Atorvastatin 80 mg verhält.

SHARP: chronische Nierenerkrankung

SHARP (Baigent, Lancet 2011) randomisierte 9.270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (3.023 in Dialyse), ohne bekannten Herzinfarkt oder Revaskularisation, auf Simvastatin 20 mg plus Ezetimib 10 mg oder Placebo. LDL unterschied sich zwischen den Gruppen über 4,9 Jahre mediane Nachbeobachtung um 0,85 mmol/L (die Adhärenz lag bei etwa zwei Dritteln). Große atherosklerotische Ereignisse traten bei 11,3 gegenüber 13,4 % auf, eine proportionale Verringerung um 17 % (RR 0,83; 0,74–0,94). Der nicht hämorrhagische Schlaganfall nahm ab (RR 0,75), ebenso Revaskularisationen (RR 0,79), während Herzinfarkt oder koronarer Tod nicht statistisch gesichert abnahmen (RR 0,92; 0,76–1,11). Der relative Effekt war bei Patienten in Dialyse und ohne Dialyse ähnlich. Myopathie war selten (9 gegenüber 5 Patienten), und es gab kein erhöhtes Risiko für Hepatitis, Gallensteine oder Krebs [11].

Die Studie kann den eigenen Beitrag von Ezetimib nicht abgrenzen, da die Kontrollgruppe Placebo und nicht Simvastatin erhielt. Das Ergebnis stützt die LDL-Senkung mit dieser Kombination bei chronischer Nierenerkrankung, aber nicht, dass Ezetimib besser ist als ein Statin allein. Siehe chronische Nierenerkrankung.

RACING: mäßig intensives Statin plus Ezetimib gegen hochintensives Statin

RACING (Kim, Lancet 2022) ist eine offene, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie an 26 Zentren in Südkorea. Insgesamt 3.780 Patienten mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung erhielten entweder Rosuvastatin 10 mg plus Ezetimib 10 mg (n=1.894) oder Rosuvastatin 20 mg (n=1.886). Die Studie wurde vom Hersteller Hanmi Pharmaceutical gesponsert [12].

Der primäre Endpunkt nach drei Jahren (kardiovaskulärer Tod, große kardiovaskuläre Ereignisse oder nicht tödlicher Schlaganfall) trat bei 9,1 gegenüber 9,9 % auf, ein Unterschied von −0,78 Prozentpunkten (90-%-KI −2,39 bis 0,83), womit die Nichtunterlegenheitsmarge von 2,0 Prozentpunkten erfüllt wurde. LDL unter 1,8 mmol/L (70 mg/dL) erreichten 73, 75 und 72 % in der Kombinationsgruppe nach einem, zwei und drei Jahren, gegenüber 55, 60 und 58 % mit Rosuvastatin 20 mg. Abbruch oder Dosisreduktion wegen Unverträglichkeit kamen bei 4,8 bzw. 8,2 % vor [12].

RACING zeigt also, dass die Kombination bei klinischen Ereignissen nicht schlechter ist als ein hochintensives Statin und dass mehr Patienten das LDL-Ziel mit weniger Unverträglichkeitsbeschwerden erreichen. Sie zeigt keine Überlegenheit. Die Marge von 2 Prozentpunkten ist bei einer Ereignisrate um 9 % breit, die Studie war offen und in einer einzigen Population durchgeführt, und die Nachbeobachtung betrug drei Jahre. Eine Metaanalyse individueller Patientendaten von RACING und LODESTAR (8.180 Patienten) fand für die Kombination oder zielgesteuerte Therapie im Vergleich zu hochintensivem Statin HR 0,98 (0,84–1,15) für Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation, ein etwas niedrigeres LDL (1,68 gegenüber 1,77 mmol/L), weniger neu aufgetretenen Diabetes (10,2 gegenüber 11,9 %) und weniger unverträglichkeitsbedingte Abbrüche (4,0 gegenüber 6,7 %) [13]. Die Unterschiede bei Diabetes und Unverträglichkeit sind sekundäre Befunde und entsprechend zu interpretieren.

EWTOPIA 75: Ezetimib ohne Statin bei Personen über 75 Jahren

EWTOPIA 75 (Ouchi, Circulation 2019) ist eine japanische, offene Studie mit verblindeter Endpunktbeurteilung an 363 Einrichtungen. Insgesamt 3.796 Personen im Alter von 75 Jahren oder älter mit erhöhtem LDL, aber ohne bekannte koronare Herzkrankheit, erhielten Ezetimib 10 mg täglich oder die übliche Versorgung. Die mediane Nachbeobachtung betrug 4,1 Jahre. Der primäre Endpunkt (plötzlicher Herztod, Herzinfarkt, koronare Revaskularisation oder Schlaganfall) hatte HR 0,66 (0,50–0,86; p=0,002) für Ezetimib. Sekundäre kardiale Ereignisse hatten HR 0,60 und die koronare Revaskularisation HR 0,38, aber Schlaganfall, Gesamtmortalität und Nebenwirkungen unterschieden sich nicht [14].

Die Autoren weisen selbst darauf hin, dass das Ergebnis wegen des offenen Designs, des vorzeitigen Abschlusses und der Mängel in der Nachbeobachtung vorsichtig zu interpretieren ist und dass etwa 10 % in jeder Gruppe aus der Hauptanalyse ausgeschlossen wurden [14]. ESC/EAS 2025 hebt EWTOPIA 75 dennoch als neue Stütze dafür hervor, dass Ezetimib ohne Statin ASCVD-Ereignisse bei Älteren verringern kann [2]. Es ist die einzige randomisierte Datengrundlage für Ezetimib als alleinige primärpräventive Therapie.

Metaanalysen

• Cochrane (Zhan 2018, 26 RCT, 23.499 Teilnehmer): Ezetimib plus Statin im Vergleich zu Statin allein verringerte große kardiovaskuläre Ereignisse (RR 0,94; 0,90–0,98), nicht tödlichen Herzinfarkt (RR 0,88) und nicht tödlichen Schlaganfall (RR 0,83), aber nicht die Gesamtmortalität (RR 0,98) oder den kardiovaskulären Tod (RR 1,00). IMPROVE-IT hatte in den Analysen ein Gewicht von 41,5 bis 98,4 %, und die Evidenz für Primärprävention und für Monotherapie wurde als begrenzt bewertet [17].
• Netzwerk-Metaanalyse im BMJ (Khan 2022, 14 Studien, 83.660 Erwachsene): Ezetimib zusätzlich zu Statin verringerte Herzinfarkt (RR 0,87; 0,80–0,94) und Schlaganfall (RR 0,82; 0,71–0,96), nicht aber Tod. Bei sehr hohem Risiko entsprach das 14 weniger Schlaganfällen und 11 weniger Herzinfarkten pro 1.000 Behandelte über fünf Jahre; die Verringerung des Herzinfarkts erreichte nicht die Schwelle des Panels für den kleinsten relevanten Unterschied (12 pro 1.000). Bei mäßigem oder niedrigem Risiko war der Nutzen gering oder nicht vorhanden [18].
• Metaregression (Silverman, JAMA 2016, 49 Studien, 312.175 Teilnehmer): Das RR für große vaskuläre Ereignisse pro 1 mmol/L LDL-Senkung betrug 0,77 für Statine und 0,75 für Interventionen, die über eine verstärkte LDL-Rezeptor-Expression wirken, zu denen Ezetimib gehört, ohne Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,72) [16].
• Ältere (Gencer, Lancet 2020, 29 Studien, davon 21.492 von 244.090 Patienten 75 Jahre oder älter): Bei den Älteren ergab die LDL-Senkung RR 0,74 pro mmol/L für große vaskuläre Ereignisse, ohne Unterschied zwischen Statin und Nicht-Statin [15].
• Früher Beginn bei akutem Koronarsyndrom (Mahajan 2024, 11 Studien, 20.291 Patienten): Ezetimib ergab bereits nach sieben Tagen ein niedrigeres LDL und weniger Herzinfarkte und ischämische Schlaganfälle. Die Heterogenität war für die LDL-Endpunkte groß (I² 81–92 %), und IMPROVE-IT dominiert die Ereignisanalyse [28].

Was nicht gezeigt ist

• Keine Verringerung der Gesamtmortalität oder der kardiovaskulären Mortalität [17,18].
• Keine Endpunktstudie vergleicht Ezetimib mit erhöhter Statindosis oder zeigt einen Nutzen von Ezetimib zusätzlich zu Rosuvastatin 20 mg oder Atorvastatin 80 mg. RACING liefert Endpunktdaten für eine niedrigere Statindosis plus Ezetimib, nicht für Ezetimib als Add-on zu hochintensivem Statin.
• Die Datengrundlage für Monotherapie bei Statinintoleranz beruht auf der LDL-Wirkung. EWTOPIA 75 ist die einzige Endpunktstudie ohne Statin.
• In ENHANCE (720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) nahm die Intima-Media-Dicke der Halsarterien mit Ezetimib plus Simvastatin 80 mg nicht weniger zu als mit Simvastatin 80 mg allein, trotz stärkerer LDL-Senkung. Es handelt sich um einen Surrogatmarker, der klinische Ereignisse nicht vorhersagt, und IMPROVE-IT und SHARP haben seither einen Endpunktnutzen gezeigt [29].
• Ein Nutzen bei niedrigem oder mäßigem Risiko in der Primärprävention ist nicht gezeigt [17,18].

Indikationen und Verordnung in Schweden

Laut Fachinformation zu Ezetrol (Revision 2021-10-01) sind die Indikationen [29]:

• Primäre Hypercholesterinämie (nicht familiär und heterozygot familiär): zusammen mit einem Statin, wenn ein Statin allein keine ausreichende Kontrolle ergibt. Als Monotherapie, wenn ein Statin ungeeignet ist oder nicht vertragen wird.
• Homozygote familiäre Hypercholesterinämie: zusammen mit einem Statin.
• Homozygote Sitosterolämie (Phytosterolämie).
• Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Anamnese. Ezetimib kann zu laufender Statintherapie ergänzt oder gleichzeitig mit dem Statin begonnen werden, mit einem Statin mit gezeigter kardiovaskulärer Wirkung.

Ezetimib ist im schwedischen Hochkostenschutz (högkostnadsskyddet) enthalten und austauschbar: TLV, die schwedische Behörde für Zahn- und Arzneimittelleistungen, richtete im April 2018 eine Austauschgruppe für Ezetimib ein, und Läkemedelsverket, die schwedische Arzneimittelbehörde, hat Ezetrol und Generika als austauschbar beurteilt [32,35]. Die ursprüngliche Subvention 2009 galt nur für Patienten, die Simvastatin versucht hatten, ohne das Ziel zu erreichen, oder Statine nicht vertrugen [34]. Ob die Beschränkung von 2009 weiterhin gilt, geht aus FASS, dem schwedischen Arzneimittelkompendium, nicht hervor, das angibt, dass das Arzneimittel im Hochkostenschutz enthalten ist [32]. In Schweden gibt es laut FASS (Version 2026-10-23) Ezetrol, Ezetimib Actavis, Krka, Medical Valley, Sandoz, STADA, Accord, Viatris und Zentiva [32].

Bei Hyperlipidämie, die mehr als Statin und Ezetimib erfordert, siehe familiäre Hypercholesterinämie, wo häufig PCSK9-Hemmer nötig sind. Bei Diabetes siehe Diabetes-Dyslipidämie.

Dosierung

Bei älteren Patienten, Frauen, Niereninsuffizienz oder leichter Leberbeeinträchtigung sind keine Dosisanpassungen nötig [29]. Bei der Behandlung von Kindern gilt, dass der Beginn unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen soll [29].

Unterschiede zwischen Präparaten und Kombinationen

Die Substanz ist in allen Präparaten dieselbe, und der Unterschied liegt in der Statinkomponente, der Tablettenform und der Verfügbarkeit. Die Tabelle fasst zusammen, was die Datenlage zeigt.

Die Evidenzlage hinter der Tabelle:

• Die Wirkung auf LDL unterscheidet sich nicht zwischen getrennten Tabletten und Fixkombination. Die Bioäquivalenz für Atorvastatin/Ezetimib ist gezeigt, und ein randomisierter Vergleich klinischer Endpunkte zwischen Fixkombination und zwei Tabletten liegt in den Daten nicht vor. Der Vorteil einer Fixkombination ist praktisch (weniger Tabletten), aber bessere Adhärenz oder bessere Endpunkte sind nicht belegt.
• Der Unterschied zwischen den Statinen liegt im Statin. Die Statinwahl bestimmt das Interaktionsprofil (siehe nächster Abschnitt) und die Intensität. Ezetimib trägt ungefähr dieselbe relative zusätzliche Senkung bei, unabhängig davon, mit welchem Statin es kombiniert wird [24].
• Rosuvastatin und Ezetimib gibt es deshalb in Schweden nur als getrennte Tabletten. Die AUC von Rosuvastatin steigt bei gleichzeitiger Einnahme von Ezetimib 10 mg etwa um das 1,2-Fache, was als klinisch nicht bedeutsam beurteilt wird, aber laut Fachinformation von Rosuvastatin als pharmakodynamische Interaktion nicht ausgeschlossen werden kann [37].
• Bempedoinsäure und Ezetimib. Die Kombination (siehe Bempedoinsäure und Nustendi) wurde in Bezug auf LDL untersucht, nicht in Bezug auf klinische Ereignisse. CLEAR Outcomes mit Bempedoinsäure allein bei 13.970 statinintoleranten Patienten verringerte große kardiovaskuläre Ereignisse (HR 0,87; 0,79–0,96), wobei das Auftreten von Gicht und Gallensteinen höher war als unter Placebo (3,1 gegenüber 2,1 % bzw. 2,2 gegenüber 1,2 %) [27]. Der Beitrag von Ezetimib zu diesen Endpunkten lässt sich der Studie nicht entnehmen. Laut Fachinformation von Nilemdo darf Simvastatin zusammen mit Bempedoinsäure höchstens 20 mg betragen (40 mg bei schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko), weil die Exposition gegenüber Simvastatinsäure verdoppelt wird, und die Exposition gegenüber Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin um das 1,4- bis 1,5-Fache steigt [31].

Nebenwirkungen und Sicherheit

In klinischen Studien mit bis zu 112 Wochen Behandlung erhielten 2.396 Patienten Ezetimib allein, 11.308 zusammen mit Statin und 185 zusammen mit Fenofibrat. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen und von Therapieabbrüchen wegen Nebenwirkungen war mit Placebo vergleichbar [29]. Die Häufigkeiten laut Fachinformation:

Quelle: Fachinformation zu Ezetrol [29].

Leber. In kontrollierten Studien waren klinisch relevante Transaminasenanstiege (≥3-Faches der oberen Normgrenze bei wiederholten Proben) 0,5 % mit Ezetimib allein gegenüber 0,3 mit Placebo und 1,3 % mit Ezetimib plus Statin gegenüber 0,4 mit Statin allein. In IMPROVE-IT lagen die Zahlen bei 2,5 gegenüber 2,3 % [29]. Leberwerte werden vor dem Beginn zusammen mit einem Statin und danach gemäß den Empfehlungen des Statins bestimmt [29].

Muskeln. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden nach der Markteinführung berichtet, meist gleichzeitig mit einem Statin. In IMPROVE-IT betrug die Myopathie 0,2 gegenüber 0,1 % und die Rhabdomyolyse 0,1 gegenüber 0,2 %; in SHARP 0,2 gegenüber 0,1 %. CK wird bei Muskelsymptomen bestimmt, und bei CK über dem 10-Fachen der oberen Normgrenze sollen Ezetimib und Statin abgesetzt werden [29].

Gallensteine und Krebs. Gallenblasenbezogene Nebenwirkungen lagen in IMPROVE-IT bei 3,1 gegenüber 3,5 %, mit Cholezystektomie bei 1,5 % in beiden Gruppen, und Krebs bei 9,4 gegenüber 9,5 % sowohl in IMPROVE-IT als auch in SHARP [11,29]. In der Cochrane-Übersicht gab es keinen Unterschied bei Krebs, Gallenblasenerkrankung oder Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen [17]. Die Fachinformation gibt an, dass ein lithogenes Risiko nicht ausgeschlossen werden kann [29].

Hämorrhagischer Schlaganfall. In IMPROVE-IT war der hämorrhagische Schlaganfall mit Ezetimib numerisch häufiger (0,8 gegenüber 0,6 %, nicht signifikant) [8]. Die Risiken bei Patienten, die stärkere Statine erhalten, sind nicht untersucht [29].

Diabetes. In der Metaanalyse individueller Patientendaten von RACING und LODESTAR hatten Patienten unter mäßigem Statin plus Ezetimib weniger neuen Diabetes als Patienten unter hochintensivem Statin (10,2 gegenüber 11,9 %) [13]. Das ist ein sekundärer Vergleich in offenen Studien.

Interaktionen

Ezetimib wird nicht über Cytochrom P450 metabolisiert und hat wenige Interaktionen. Diese sind dokumentiert:

Cimetidin veränderte die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht, und Ezetimib beeinflusste die Pharmakokinetik von Digoxin, oralen Kontrazeptiva, Glipizid, Tolbutamid, Dapson, Dextromethorphan oder Midazolam nicht [29]. Eine vollständige Übersicht der Statininteraktionen findet sich unter lipidsenkende Arzneimittel.

Besondere Patientengruppen

Nierenerkrankung. Keine Dosisanpassung erforderlich. Die AUC von Gesamt-Ezetimib war bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m² etwa 1,5-fach höher, was nicht als klinisch bedeutsam beurteilt wurde [29]. SHARP stützt die Kombination aus Simvastatin und Ezetimib bei chronischer Nierenerkrankung einschließlich Dialyse [11]. Bei Ciclosporintherapie nach Nierentransplantation ist Vorsicht geboten. Siehe Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz.

Leber. Bei leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh 5–6) ist die AUC etwa 1,7-fach höher, ohne Erfordernis einer Dosisänderung. Bei mäßiger Einschränkung (Child-Pugh 7–9) ist die AUC ungefähr vierfach höher, und Ezetrol wird bei mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen [29]. Die Kombination mit einem Statin ist bei aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltend erhöhten Transaminasen kontraindiziert [29].

Ältere. Die Plasmaspiegel sind über 65 Jahren etwa doppelt so hoch, aber LDL-Wirkung und Sicherheit unterscheiden sich nicht, und eine Dosisanpassung ist nicht nötig [29]. Der Nutzen in IMPROVE-IT war bei Patienten über 75 Jahren am größten [6].

Schwangerschaft und Stillzeit. Die Kombination aus Ezetimib und Statin ist in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert [29]. Ezetimib als einziges Arzneimittel soll laut Fachinformation Schwangeren nur gegeben werden, wenn es unbedingt notwendig ist, da klinische Daten fehlen, während Tierstudien keinen Schaden gezeigt haben. Ezetimib soll in der Stillzeit nicht angewendet werden: Die Substanz geht bei der Ratte in die Muttermilch über und ist beim Menschen nicht untersucht [29]. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Fixkombination mit Atorvastatin erhalten, sollen Verhütungsmittel anwenden [30].

Kinder. Die Fachinformation gibt an, dass der Beginn unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen soll und dass Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern von 6–17 Jahren nicht belegt sind und keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann. In einer Studie mit 138 Kindern im Alter von 6–10 Jahren mit heterozygoter familiärer oder nicht familiärer Hypercholesterinämie senkte Ezetimib LDL über 12 Wochen um 28 % gegenüber 1 % unter Placebo, und bei 248 Jugendlichen senkte Ezetimib plus Simvastatin LDL um 49 % gegenüber 34 % für Simvastatin allein [29]. Die Behandlung von Kindern erfolgt also in der Spezialversorgung.

Diabetes. Der Nutzen von Ezetimib in IMPROVE-IT war bei Patienten mit Diabetes am deutlichsten [5]. Siehe Diabetes-Dyslipidämie.

Verlaufskontrolle

• Der Lipidstatus wird etwa 8 Wochen (4 bis 12) nach einer Therapieänderung kontrolliert [1]. Eine Fixkombination kann im Abstand von mindestens vier Wochen angepasst werden [30].
• Leberwerte beim Beginn zusammen mit einem Statin und danach gemäß den Anweisungen des Statins. CK nur bei Muskelsymptomen [29].
• Die Adhärenz zum Statin wird bei jedem Besuch kontrolliert. Ezetimib ersetzt das Statin nicht.
• Wird das LDL-Ziel unter maximal tolerierter Statintherapie und Ezetimib nicht erreicht, ist der nächste Schritt ein PCSK9-Hemmer oder Inclisiran. Die Bedingungen in Schweden finden sich unter lipidsenkende Arzneimittel.
• Nach akutem Koronarsyndrom sollte die Therapie während des stationären Aufenthalts intensiviert werden. Siehe instabile koronare Herzkrankheit und LDL-Cholesterin, Analyse.

Häufige Fragen

Wie stark senkt Ezetimib das LDL-Cholesterin?

Etwa 19 % als alleinige Therapie und 20 bis 25 % als Add-on zu einem Statin. In IMPROVE-IT betrug der Unterschied zwischen den Gruppen 0,4 mmol/L im zeitgewichteten Mittel (1,4 gegenüber 1,8) [3,23,29].

Kann Ezetimib allein gegeben werden?

Ja, wenn ein Statin ungeeignet ist oder nicht vertragen wird, laut Fachinformation. Die Wirkung auf LDL ist gut dokumentiert, aber Endpunktdaten für Monotherapie fehlen, außer in EWTOPIA 75 bei Älteren ohne bekannte koronare Herzkrankheit [14,29]. Bevor eine Monotherapie gewählt wird, sollte das Statin strukturiert neu bewertet werden, mit niedrigerer Dosis oder einem anderen Statin.

Ist eine Fixkombination besser als zwei Tabletten?

Die Wirkung auf LDL ist dieselbe. Die Bioäquivalenz ist für Atorvastatin/Ezetimib gezeigt [30]. Der Vorteil sind weniger Tabletten. In Schweden gibt es Kombinationen mit Atorvastatin und Simvastatin, aber nicht mit Rosuvastatin [32].

Wann sollen Statin und Ezetimib gleichzeitig begonnen werden?

ESC/EAS 2025 geben an, dass die Kombination von Beginn an nach akutem Koronarsyndrom erwogen werden sollte, wenn das LDL-Ziel mit einem Statin allein voraussichtlich nicht erreicht wird [2]. Die Expertengruppe der Region Stockholm gibt an, dass Ezetimib in der Sekundärprävention direkt begonnen werden kann, wenn das erste LDL über 3,0 mmol/L liegt [33].

Kann man Ezetimib in Schwangerschaft oder Stillzeit einnehmen?

Die Kombination mit einem Statin ist kontraindiziert. Ezetimib allein soll in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist, und nicht in der Stillzeit [29].

Vertiefung

Weitere Artikel zur lipidsenkenden Therapie:

• Lipidsenkende Arzneimittel
• Statine: Evidenz, Dosierung und Nebenwirkungen
• PCSK9-Hemmer: Evolocumab (Repatha) und Alirocumab (Praluent)
• Inclisiran (Leqvio): siRNA-Therapie der Hypercholesterinämie
• Bempedoinsäure (Nilemdo) und die Kombination mit Ezetimib (Nustendi)
• Triglyzeridsenkende Therapie: Fibrate, Omega-3 und Icosapent-Ethyl
• Statinintoleranz und Statinnebenwirkungen: Abklärung und Alternativen

Quellen

1. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020. PMID: 31504418
2. Mach F et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2025. PMID: 40878289
3. Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26039521
4. Murphy SA et al. Reduction in Total Cardiovascular Events With Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome: The IMPROVE-IT Trial. Journal of the American College of Cardiology 2016. PMID: 26821621
5. Giugliano RP et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT. Circulation 2018. PMID: 29263150
6. Bach RG et al. Effect of Simvastatin-Ezetimibe Compared With Simvastatin Monotherapy After Acute Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older. JAMA Cardiology 2019. PMID: 31314050
7. Kato ET et al. Efficacy and Safety of Adding Ezetimibe to Statin Therapy Among Women and Men: Insight From IMPROVE-IT. Journal of the American Heart Association 2017. PMID: 29151034
8. Bohula EA et al. Prevention of Stroke with the Addition of Ezetimibe to Statin Therapy in Patients With Acute Coronary Syndrome in IMPROVE-IT. Circulation 2017. PMID: 28972004
9. Oyama K et al. Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Clinical Outcomes of Combining Ezetimibe With Statin Therapy in IMPROVE-IT. Journal of the American College of Cardiology 2021. PMID: 34620406
10. Bonaca MP et al. Polyvascular disease, type 2 diabetes, and long-term vascular risk: a secondary analysis of the IMPROVE-IT trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2018. PMID: 30396865
11. Baigent C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011. PMID: 21663949
12. Kim BK et al. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2022. PMID: 35863366
13. Lee YJ et al. Alternative LDL Cholesterol-Lowering Strategy vs High-Intensity Statins in Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis. JAMA Cardiology 2025. PMID: 39565634
14. Ouchi Y et al. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation 2019. PMID: 31434507
15. Gencer B et al. Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020. PMID: 33186535
16. Silverman MG et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016. PMID: 27673306
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20. Stitziel NO et al. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25390462
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28. Mahajan K et al. Impact of early initiation of ezetimibe in patients with acute coronary syndrome: A systematic review and meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2024. PMID: 38336550
29. Läkemedelsverket och Organon. Ezetrol 10 mg tabletter, produktresumé (revision 2021-10-01), FASS, hämtad 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20030404000010/smpc
30. Läkemedelsverket och Organon respektive KRKA. Atozet (ezetimib/atorvastatin), produktresumé (revision 2023-07-25), och Ezetimib/Atorvastatin Krka, produktresumé (revision 2026-02-10), FASS, hämtade 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20131009000044/smpc
31. Läkemedelsverket och Organon. Nilemdo (bempedoinsyra) 180 mg, produktresumé (revision 01/2026), FASS, hämtad 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20190213000011/smpc
32. FASS. ATC-register C10AX09 (ezetimib), C10BA02, C10BA05, C10BA06 och C10BA10, version 20261023, hämtade 4 november 2026. https://fass.se/health/atc/c10ax09
33. Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar. Statiner och tilläggsbehandlingar för kardiovaskulär prevention hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidnivåer (uppdaterad 2025-04-23). Janusinfo. https://janusinfo.se
34. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Beslut 2009-02-12: Ezetrol ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. https://www.tlv.se
35. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Ezetimib ny utbytesgrupp, 2018-04-18. https://www.tlv.se
36. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Nilemdo ingår inte i högkostnadsskyddet, beslut 2025-12-23. https://www.tlv.se
37. Läkemedelsverket och Teva. Rosuvastatin Teva, produktresumé, avsnitt Interaktioner (ezetimib), FASS, hämtad 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20131001000059/smpc