Vaskulitis des zentralen und peripheren Nervensystems: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Eine Vaskulitis des Nervensystems ist bei neu aufgetretenen neurologischen Symptomen mit multifokalem, fluktuierendem oder rasch progredientem Verlauf zu vermuten, insbesondere bei rezidivierenden zerebralen Infarkten in mehreren Gefäßterritorien, entzündlichen meningealen oder parenchymatösen Läsionen oder einer schmerzhaften axonalen Mononeuropathia multiplex. Die Vaskulitis kann auf das zentrale Nervensystem beschränkt sein, wie bei der primären Angiitis des zentralen Nervensystems (PACNS), oder auf die peripheren Nerven, wie bei der nicht-systemischen vaskulitischen Neuropathie (NSVN). Sie kann auch Manifestation einer systemischen Vaskulitis, einer Infektion, einer Malignität, einer Arzneimittelexposition oder einer anderen entzündlichen Erkrankung sein.

Die Diagnose erfordert die aktive Suche nach behandelbaren Differenzialdiagnosen. Bei Verdacht auf eine Vaskulitis des zentralen Nervensystems (ZNS-Vaskulitis) erfolgen eine notfallmäßige MRT des Gehirns mit Diffusionswichtung, blutungssensitiven Sequenzen und Kontrastmittel, eine Gefäßbildgebung, eine Liquoranalyse und eine breite ätiologische Abklärung. Digitale Subtraktionsangiographie und gezielte Hirnbiopsie sind häufig erforderlich, wenn die Diagnose unsicher bleibt. Eine normale MRT des Gehirns spricht stark gegen eine aktive PACNS, während normale Entzündungsmarker die Erkrankung nicht ausschließen. Angiographische segmentale Gefäßverengungen sind nicht spezifisch und dürfen nicht allein mit einer Vaskulitis gleichgesetzt werden [1].

Bei Verdacht auf eine periphere vaskulitische Neuropathie sollen Neurographie und EMG eine multifokale oder asymmetrische axonale Neuropathie bestätigen und die Biopsie lenken. Die definitive Diagnose erfordert eine Entzündung der Gefäßwand zusammen mit einer vaskulären Schädigung. Die Sensitivität der Nervenbiopsie ist begrenzt, meist etwa 45 bis 70 Prozent, weshalb eine gleichzeitige Muskelbiopsie und die Biopsie eines anderen betroffenen Organs die diagnostische Ausbeute erhöhen können [2].

Die Therapie richtet sich nach Ätiologie und Schweregrad der Erkrankung. Eine Infektion muss vor einer intensiven Immunsuppression so weit wie möglich ausgeschlossen werden. Eine schwere PACNS wird in der Regel mit hochdosiertem Glukokortikoid und Cyclophosphamid behandelt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie. Eine organbedrohende ANCA-assoziierte Vaskulitis wird mit Glukokortikoid zusammen mit Rituximab oder Cyclophosphamid behandelt. Eine rasch progrediente NSVN rechtfertigt eine Kombinationstherapie, während weniger aggressive Erkrankungen mit Glukokortikoid behandelt werden können. Die Evidenz für PACNS und NSVN beruht überwiegend auf Beobachtungsstudien und Expertenkonsens, nicht auf randomisierten Therapiestudien.

Hintergrund und Epidemiologie

Abgrenzung und Klassifikation

Eine neurologische Gefäßentzündung kann betreffen:

1. Das zentrale Nervensystem, mit Infarkt, Blutung, Enzephalopathie, epileptischen Anfällen, Myelitis oder meningitischem Bild.
2. Das periphere Nervensystem, vor allem die Vasa nervorum, mit ischämischer axonaler Nervenschädigung.
3. Sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem, was insbesondere bei systemischen Vaskulitiden und Infektionen vorkommt.

In der Praxis sollte das Krankheitsbild zunächst wie folgt eingeordnet werden:

Die PACNS ist eine seltene Vaskulitis, die auf Gehirn, Rückenmark und Leptomeningen beschränkt ist. Die Inzidenz wurde auf etwa 2,4 Fälle pro Million Personenjahre geschätzt. In einer Metaanalyse von 46 Kohorten mit 911 Erwachsenen lag das mittlere Alter bei etwa 42 Jahren, und die Geschlechterverteilung war ausgeglichen. Nur 41 Prozent waren bioptisch gesichert, was die diagnostische Unsicherheit in der Literatur verdeutlicht [1].

Eine Beteiligung peripherer Nerven ist bei systemischer Vaskulitis deutlich häufiger. Zeichen einer Neuropathie wurden bei 30 bis 50 Prozent der Patienten mit vaskulitischer Erkrankung berichtet, die Häufigkeit variiert jedoch stark zwischen Diagnosen und Patientenkollektiven [2]. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis ist eine Neuropathie besonders bei EGPA häufig. Publizierte Kohorten berichteten eine Neuropathie bei etwa 17 Prozent bei GPA, 23 bis 58 Prozent bei MPA und bis zu 77 Prozent bei EGPA [3].

Etwa ein Viertel der Patienten mit pathologisch gesicherter vaskulitischer Neuropathie hat keine identifizierbare systemische Erkrankung und wird dann als NSVN klassifiziert [2].

Pathophysiologie mit Bedeutung für das Management

Die Entzündung der Gefäßwand verursacht luminale Einengung, Thrombose, Gefäßverschluss, Aneurysmabildung oder Ruptur. Die neurologische Schädigung entsteht daher durch Ischämie, Infarkt, Blutung oder direkte entzündliche Beteiligung der Hirnhäute und des umgebenden Gewebes.

Die PACNS umfasst wahrscheinlich mehrere Krankheitsphänotypen. Eine kleingefäßdominierte Erkrankung ist häufiger angiographisch negativ und führt zu Enzephalopathie, epileptischen Anfällen, Kontrastmittelanreicherung und entzündlichem Liquor. Eine Beteiligung mittelgroßer und größerer intrakranieller Gefäße führt häufiger zu fokalen Ausfällen und multiplen Infarkten und ist angiographisch nachweisbar. Die Histologie kann granulomatös, lymphozytär oder nekrotisierend sein. Die nekrotisierende Vaskulitis ist stärker mit Gefäßwanddestruktion und Blutung assoziiert [1,4].

Bei der peripheren Vaskulitis sind kleine und mittelgroße epineurale Gefäße betroffen. Die Ischämie führt zu einer multifokalen axonalen Degeneration. Die Schädigung ist fleckförmig und betrifft häufig die proximalen oder mittleren Grenzzonen der Nerven, obwohl die Vaskulitis entlang eines größeren Abschnitts des Nervs vorliegen kann. Dies erklärt die geringe Sensitivität einer einzelnen Nervenbiopsie und weshalb eine neurophysiologisch gesteuerte Auswahl des Biopsienervs wichtig ist [3].

Bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis tragen ANCA-vermittelte Neutrophilenaktivierung, Komplementaktivierung und Endothelschädigung bei. Bei EGPA können eosinophile Infiltration, Degranulation und intravaskuläre Akkumulation zusätzlich eine direkte Axonschädigung und einen mikrozirkulatorischen Verschluss verursachen, auch bei ANCA-negativen Patienten [3].

Klinisches Bild

Wann an eine ZNS-Vaskulitis gedacht werden sollte

Die ZNS-Vaskulitis hat kein einzelnes pathognomonisches klinisches Bild. Der Verdacht sollte durch eine Kombination folgender Befunde geweckt werden:

• Rezidivierender ischämischer Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in mehreren Gefäßterritorien, insbesondere bei einer jüngeren Person ohne plausible Emboliequelle.
• Subakuter Kopfschmerz zusammen mit kognitiver Beeinträchtigung, Persönlichkeitsveränderung oder fokal-neurologischen Defiziten.
• Enzephalopathie mit multifokalen MRT-Läsionen.
• Epileptische Anfälle zusammen mit leptomeningealer oder parenchymatöser Kontrastmittelanreicherung.
• Ischämischer Schlaganfall und intrazerebrale oder konvexe Subarachnoidalblutung bei demselben Patienten.
• Myelitis oder Läsion des Conus medullaris zusammen mit zerebraler Gefäßerkrankung.
• Pachymeningitis, multiple Hirnnervenparesen oder Beteiligung des Hypophysenstiels, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung der oberen Atemwege.
• Neurologische Symptome zusammen mit Nierenbeteiligung, Purpura, Asthma, Eosinophilie, entzündlicher Gelenkerkrankung, rezidivierenden oralen Ulzerationen, Sinusitis oder Allgemeinsymptomen.

In der Metaanalyse zur PACNS waren fokal-neurologische Symptome am häufigsten, 63 Prozent, gefolgt von Kopfschmerz, 51 Prozent, und kognitiver Beeinträchtigung, 41 Prozent. Bioptisch gesicherte Erkrankung ging häufiger mit kognitiver Beeinträchtigung und epileptischen Anfällen einher, während angiographisch diagnostizierte Erkrankung häufiger fokale Ausfälle verursachte [1].

In der Kohorte der Mayo Clinic mit 163 Patienten waren Kopfschmerz und kognitive Beeinträchtigung am häufigsten. Fieber und ausgeprägte konstitutionelle Symptome traten bei weniger als 10 Prozent auf. Zerebrale Infarkte in der MRT, höheres Alter und angiographische Beteiligung großer Gefäße waren mit einem schlechteren Outcome assoziiert [4].

Akuter oder rezidivierender Donnerschlagkopfschmerz spricht dagegen stark für ein RCVS und nicht für eine PACNS. Das Fehlen von Kopfschmerz schließt jedoch weder ein RCVS noch eine Vaskulitis aus.

Systemische Hinweise

Bei der PACNS liegt definitionsgemäß keine Vaskulitis anderer Organe vor. Folgende Befunde sprechen daher in erster Linie für eine sekundäre oder systemische Erkrankung:

• Palpable Purpura, Livedo reticularis, Hautulzera oder digitale Ischämie.
• Asthma, Nasenpolypen und Eosinophilie bei EGPA.
• Chronische Sinusitis, Otitis, subglottische Stenose oder orbitale Entzündung bei GPA.
• Hämaturie, Proteinurie oder abnehmende Nierenfunktion bei ANCA-assoziierter Vaskulitis.
• Bauchschmerzen, mesenteriale Ischämie, Hypertonie oder Nierenarterienaneurysmen bei Polyarteriitis nodosa.
• Neu aufgetretener Kopfschmerz, Claudicatio masticatoria, Druckschmerzhaftigkeit der Kopfhaut oder Sehstörungen bei Personen über 50 Jahre bei Riesenzellarteriitis.
• Rezidivierende orale und genitale Ulzerationen, Uveitis oder venöse Thrombose bei Morbus Behçet.
• Sicca-Symptomatik, Arthritis, Photosensibilität oder Zytopenien bei systemischer rheumatischer Erkrankung.
• Herpes zoster, Immunsuppression oder Meningoenzephalitis bei VZV-Vaskulopathie.

Eine ZNS-Beteiligung bei ANCA-assoziierter Vaskulitis ist seltener als eine periphere Neuropathie. Die Manifestationen umfassen zerebrale Infarkte, Blutung, hypertrophe Pachymeningitis, granulomatöse Raumforderungen, Hypophysenbeteiligung und seltener eine Rückenmarksschädigung [5].

Periphere vaskulitische Neuropathie

Das klassische Syndrom ist die Mononeuropathia multiplex, eine akute oder subakute, schmerzhafte und asymmetrische sensible oder sensomotorische Neuropathie. Die Symptome beginnen häufig in einem einzelnen Nerv einer unteren Extremität und treten anschließend im Verlauf von Tagen oder Wochen in weiteren Nerven hinzu.

Häufige Manifestationen sind:

• Brennender Schmerz oder schmerzhafte Parästhesien.
• Fußheberparese bei Peroneusbeteiligung.
• Schwäche der Plantarflexion oder Sensibilitätsverlust an der Fußsohle bei Tibialisbeteiligung.
• Fallhand oder sensibler Ausfall im Radialisterritorium.
• Ulnarisneuropathie oder Medianusneuropathie.
• Asymmetrischer Ausfall von Muskeleigenreflexen.
• Muskelatrophie nach längerem Axonverlust.

Wenn sich mehrere Läsionen summiert haben, kann das Bild einer asymmetrischen oder sogar symmetrischen distalen Polyneuropathie ähneln. Eine Mononeuropathia multiplex wird bei etwa 70 bis 90 Prozent der Patienten mit ANCA-assoziierter vaskulitischer Neuropathie angegeben, während die übrigen eine asymmetrische oder symmetrische axonale Polyneuropathie aufweisen [3].

Eine rein motorische Neuropathie ist ungewöhnlich und sollte Anlass zur Überprüfung der Diagnose geben. Guillain-Barré-Syndrom, multifokale motorische Neuropathie, Motoneuronerkrankung und vaskulitisähnliche Nodopathie müssen dann erwogen werden.

Bei der NSVN sind Schmerz, Asymmetrie, Betonung der unteren Extremitäten, akuter oder rezidivierender Verlauf und axonale neurophysiologische Befunde besonders wegweisend. Eine proximale Plexus- oder Wurzelbeteiligung kommt vor, unter anderem bei der nicht-diabetischen lumbosakralen Radikuloplexusneuropathie.

Abklärung und Diagnostik

Initiales Management

Eine vermutete ZNS-Vaskulitis mit neu aufgetretenem fokalem Defizit, epileptischem Anfall, Bewusstseinsstörung oder rasch progredienter Enzephalopathie ist notfallmäßig abzuklären. Die Abklärung sollte in Zusammenarbeit von Neurologe, Neuroradiologe, Rheumatologe oder Internist, Infektiologe und bei Bedarf Neurochirurg und Neuropathologe erfolgen. Die European Stroke Organisation (ESO) empfiehlt ein multidisziplinäres Management an einem Expertenzentrum, da die Evidenz für einzelne diagnostische Tests sehr gering ist [6].

flowchart TD
A["Verdacht auf neurologische Vaskulitis"] --> B["Syndrom lokalisieren<br>ZNS, PNS oder beides"]
B --> C["ZNS-Bild"] 
B --> D["PNS-Bild"]
C --> E["Notfall-MRT des Gehirns mit Kontrastmittel<br>und Gefäßbildgebung"]
E --> F["Liquor und breite ätiologische<br>Blutdiagnostik"]
F --> G["Infektion oder systemische<br>Erkrankung identifiziert"]
G -->|"Ja"| H["Ätiologische Therapie<br>und gezielte Immunsuppression"]
G -->|"Nein"| I["DSA, Gefäßwand-MRT<br>und gezielte Hirnbiopsie erwägen"]
D --> J["Neurographie und EMG<br>an mehreren Extremitäten"]
J --> K["Systemische Erkrankung suchen<br>und zugängliches Organ biopsieren"]
K --> L["Diagnose weiterhin unsicher"]
L -->|"Ja"| M["Gezielte Nervenbiopsie<br>mit gleichzeitiger Muskelbiopsie"]
L -->|"Nein"| H
I --> N["PACNS wahrscheinlich oder gesichert"]
N --> O["Induktionstherapie<br>gefolgt von Erhaltung"]
M --> P["NSVN oder systemische<br>vaskulitische Neuropathie"]
P --> O

Anamnese und körperliche Untersuchung

Zu erfragen sind zeitlicher Verlauf, Infektionen, Impfstatus, Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Schwangerschaft und Postpartalperiode sowie alle vasoaktiven Substanzen. Beispiele sind Triptane, serotonerge Arzneimittel, Sympathomimetika, Cannabis, Kokain und Amphetamin. Insbesondere ist nach Donnerschlagkopfschmerz zu fragen.

Die Untersuchung soll umfassen:

• Vollständigen neurologischen Status und kognitive Beurteilung.
• Haut, Gelenke, periphere Pulse und Blutdruck an beiden Armen.
• Augen und Sehfunktion.
• Ohren, Nase und Mundhöhle.
• Zeichen von Asthma oder Lungenbeteiligung.
• Palpation der Temporalarterien bei Personen über 50 Jahre.
• Systematische Erfassung einzelner peripherer Nerventerritorien.

Labordiagnostik

Die Basisdiagnostik wird an den Phänotyp angepasst, umfasst aber in der Regel:

• Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.
• CRP und BSG.
• Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte und Albumin.
• Urinstreifentest, Urinsediment und Quantifizierung der Albuminurie oder Proteinurie.
• Glukose und HbA1c.
• ANA mit relevanten Antikörpern gegen spezifische Antigene, Anti-dsDNA sowie Komplement C3 und C4.
• PR3-ANCA und MPO-ANCA mit antigenspezifischer Methode.
• Rheumafaktor und bei Bedarf Anti-CCP.
• Kryoglobuline, mit korrekter warmer Probenhandhabung.
• Serumelektrophorese, Immunfixation und freie Leichtketten.
• HIV, Hepatitis B und Hepatitis C.
• Syphilisserologie.
• Blutkulturen bei Fieber oder Verdacht auf Endokarditis.

Bei peripherer Neuropathie wird je nach Kontext ergänzt um B12, Folat, TSH, Borrelienserologie, Angiotensin-Converting-Enzym, paraneoplastische Diagnostik und gezielte Tumorsuche.

Normales CRP und normale BSG schließen eine PACNS nicht aus. In der Mayo-Kohorte lag die BSG nur bei 17,5 Prozent über 30 mm/h, und das CRP war bei 33 Prozent der Getesteten erhöht [4]. Deutlich erhöhte Entzündungsmarker, Zytopenie, Hypokomplementämie, Nierenbeteiligung oder ANCA-Positivität sollten hingegen den Verdacht auf eine systemische Erkrankung verstärken.

MRT und Gefäßbildgebung bei ZNS-Verdacht

Die MRT des Gehirns sollte umfassen:

• Diffusionsgewichtete Sequenzen mit ADC.
• T2 und FLAIR.
• T1 vor und nach Gadolinium.
• Blutungssensitive Sequenz, SWI oder T2*-gewichtetes Gradientenecho.
• Intrakranielle und in der Regel zervikale MR-Angiographie.
• MR-Venographie bei Verdacht auf venöse Thrombose.
• Gefäßwand-MRT, sofern verfügbar und wenn das Ergebnis die weitere Abklärung beeinflussen kann.

Typische, aber unspezifische Befunde sind multiple Infarkte unterschiedlichen Alters, bilaterale kortikale und subkortikale Läsionen, leptomeningeale oder parenchymatöse Kontrastmittelanreicherung, Mikroblutungen, intrazerebrale Blutung und seltener tumorähnliche Läsionen. In der Metaanalyse war die MRT bei 97 bis 98 Prozent der Patienten pathologisch [1]. Eine vollständig normale MRT adäquater Qualität macht eine aktive PACNS unwahrscheinlich und sollte dazu führen, andere Diagnosen zu priorisieren.

In der Mayo-Kohorte hatten 54 Prozent Infarkte, meist multipel und bilateral. Eine meningeale Kontrastmittelanreicherung war bei bioptisch gesicherter Kleingefäßerkrankung häufiger [4].

CT-Angiographie und MR-Angiographie sind weniger invasiv, können aber eine distale oder kleingefäßdominierte Erkrankung übersehen. Die digitale Subtraktionsangiographie (DSA) hat eine höhere räumliche Auflösung und sollte erwogen werden, wenn die nicht-invasive Angiographie normal oder unklar ist, der klinische Verdacht aber fortbesteht. Segmentale Stenosen, Dilatationen, Verschlüsse, Kollateralen und Mikroaneurysmen können die Diagnose stützen, sind aber nicht spezifisch. Atherosklerose, RCVS, Dissektion, Infektion und Strahlenschäden können ein ähnliches Bild ergeben. Die ESO empfiehlt daher große Zurückhaltung, die nicht-invasive oder invasive Angiographie als alleinige diagnostische Grundlage heranzuziehen [6].

Die Gefäßwand-MRT kann bei entzündlicher Arteriopathie eine konzentrische Kontrastmittelanreicherung und Wandverdickung zeigen, der Befund ist jedoch nicht ausreichend validiert, um die ätiologische Abklärung, die DSA oder die Biopsie zu ersetzen.

Liquoruntersuchung

Eine Liquoranalyse erfolgt in den meisten Fällen einer vermuteten ZNS-Vaskulitis, sofern keine Kontraindikation besteht. Zu analysieren sind:

• Zellzahl und Differenzierung.
• Albumin oder Gesamtprotein und Glukosequotient.
• Laktat bei infektiöser Fragestellung.
• Oligoklonale Banden und IgG-Index, wenn eine entzündliche ZNS-Erkrankung erwogen wird.
• Zytologie und Durchflusszytometrie bei Malignitätsverdacht.
• Bakterienkultur und gezielte PCR- oder Antikörperanalysen.

Bei der PACNS sind eine leichte lymphozytäre Pleozytose und eine Proteinerhöhung am häufigsten. In der Metaanalyse wiesen 65 bis 75 Prozent eine Liquorauffälligkeit auf, die Befunde haben jedoch keine diagnostische Spezifität [1]. Der Hauptwert der Liquoranalyse liegt daher darin, einen entzündlichen ZNS-Prozess zu stützen und eine Infektion oder Malignität auszuschließen. Eine ausgeprägte neutrophile Pleozytose, eine sehr niedrige Glukose oder ein stark erhöhtes Laktat sprechen eher für eine Infektion als für eine PACNS.

Bei VZV-Vaskulopathie sind sowohl VZV-PCR als auch intrathekales Anti-VZV-IgG zu bestimmen. Ein Exanthem fehlt bei einem erheblichen Anteil. In einer Serie von 30 Patienten war die VZV-PCR bei 30 Prozent positiv, während intrathekales Anti-VZV-IgG bei 93 Prozent nachgewiesen werden konnte [7].

Der Liquor ist bei isolierter peripherer vaskulitischer Neuropathie in der Regel normal. Ein hoher Proteingehalt ohne Pleozytose kann stattdessen auf eine entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie hinweisen, ist aber nicht spezifisch.

Hirnbiopsie

Eine definitive PACNS erfordert die histopathologische Sicherung einer Vaskulitis. Eine Biopsie ist insbesondere zu erwägen, wenn:

• Eine Kleingefäß-PACNS trotz normaler Angiographie vermutet wird.
• Die MRT eine leptomeningeale, kortikale oder tumorähnliche Läsion zeigt.
• Infektion, Lymphom, Neurosarkoidose oder eine andere behandelbare Differenzialdiagnose nicht ausgeschlossen werden können.
• Eine langfristige zytotoxische Therapie geplant ist, die Diagnose aber unsicher ist.
• Klinischer Verlauf und Angiographie nicht übereinstimmen.

Die Biopsie sollte auf eine aktuelle MRT-Läsion gerichtet sein und Leptomeninx, Kortex und subkortikale weiße Substanz umfassen. Eine empirische Glukokortikoidtherapie vor der Biopsie kann die Ausbeute verringern und sollte bei stabilen Patienten möglichst vermieden werden.

In einer Serie mit 23 erweiterten stereotaktischen Biopsien wurde eine PACNS bei 30 Prozent und eine alternative Diagnose bei weiteren 30 Prozent gesichert. Das Ergebnis änderte die Therapie bei 57 Prozent. Eine kortikale Probe und ein kurzes Intervall zwischen klinischer Verschlechterung und Biopsie erhöhten die Ausbeute [8]. Eine negative Biopsie schließt eine Vaskulitis nicht aus, da die Gefäßläsionen segmental verteilt sind.

Neurophysiologie und periphere Biopsie

Neurographie und EMG sollen mehrere Nerven und Muskeln beidseits untersuchen, einschließlich klinisch weniger betroffener Bereiche. Typische Befunde sind:

• Reduzierte sensible und motorische Amplituden.
• Seitenasymmetrie.
• Relativ erhaltene Nervenleitgeschwindigkeiten und distale Latenzen.
• Floride Denervierung mit Fibrillationen und positiven scharfen Wellen.
• Chronisch neurogener Umbau nach längerer Krankheitsdauer.

Eine akute ischämische Axonschädigung kann vorübergehend leitungsblockähnliche Befunde verursachen, bevor sich eine Waller-Degeneration entwickelt. Ein solcher Befund ist daher nicht automatisch als Demyelinisierung zu deuten [2].

Eine definitive vaskulitische Neuropathie erfordert eine Entzündung der Gefäßwand zusammen mit einer strukturellen Gefäßschädigung, zum Beispiel fibrinoider Nekrose, Schädigung der Lamina elastica, Thrombose oder Wanddestruktion. Eine perivaskuläre Entzündung ohne Gefäßwandschädigung ist nicht ausreichend.

Die Biopsie wird nach klinischen und neurophysiologischen Befunden ausgewählt. Gängige Optionen sind der N. suralis, der N. peroneus superficialis oder der R. superficialis des N. radialis. Eine gleichzeitige Biopsie des M. peroneus brevis oder des M. gastrocnemius kann die Ausbeute erhöhen. Eine Metaanalyse fand eine zusätzliche diagnostische Ausbeute von etwa 5 Prozent bei klinisch vermuteten Fällen und 15 Prozent bei endgültig diagnostizierten Fällen, wenn die Muskelbiopsie mit der Nervenbiopsie kombiniert wurde [9].

Vor einer Nervenbiopsie sollte nach Möglichkeit ein sicherer betroffenes Organ biopsiert werden, beispielsweise Haut, Niere, Lunge, Temporalarterie oder Nasennebenhöhlengewebe. Eine positive Biopsie aus einem anderen Organ zusammen mit einer kompatiblen Neuropathie kann eine Nervenbiopsie überflüssig machen.

Diagnostische Sicherheit

Der Begriff wahrscheinliche PACNS sollte zurückhaltend verwendet werden. Angiographische Stenosen ohne entzündlichen Liquor, parenchymatöse MRT-Pathologie oder sorgfältig ausgeschlossene Mimics gehen mit einem hohen Risiko einer Fehldiagnose einher.

Differenzialdiagnosen

Wichtige Mimics der ZNS-Vaskulitis

Das RCVS ist die wichtigste angiographische Differenzialdiagnose der PACNS. Der RCVS2-Score beruht auf Donnerschlagkopfschmerz, vasokonstriktivem Auslöser, Geschlecht, Karotisbeteiligung und Subarachnoidalblutung. In einer Validierungsstudie hatte ein Score von mindestens 5 eine Sensitivität von 90 Prozent und eine Spezifität von 99 Prozent für ein RCVS, während ein Score von höchstens 2 stark gegen die Diagnose sprach [10]. Der Score ergänzt die klinische Beurteilung, ersetzt sie aber nicht.

Beim RCVS bilden sich die Gefäßverengungen innerhalb von drei Monaten zurück. Die Therapie besteht in erster Linie in der Elimination von Auslösern, Analgesie und supportiver Behandlung. Nimodipin oder Verapamil werden mitunter gegen den Kopfschmerz eingesetzt, es ist jedoch nicht belegt, dass sie die Vasokonstriktion verkürzen. Glukokortikoide können mit einem schlechteren Outcome assoziiert sein und sind bei wahrscheinlichem RCVS zu vermeiden [11].

Differenzialdiagnosen bei multifokaler Neuropathie

• Diabetische oder nicht-diabetische Radikuloplexusneuropathie.
• Varianten der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP), insbesondere die multifokale erworbene demyelinisierende sensible und motorische Neuropathie.
• Multifokale motorische Neuropathie.
• Kompressionsneuropathien auf mehreren Ebenen.
• Sarkoidose, Amyloidose und Lymphom.
• Kryoglobulinämie ohne gesicherte Vaskulitis.
• Infektion, insbesondere Borreliose, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C und Lepra.
• Paraneoplastische Neuropathie.
• Neurolymphomatose.
• Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP).
• Arzneimittel- oder toxininduzierte Neuropathie.
• Endokarditis mit immunologischen oder embolischen Manifestationen.

Schmerz, akute Asymmetrie und ein eindeutig axonales Muster stützen eine Vaskulitis. Ausgeprägte Demyelinisierung, rein motorische Beteiligung oder eine langsam symmetrische Entwicklung sprechen dagegen.

Therapie

Allgemeine Prinzipien

Die Therapie muss das Risiko einer irreversiblen neurologischen Schädigung gegen das Risiko abwägen, eine unerkannte Infektion zu verschlimmern oder eine nicht-entzündliche Arteriopathie mit langfristiger Immunsuppression zu behandeln.

Vor Therapiebeginn sollten, soweit es die klinische Situation erlaubt:

1. Blutkulturen und Infektionsdiagnostik gesichert werden.
2. Liquor entnommen werden.
3. Eine geplante Gewebebiopsie besprochen werden.
4. Hepatitis B, Hepatitis C, HIV und Tuberkuloserisiko beurteilt werden.
5. Blutbild, Nieren- und Leberfunktion dokumentiert werden.
6. Impfungen, fertilitätserhaltende Maßnahmen und Schwangerschaftsrisiko besprochen werden.
7. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii bei kombinierter oder langfristiger hochdosierter Immunsuppression erwogen werden.

Bei rasch progredienter, organbedrohender oder lebensbedrohlicher Erkrankung darf die Biopsie keine gefährliche Therapieverzögerung verursachen. Die Probenentnahme sollte dann zügig erfolgen und die empirische Therapie nach multidisziplinärer Beurteilung begonnen werden.

PACNS

Es gibt keine randomisierten Therapiestudien zur PACNS. Die Empfehlungen beruhen auf retrospektiven Kohorten und der Extrapolation aus der systemischen Vaskulitis [1,6].

Eine schwere Erkrankung, beispielsweise progrediente Infarkte, Enzephalopathie, Rückenmarksbeteiligung oder ausgedehnte Gefäßerkrankung, wird in der Regel mit intravenösem Methylprednisolon, gefolgt von oralem Prednisolon und Cyclophosphamid, behandelt. Eine weniger aggressive, bioptisch gesicherte Kleingefäßerkrankung kann in ausgewählten Fällen mit Glukokortikoid allein behandelt werden, das Rezidivrisiko kann jedoch höher sein.

In der Mayo-Kohorte sprachen etwa 80 bis 85 Prozent initial auf Prednisolon mit oder ohne Cyclophosphamid an. Rezidive traten bei 39 Prozent nach Prednisolon allein auf, verglichen mit 18 Prozent nach Prednisolon und Cyclophosphamid, die Behandlungsgruppen waren jedoch nicht randomisiert [4].

Nach Erreichen der Remission wird die Therapie in der Regel auf Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Methotrexat umgestellt. Rituximab wird vor allem bei Kontraindikation gegen Cyclophosphamid, Rezidiv oder refraktärer Erkrankung eingesetzt. In einer französischen Kohorte war eine Erhaltungstherapie mit längerer Remission und besserer Funktion assoziiert, residuales Confounding kann jedoch nicht ausgeschlossen werden [12].

Arzneimitteldosierungen bei PACNS und NSVN

Die nachstehenden Dosierungen entsprechen publizierten Schemata, vorwiegend aus PACNS-Kohorten und dem Konsensus zur NSVN. Sie sind nicht durch randomisierte Studien validiert und sind an Alter, Nierenfunktion, Leukozyten, Infektionen und Komorbidität anzupassen [1,13].

Cyclophosphamid erfordert ein Monitoring von Blutbild, Nieren- und Leberfunktion sowie Urin. Uroprotektion und Flüssigkeitszufuhr erfolgen gemäß lokalem Behandlungsprotokoll. Fertilitätserhaltende Maßnahmen sollten vor Therapiebeginn besprochen werden. Rituximab erfordert ein Hepatitis-B-Screening, Immunglobulinkontrollen und die Überprüfung des Impfstatus.

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Eine neurologische Beteiligung mit rasch zunehmendem motorischem Defizit, ausgedehnter Mononeuropathia multiplex, ZNS-Vaskulitis, Pachymeningitis oder gleichzeitiger Nieren-, Lungen- oder Herzbeteiligung gilt als organbedrohende Erkrankung.

Die EULAR empfiehlt hochdosiertes Glukokortikoid zusammen mit Rituximab oder Cyclophosphamid bei organ- oder lebensbedrohlicher GPA und MPA. Das Glukokortikoid sollte innerhalb von vier bis fünf Monaten auf 5 mg Prednisolonäquivalent täglich reduziert werden, wenn der Krankheitsverlauf es zulässt. Rituximab wird bei GPA und MPA vorrangig als Erhaltungstherapie empfohlen, mit Azathioprin oder Methotrexat als Alternativen [14]. Das ACR empfiehlt ebenfalls Rituximab zur Remissionsinduktion und Erhaltung bei schwerer GPA oder MPA, die meisten Empfehlungen sind jedoch konditional [15].

Die Besserung der Neuropathie hinkt der Kontrolle der Gefäßentzündung hinterher. Schmerzen können innerhalb von Wochen abnehmen, während sich Kraft und Sensibilität über Monate oder Jahre bessern. Eine ausbleibende rasche motorische Erholung bedeutet daher nicht automatisch ein Therapieversagen. Neue Nerventerritorien, neue Denervierung oder andere Zeichen einer aktiven Vaskulitis sprechen hingegen für eine fortbestehende Aktivität.

Bei rezidivierender oder refraktärer EGPA wird Mepolizumab empfohlen, insbesondere beim eosinophilen Krankheitsphänotyp. Bei schwerer Neuropathie oder einer anderen organbedrohenden EGPA ist in der Regel Glukokortikoid zusammen mit Rituximab oder Cyclophosphamid erforderlich, statt einer alleinigen Anti-IL-5-Therapie [3,14]. Nur etwa 30 bis 35 Prozent der Patienten mit EGPA sind MPO-ANCA-positiv, weshalb ein negativer ANCA-Befund nicht zum Verwerfen der Diagnose herangezogen werden darf [16].

Polyarteriitis nodosa

Die Mononeuropathia multiplex ist eine häufige Organmanifestation der Polyarteriitis nodosa und kann mit einer Beteiligung von Haut, Nierenarterien, Gastrointestinaltrakt oder Muskulatur kombiniert sein. Eine schwere, nicht Hepatitis-B-assoziierte Erkrankung wird mit Glukokortikoid und Cyclophosphamid behandelt. Eine langfristige Exposition gegenüber beiden Arzneimitteln ist durch Umstellung auf eine weniger toxische Erhaltungstherapie nach Remission zu minimieren [17].

Bei Hepatitis-B-assoziierter Polyarteriitis nodosa muss die antivirale Therapie im Mittelpunkt stehen. Kurzzeitiges Glukokortikoid und Plasmaaustausch können in schweren Fällen in der spezialisierten Versorgung erwogen werden, eine langfristige Immunsuppression ohne antivirale Therapie ist jedoch ungeeignet.

Riesenzellarteriitis und Takayasu-Arteriitis

Akute Sehstörung, Amaurosis fugax oder Schlaganfall bei Verdacht auf Riesenzellarteriitis erfordern eine sofortige Glukokortikoidtherapie. Die EULAR empfiehlt 40 bis 60 mg Prednisolonäquivalent täglich bei aktiver Riesenzellarteriitis oder Takayasu-Arteriitis. Tocilizumab kann bei Rezidiv, refraktärer Erkrankung oder hohem Risiko für Glukokortikoidtoxizität ergänzt werden. Methotrexat ist eine Alternative [18].

Schlaganfälle bei Riesenzellarteriitis betreffen häufig den vertebrobasilären Kreislauf. Die Therapie darf nicht auf eine Temporalarterienbiopsie oder eine Gefäßsonographie warten, wenn der klinische Verdacht hoch ist. Eine antithrombotische Therapie erfolgt nach üblicher vaskulärer Indikation, nicht routinemäßig allein aufgrund der Vaskulitisdiagnose.

NSVN

Die Therapie ist konsensusbasiert. Ein Cochrane-Review fand keine adäquaten randomisierten oder quasirandomisierten Studien [19].

Bei weniger aggressiver NSVN wird Prednisolon in einer Dosis von etwa 1 mg/kg täglich mit schrittweiser Dosisreduktion eingesetzt. Rasche Progression, ausgeprägte motorische Beteiligung, neue Nerventerritorien unter Therapie oder unzureichendes Ansprechen auf Glukokortikoid rechtfertigen die zusätzliche Gabe von Cyclophosphamid, Methotrexat oder Azathioprin. Bei schwerer Erkrankung werden häufig intravenöse Cyclophosphamid-Pulse empfohlen, um die kumulative Dosis zu begrenzen. Nach Remission wird die Erhaltungstherapie mit Azathioprin oder Methotrexat gemäß dem Konsensus der Peripheral Nerve Society in der Regel 18 bis 24 Monate fortgeführt [13].

Beobachtungsdaten sprechen dafür, dass eine Kombinationstherapie Funktionseinschränkungen und Rezidive im Vergleich zu Glukokortikoid allein verringern kann, der Selektionsbias ist jedoch erheblich. Etwa 30 Prozent erleiden ein Rezidiv, und langanhaltende neuropathische Schmerzen sind trotz Kontrolle der Vaskulitis häufig [20].

Infektiöse und andere sekundäre Vaskulitis

Eine Immunsuppression ohne antimikrobielle Therapie kann bei infektiöser Vaskulitis lebensbedrohlich sein.

• VZV-Vaskulopathie: Behandlung mit intravenösem Aciclovir gemäß Protokoll für ZNS-Infektionen. Glukokortikoid wird bei ausgeprägter Gefäßentzündung mitunter kurzzeitig eingesetzt, die Evidenz ist jedoch begrenzt.
• Hepatitis-C-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis: Eine direkt wirkende antivirale Therapie ist grundlegend. Rituximab und mitunter Plasmaaustausch werden bei schwerer Neuropathie oder anderer schwerer Organbeteiligung eingesetzt.
• Hepatitis-B-assoziierte Polyarteriitis nodosa: Antivirale Therapie, bei schwerer Erkrankung mit fachärztlich gesteuerter kurzzeitiger antientzündlicher Therapie.
• Endokarditis: Antibiotika und chirurgische Beurteilung gemäß Endokarditisprotokoll. ANCA kann auch bei Infektion positiv sein.
• Neuro-Behçet: Eine akute parenchymatöse Erkrankung wird in der Regel mit hochdosiertem Glukokortikoid und bei schwerer oder rezidivierender Erkrankung mit zusätzlicher Immunsuppression behandelt. Eine zerebrale Venenthrombose wird anders behandelt als eine arterielle ZNS-Vaskulitis und erfordert eine Beurteilung einer gleichzeitigen Gefäßentzündung und des Blutungsrisikos. Die Evidenz beruht überwiegend auf Expertenkonsens [21].

Akuter Schlaganfall und symptomatische Therapie

Der Patient soll gleichzeitig die übliche neurologische Akutversorgung erhalten. Eine Reperfusionstherapie bei ischämischem Schlaganfall wird individuell beurteilt. Eine vermutete Vaskulitis ist an sich keine absolute Kontraindikation, eine gleichzeitige Gefäßwandfragilität, infektiöse Endokarditis, Blutung, Mikroaneurysmen oder eine ausgedehnte entzündliche Arteriopathie können jedoch die Risikoabwägung verändern.

Die weitere Behandlung umfasst:

• Antiepileptische Therapie nach klinischem Anfall gemäß üblicher Praxis.
• Physiotherapie und Ergotherapie.
• Orthese bei Fußheberparese oder Handgelenksschwäche.
• Sturzprävention und Hilfsmittel.
• Behandlung neuropathischer Schmerzen gemäß etablierten Leitlinien.
• Logopädie bei Dysphagie oder Aphasie.
• Osteoporoseprophylaxe und metabolische Kontrollen unter Glukokortikoidtherapie.
• Thromboseprophylaxe bei Immobilisation.
• Psychologische Unterstützung bei kognitiver Beeinträchtigung, chronischen Schmerzen oder Funktionsverlust.

Verlaufskontrolle und Prognose

Verlaufskontrolle der ZNS-Vaskulitis

Kontrollen sollten anfangs engmaschig erfolgen, in der Regel nach zwei bis vier Wochen und danach in Abständen von einem bis drei Monaten während der Induktionstherapie. Zu beurteilen sind:

• Neue fokal-neurologische Symptome, Kopfschmerz, Kognition und epileptische Anfälle.
• Modifizierte Rankin-Skala (mRS) oder eine andere standardisierte Funktionsskala.
• Nebenwirkungen von Glukokortikoiden und Immunsuppression.
• Blutbild, Nieren- und Leberfunktion.
• Infektionen und Serum-IgG unter Rituximab.
• MRT des Gehirns, in der Regel nach etwa drei bis sechs Monaten oder früher bei klinischer Verschlechterung.
• Gefäßbildgebung, wenn initial pathologische größere Gefäße verlaufskontrolliert werden müssen.

Die radiologische Besserung hinkt der klinischen Remission mitunter hinterher. Persistierende Stenosen können eher eine strukturelle Gefäßschädigung als eine aktive Entzündung darstellen. Eine Therapieeskalation sollte daher nicht allein auf einer unveränderten angiographischen Stenose beruhen. Neue Infarkte, neu aufgetretene Kontrastmittelanreicherung oder progrediente Gefäßveränderungen zusammen mit klinischer Verschlechterung sprechen hingegen für eine Krankheitsaktivität.

Ein Rezidiv ist definiert als neue oder verschlechterte neurologische Symptome oder neue radiologische Läsionen, die nach vorangegangener Stabilisierung oder Remission eine Therapieintensivierung erfordern. Infektion, Arzneimitteltoxizität, Embolie und Post-Stroke-Epilepsie sind auszuschließen, bevor ein Rezidiv festgestellt wird.

In der Metaanalyse zur PACNS lag die Rezidivrate in den größten Kohorten bei etwa 30 bis 34 Prozent. Die berichtete Mortalität variierte je nach Population und Nachbeobachtung zwischen 8 und 23 Prozent [1]. In der französischen Kohorte erreichten 95 Prozent eine initiale Remission, 66 Prozent hatten eine anhaltende Remission und 56 Prozent hatten nach einer medianen Nachbeobachtung von 57 Monaten einen mRS von höchstens 2. Die Mortalität betrug 8 Prozent [12].

Eine Erhaltungstherapie war in einer separaten Analyse mit einer niedrigeren Rezidivrate assoziiert, 22 Prozent gegenüber 45 Prozent ohne Erhaltung, sowie mit einem besseren langfristigen funktionellen Outcome [22]. Die Ergebnisse stützen eine Erhaltungstherapie nach schwerer oder rezidivierender PACNS, randomisierte Studien fehlen jedoch.

Verlaufskontrolle der peripheren Neuropathie

Bei Baseline und bei jeder Wiedervorstellung zu dokumentieren:

• Muskelkraft in den einzelnen Nerventerritorien.
• Sensible Ausbreitung und Schmerzintensität.
• Muskeleigenreflexe.
• Gehfähigkeit, Mobilität und Handfunktion.
• Neuropathy Impairment Score oder Overall Neuropathy Limitations Scale, sofern lokal etabliert.
• Neue Nerventerritorien.
• Gewicht, Blutdruck und Arzneimittelnebenwirkungen.

Serielle Neurographien sind am nützlichsten, wenn die Klinik schwer zu beurteilen ist oder neue Nerventerritorien vermutet werden. Axonale Amplituden normalisieren sich langsam und können trotz Remission niedrig bleiben. Eine floride Denervierung in zuvor nicht betroffenen Muskeln kann eine fortbestehende Krankheitsaktivität stützen.

Schmerzen können innerhalb von Wochen abnehmen, axonale Regeneration und Reinnervation benötigen jedoch Monate bis Jahre. Eine persistierende Fußheberparese, ein Sensibilitätsverlust oder Schmerzen bedeuten daher nicht notwendigerweise eine aktive Vaskulitis. Neu aufgetretene Schmerzen, akute Schwäche in einem neuen Nerv oder rasch zunehmende Asymmetrie sprechen hingegen für ein Rezidiv.

Bei behandelter NSVN ist das Langzeitüberleben in der Regel gut und eine Ausbreitung auf andere Organe selten, Rezidive treten jedoch bei etwa 30 Prozent auf, und chronische neuropathische Schmerzen sind häufig [20]. Bei systemischer Vaskulitis wird die Prognose vor allem durch Nieren-, Lungen-, Herz- und gastrointestinale Beteiligung sowie Infektionen unter der Therapie bestimmt. Die Neuropathie kann dennoch eine erhebliche bleibende Funktionseinschränkung verursachen, auch wenn die systemische Erkrankung in Remission ist.

Quellen

1. Beuker C et al. Primary Angiitis of the CNS: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation 2021. PMID: 34663675
2. Mansueto G et al. Central and Peripheral Nervous System Complications of Vasculitis Syndromes from Pathology to Bedside: Part 2-Peripheral Nervous System. Current Neurology and Neuroscience Reports 2023. PMID: 36820992
3. Koike H et al. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurology and Therapy 2022. PMID: 35044596
4. Salvarani C et al. An Update of the Mayo Clinic Cohort of Patients With Adult Primary Central Nervous System Vasculitis: Description of 163 Patients. Medicine 2015. PMID: 26020379
5. Sherri A et al. Primary angiitis of the CNS and ANCA-associated vasculitis: from pathology to treatment. Rheumatology International 2024. PMID: 37777632
6. Pascarella R et al. European Stroke Organisation guidelines on Primary Angiitis of the Central Nervous System. European Stroke Journal 2023. PMID: 37903069
7. Nagel MA et al. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008. PMID: 18332343
8. Stoecklein VM et al. Extended stereotactic brain biopsy in suspected primary central nervous system angiitis: good diagnostic accuracy and high safety. Journal of Neurology 2021. PMID: 32813052
9. Vrancken AF et al. The additional yield of combined nerve/muscle biopsy in vasculitic neuropathy. European Journal of Neurology 2011. PMID: 20482601
10. Rocha EA et al. RCVS2 score and diagnostic approach for reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Neurology 2019. PMID: 30635475
11. Cappelen-Smith C et al. Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome: Recognition and Treatment. Current Treatment Options in Neurology 2017. PMID: 28456915
12. de Boysson H et al. Treatment and Long-Term Outcomes of Primary Central Nervous System Vasculitis. Stroke 2018. PMID: 29986936
13. Collins MP et al. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. Journal of the Peripheral Nervous System 2010. PMID: 21040139
14. Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
15. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis and Rheumatology 2021. PMID: 34235894
16. Springer JM et al. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Test Accuracy and Benefits and Harms of Common Treatments. ACR Open Rheumatology 2021. PMID: 33512787
17. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Care and Research 2021. PMID: 34235889
18. Hellmich B et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2020. PMID: 31270110
19. Vrancken AF et al. Immunosuppressive treatment for non-systemic vasculitic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007. PMID: 17253577
20. Collins MP, Hadden RD. The nonsystemic vasculitic neuropathies. Nature Reviews Neurology 2017. PMID: 28447661
21. Kalra S et al. Diagnosis and management of Neuro-Behçet's disease: international consensus recommendations. Journal of Neurology 2014. PMID: 24366648
22. de Boysson H et al. Maintenance therapy is associated with better long-term outcomes in adult patients with primary angiitis of the central nervous system. Rheumatology 2017. PMID: 28340158