MASLD und MASH: Diagnostik, Fibrosebeurteilung und Behandlung

Zusammenfassung

MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, früher NAFLD) ist eine Fetteinlagerung in der Leber bei Personen mit mindestens einem kardiometabolischen Risikofaktor und ohne hohen Alkoholkonsum. MASH (früher NASH) ist die progrediente Form mit Entzündung und Zellschädigung. Studien vor 2023 verwenden die alten Begriffe, doch in der europäischen Registerkohorte LITMUS erfüllten 98 Prozent der Personen mit NAFLD die neuen Kriterien, sodass die Ergebnisse in der Praxis direkt übertragbar sind [6].

Entscheidend für die Prognose ist das Fibrosestadium, nicht die Steatose. Im Vergleich zum Fibrosestadium 0 betrug das relative Risiko für Stadium 4 bei leberbedingtem Tod 11,1 (95-%-Konfidenzintervall, KI, 4,2-29,8) und bei leberbedingten Ereignissen 12,8 (6,9-23,9) [20]. In der gesamten MASLD-Population sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache und die leberspezifische Mortalität ist niedriger [3, 21]. In der schwedischen Biopsiekohorte bestand die Übersterblichkeit dagegen vor allem aus extrahepatischen Krebserkrankungen und Zirrhose, während der Beitrag der Herz-Kreislauf-Erkrankungen moderat war [19].

Entscheidungsregeln in Kürze:

• Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, abdominaler Adipositas plus mindestens einem weiteren metabolischen Risikofaktor oder anhaltend erhöhten Leberwerten gezielt nach Fibrose suchen. Keine Bevölkerungsscreenings [1, 5].
• Erster Schritt ist der FIB-4. Unter 1,3 (unter 2,0 bei Alter über 65 Jahren) bedeutet niedriges Risiko für fortgeschrittene Fibrose. Andernfalls folgen Elastographie (vibrationskontrollierte transiente Elastographie, VCTE, mit Messung der Lebersteifigkeit, LSM: unter 8 kPa schließt aus, über 12 kPa spricht für fortgeschrittene Fibrose) oder der Enhanced-Liver-Fibrosis-Test (ELF) [1, 3, 5].
• Alle erhalten Gewichtsreduktion, Ernährungsberatung, körperliche Aktivität und Behandlung kardiometabolischer Erkrankungen. Statine sind sicher [1, 3].
• Bei nichtzirrhotischer MASH mit Fibrosestadium F2-F3 gibt es seit 2025-2026 zwei in der EU (bedingt) zugelassene Arzneimittel: Resmetirom (Rezdiffra, 80 mg oder 100 mg täglich je nach Gewicht) und Semaglutid 2,4 mg wöchentlich (Kayshild). Die Wahl richtet sich nach dem Patientenprofil: Semaglutid liegt nahe bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankung, Resmetirom bei niedrigem BMI, bereits laufender GLP-1-Therapie oder Unverträglichkeit [2, 11, 12].
• Bei Zirrhose gibt es keine MASH-gerichtete medikamentöse Therapie. Das hepatozelluläre Karzinom alle sechs Monate überwachen und die portale Hypertonie beurteilen [1, 2].

Hintergrund und Epidemiologie

Nomenklatur

Im Jahr 2023 ersetzte ein Delphi-Prozess mehrerer Fachgesellschaften NAFLD durch MASLD, NASH durch MASH und führte den Oberbegriff steatotic liver disease (SLD) ein. Die Begriffe „fettig“ und „nicht alkoholbedingt“ wurden als stigmatisierend bzw. ausschließend bewertet, und die Diagnose beruht nun auf positiven Kriterien [6]. Die Definition der Steatohepatitis wurde beibehalten, da sie ein zulassungsrelevanter Studienendpunkt ist [6].

Die fünf kardiometabolischen Kriterien für Erwachsene [1]:

BMI und Taillenumfang genügen für das erste Kriterium. Eine Alkoholanamnese mit dem Fragebogen AUDIT-C gehört zur Erstbeurteilung, da der aktuelle Konsum frühere Muster nicht immer widerspiegelt [1]. Eine Metaanalyse von 24 Kohortenstudien (über 11 Millionen Personen) fand, dass MetALD im Vergleich zu MASLD ein höheres Risiko für leberbedingte Ereignisse (Hazard Ratio, HR, 1,62, 95-%-KI 1,16-2,25) und für das hepatozelluläre Karzinom (HR 1,33, 1,00-1,77) aufwies, während sich kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtmortalität nicht unterschieden [25].

Häufigkeit

Die globale Prävalenz der NAFLD betrug in einer Metaanalyse von 92 Studien 30,05 Prozent (95-%-KI 27,88-32,32) und stieg von 25,3 Prozent in den Jahren 1990-2006 auf 38,0 Prozent in den Jahren 2016-2019. In Westeuropa lag sie bei 25,1 Prozent [21]. Bei metabolischer Erkrankung ist die Häufigkeit höher: 42-65 Prozent der Personen mit Typ-2-Diabetes haben laut European Association for the Study of the Liver (EASL) eine Steatose, die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) gibt 30-75 Prozent an [1, 3]. Unter Personen mit Typ-2-Diabetes und biopsiegesicherter MASLD haben 30-38 Prozent eine fortgeschrittene Fibrose (F3-F4), doch die Zahl stammt aus selektierten Biopsiematerialien und kann die Häufigkeit in der Primärversorgung überschätzen [1].

Das absolute Risiko für eine Lebererkrankung in der Allgemeinbevölkerung ist gering. In einer schwedischen Kohorte lag die kumulative Zehnjahresinzidenz größerer Leberereignisse bei Personen mit Typ-2-Diabetes unter 2 Prozent, selbst wenn alle fünf Komponenten des metabolischen Syndroms vorlagen [1]. Solche Daten stützen die Haltung der EASL, von einem Bevölkerungsscreening abzuraten, aber eine gezielte Suche dort zu befürworten, wo das Risiko hoch ist.

Natürlicher Verlauf und Prognose

Das Fibrosestadium ist der stärkste Prädiktor. Die Tabelle fasst eine Metaanalyse von 13 Kohortenstudien mit 4 428 Patienten zusammen, in der biopsiegesicherte Fibrose Stadium 4 mit Stadium 0 verglichen wurde [20].

In einer schwedischen landesweiten Kohorte mit 10 568 Personen mit biopsiegesicherter NAFLD (mediane Nachbeobachtung 14,2 Jahre) stieg die Übersterblichkeit stufenweise mit der Histologie. Die Übersterblichkeit im Vergleich zu gematchten Kontrollen betrug [19]:

In der schwedischen Studie bestand die Übersterblichkeit vor allem aus extrahepatischen Krebserkrankungen (4,5 pro 1 000 Personenjahre), gefolgt von Zirrhose (2,7), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (1,4, HR 1,35) und hepatozellulärem Karzinom (1,2) [19]. Gepoolte Mortalitätsdaten aus NAFLD-Kohorten ohne Biopsie weisen in dieselbe Richtung: kardiale Mortalität 4,20 und leberspezifische Mortalität 0,92 pro 1 000 Personenjahre [21].

Typ-2-Diabetes und Adipositas, insbesondere abdominale Adipositas, haben den größten Einfluss auf Fibroseprogression und Krebsrisiko [1]. In einer Biopsieserie mit 447 Personen lag die adjustierte HR für Fibroseprogression bei Typ-2-Diabetes bei 1,69 (95-%-KI 1,17-2,43) [1]. Alter über 50 Jahre, postmenopausaler Status und mehrere metabolische Risikofaktoren erhöhen das Risiko [1].

Wer sollte abgeklärt werden

Die EASL unterscheidet klar zwischen Screening und gezielter Suche (Case-Finding). Keine randomisierte Studie hat gezeigt, dass Screening die klinischen Endpunkte verbessert, und von einem Bevölkerungsscreening auf SLD wird abgeraten [1]. Eine aktive Suche nach MASLD mit Fibrose wird dagegen empfohlen (starke Empfehlung) bei [1]:

• Personen mit Typ-2-Diabetes
• Personen mit abdominaler Adipositas und mindestens einem weiteren metabolischen Risikofaktor
• Personen mit anhaltend erhöhten Leberwerten

Die Suche ist nicht gerechtfertigt, wenn die Lebenserwartung von extrahepatischen Faktoren bestimmt wird, zum Beispiel hohes Alter, Malignität oder fortgeschrittene Herz-Kreislauf-Erkrankung [1]. Die American Diabetes Association (ADA) 2026 wendet sich an eine breitere Gruppe: Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes oder Prädiabetes sollte der FIB-4 berechnet werden, besonders bei Adipositas, anderen kardiometabolischen Risikofaktoren oder etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung [5]. Praktisch bedeutet das, dass der FIB-4 Teil der Verlaufskontrolle bei Typ-2-Diabetes sein sollte (siehe Typ-2-Diabetes in der Primärversorgung), und dass die Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes und der Prädiabetes ein naheliegender Einstieg in die Leberbeurteilung sind. Personen mit metabolischem Syndrom erfüllen in der Regel das Kriterium abdominale Adipositas plus weiterer metabolischer Risikofaktor und sollten daher auf Fibrose beurteilt werden [1].

Normale Leberenzyme schließen eine fortgeschrittene Erkrankung nicht aus. Die EASL definiert erhöhte ALT als über 33 U/L bei Männern und über 25 U/L bei Frauen, und die AASLD gibt an, dass wirklich normale ALT bei 29-33 U/L bei Männern und 19-25 U/L bei Frauen liegt, niedriger als die Referenzintervalle vieler Labore [1, 3]. Da das Fibrosestadium und nicht der Enzymspiegel das Risiko bestimmt, sollte die Suche nicht auf Personen mit erhöhten Enzymen beschränkt werden [1, 3]. Siehe ALT, AST und pathologische Leberwerte in der ambulanten Versorgung für die allgemeine Abklärung.

Abklärung

Steatose bestätigen und andere Ursachen ausschließen

MASLD ist eine positive Diagnose, setzt aber voraus, dass andere Ursachen ausgeschlossen oder als sekundär eingestuft sind. Minimum beim ersten Besuch [1, 3]:

• Alkohol quantifizieren (Anamnese, AUDIT-C und bei Unsicherheit Biomarker wie GGT, AST/ALT-Quotient, MCV, CDT, Ethylglucuronid oder Phosphatidylethanol), siehe Alkoholgebrauchsstörung
• Medikamentenanamnese: Kortikosteroide, Tamoxifen, Amiodaron, Methotrexat, Valproat und Irinotecan können Steatose oder Steatohepatitis verursachen, siehe arzneimittelinduzierte Leberschädigung
• Virushepatitis: Hepatitis C (Genotyp 3 verursacht Steatose mit niedrigen Triglyzeriden) und Hepatitis B
• Autoimmunhepatitis, Zöliakie, Morbus Wilson (junges Alter, niedriges Coeruloplasmin), Hypothyreose und PCOS bei Indikation
• Erblichkeit: Verwandte ersten Grades von Personen mit fortgeschrittener MASLD-Fibrose haben ein etwa 12-fach höheres Risiko für fortgeschrittene Fibrose, unabhängig von metabolischen Faktoren [1]

Eine routinemäßige Genotypisierung von PNPLA3 oder polygene Risikoscores werden außerhalb der Forschung nicht empfohlen. Eine Abklärung monogener Ursachen kann bei starker Familienanamnese, frühem schwerem Beginn oder Normalgewicht ohne metabolische Auslöser erwogen werden [1].

FIB-4 als erster Test

FIB-4 = Alter × AST / (Thrombozyten × √ALT), mit Thrombozyten in 10⁹/L und Enzymen in U/L. Mit dem Rechner für den FIB-4 berechnen. Die Ableitungsstudie bei Patienten mit HIV und Hepatitis C verwendete die Grenzwerte 1,45 und 3,25, und der Rechner gibt diese an, während die Leitlinien für MASLD 1,3 und 2,67 verwenden. Das Ergebnis an den letztgenannten Grenzwerten messen. Siehe auch Thrombozyten.

• Unter 1,3: niedriges Risiko für fortgeschrittene Fibrose. Der negative prädiktive Wert ist hoch, doch die EASL weist darauf hin, dass der FIB-4 etwa 10 Prozent der Personen mit fortgeschrittener Fibrose übersieht und dass nicht gezeigt wurde, dass wiederholte Messungen den Rest erfassen. Wiederholung nach 1-3 Jahren (EASL) bzw. nach 1-2 Jahren bei mindestens zwei metabolischen Risikofaktoren, besonders Prädiabetes und Typ-2-Diabetes (AASLD) [1, 3].
• 1,3-2,67: intermediär. Zwei Wege laut EASL: direkt Elastographie, besonders nahe 2,67 oder bei hohem Risiko, oder ein Jahr intensivierte Lebensstil- und Risikofaktorbehandlung mit anschließend erneutem FIB-4 [1].
• Über 2,67: hohes Risiko. Elastographie oder Überweisung zum Spezialisten.
• Alter über 65 Jahre: untere Grenze 2,0 statt 1,3, da die Treffsicherheit bei Älteren begrenzt ist [1]. Unter 35 Jahren funktioniert der FIB-4 schlecht [1].

Testgüte: Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC) für Stadium F3 oder höher beträgt etwa 0,77 für den FIB-4 und 0,75 für den NAFLD fibrosis score (NFS) [1]. Der Index ist darauf ausgelegt, eine fortgeschrittene Fibrose (F3-F4) auszuschließen. Er schließt F2 nicht aus, und in der Tabelle der EASL liegt die Ausschlussgrenze für F2 bei nur 0,66-0,89 [1]. Das hat unten praktische Bedeutung: In der Phase-3-Studie zu Semaglutid lag der Medianwert des FIB-4 bei Studienbeginn bei 1,6 und der Elastographiewert zu Studienbeginn (geometrisches Mittel) bei 11,5 kPa [12]. Viele Kandidaten für eine MASH-Behandlung liegen also im intermediären Bereich, und ein FIB-4 unter 2,67 schließt eine behandlungsbedürftige Erkrankung nicht aus.

Bei Personen mit Typ-2-Diabetes ist die Testgüte schlechter, und die AASLD rechnet damit, dass die Grenzwerte für diese Gruppe künftig geändert werden könnten [3]. Ein zweistufiger Ablauf hat einen dokumentierten Nutzen in der Primärversorgung. In einer britischen prospektiven Primärversorgungsstudie mit 3 012 Patienten (FIB-4 gefolgt von ELF-Test) wurden fünfmal mehr Fälle fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose gefunden, und unnötige Überweisungen nahmen um 81 Prozent ab (OR 0,193, 95-%-KI 0,111-0,337) [22]. Longitudinal hat der FIB-4 als Screening begrenzten Wert: In einer schwedischen Bevölkerungskohorte (AMORIS, 126 942 Personen) hatten diejenigen, die innerhalb von fünf Jahren von niedriger oder intermediärer auf hohe Risikostufe wechselten, eine HR von 7,99 bzw. 8,64 für schwere Lebererkrankung, doch fast die Hälfte der Ereignisse trat bei Personen auf, die durchgehend in der Niedrigrisikogruppe lagen [23].

Elastographie und ELF als zweiter Schritt

Interpretationsfallen:

• Variabilität. Der Variationskoeffizient der VCTE kann bei Zirrhose 60 Prozent erreichen, und Werte über 7,9 kPa sind bei der nächsten Messung bei etwa einem Drittel nicht reproduzierbar [1]. Bei der Verlaufskontrolle dieselbe Methode und dasselbe Gerät verwenden, da die Variation dann geringer ist [1].
• Adipositas. Viele ultraschallbasierte Methoden funktionieren bei Adipositas Grad 2 nicht zuverlässig [1]. MRE oder ELF sind Alternativen.
• Stauung, starke Entzündung und infiltrative Erkrankungen erhöhen die Lebersteifigkeit unabhängig von der Fibrose [3].
• Zirrhosegrenzen. Die AASLD gibt an, dass ein FIB-4 über 3,48 zusammen mit einer LSM von 20 kPa oder mehr eine Spezifität von 90 Prozent für Zirrhose ergab, aber viele Fälle übersieht [3].
• Methodenwahl. Die EASL empfiehlt Elastographie als zweiten Schritt und ELF als Alternative oder Ergänzung; die AASLD bevorzugt aus Kostengründen in der Primärversorgung VCTE oder ultraschallbasierte Elastographie gegenüber der MRE [1, 3].

Prognostischer Wert: In einer Metaanalyse individueller Patientendaten (2 518 Personen, mediane Nachbeobachtung 57 Monate) betrug die zeitabhängige AUC nach fünf Jahren für Gesamtmortalität und Leberendpunkte 0,76 für VCTE, 0,74 für FIB-4, 0,72 für Histologie und 0,70 für NFS [1].

flowchart TD
A["Erwachsene mit Typ-2-Diabetes,<br>abdominaler Adipositas plus<br>metabolischem Risikofaktor oder<br>anhaltend erhöhten Leberwerten"] --> B["Andere Ursache ausschließen<br>Alkohol, Virushepatitis,<br>Arzneimittel und andere<br>Lebererkrankung"]
B --> C["FIB-4 berechnen<br>Alter, AST, ALT,<br>Thrombozyten"]
C --> D["FIB-4 unter 1,3<br>oder unter 2,0 bei<br>Alter über 65 Jahren?"]
D -->|Ja| E["Niedriges Risiko für<br>fortgeschrittene Fibrose<br>Betreuung in der Primärversorgung<br>FIB-4 nach 1-3 Jahren<br>wiederholen"]
D -->|Nein| F["Elastographie VCTE<br>oder ELF-Test"]
F --> G["LSM unter 8 kPa<br>oder ELF unter 7,7?"]
G -->|Ja| E
G -->|Nein| H["LSM über 12 kPa<br>oder ELF 9,8 oder mehr?"]
H -->|Ja| I["Hohes Risiko<br>Überweisung zur Hepatologie<br>Zirrhose beurteilen und<br>Eignung für Therapie prüfen"]
H -->|Nein| J["Intermediäres Risiko<br>MRE, FAST oder<br>hepatologische Beurteilung<br>Lebensstil und<br>Risikofaktoren intensivieren"]

Abbildung: Stufenweise Fibrosebeurteilung bei Verdacht auf MASLD. Grenzwerte nach EASL-EASD-EASO 2024, AASLD 2023 und ADA 2026. Die Behandlungsgrenzen für Arzneimittel werden im Abschnitt zur Behandlung angegeben.

Welche Rolle die Leberbiopsie spielt

Die meisten benötigen keine Biopsie. Sie ist für die definitive Diagnose einer Steatohepatitis (Ballonierung, lobuläre Entzündung) und zum Ausschluss einer anderen Lebererkrankung erforderlich und gilt in Studien als Standard [1]. Die Indikationstexte in den Fachinformationen verlangen keine Biopsie, und die EASL geht davon aus, dass die Biopsie in der klinischen Praxis sparsam eingesetzt wird [1, 2, 11, 12]. Keine nichtinvasive Methode kann Ballonierung oder lobuläre Entzündung beurteilen [1]. Die Biopsie eignet sich nicht zur Kontrolle des Therapieansprechens in der Routineversorgung [1]. Die hepatologische Beurteilung sollte entscheiden, wann eine Biopsie Entscheidungsgrundlagen liefert, zum Beispiel bei diskordanten nichtinvasiven Tests oder Verdacht auf eine zweite Lebererkrankung.

Behandlung

Behandlungsziele

Regulatorische Primärendpunkte in Phase-3-Studien bei nichtzirrhotischer MASH sind (a) Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose und (b) Regression um mindestens ein Fibrosestadium ohne Verschlechterung der Steatohepatitis. Sie gelten als vertretbare Surrogate, wurden aber nicht mit verringerter Mortalität verknüpft [1]. Eine Fibroseregression bei fortgeschrittener Erkrankung wurde mit weniger leberbedingten Endpunkten in Verbindung gebracht [1]. Eine relative Abnahme des Leberfetts (magnetresonanztomographische Fettfraktion, MRI-PDFF) um 30 Prozent oder mehr und eine ALT-Senkung um 17 U/L oder mehr stehen in Studien im Zusammenhang mit MASH-Auflösung, doch Schwellenwerte für die individuelle Kontrolle sind nicht validiert [1, 3].

Da MASLD multidirektionale Zusammenhänge mit kardiometabolischer Erkrankung hat, wird eine multidisziplinäre Betreuung empfohlen, bei der Leber, Diabetes, Adipositas und kardiovaskuläres Risiko gemeinsam behandelt werden [1].

Lebensstil und Gewichtsreduktion

Die Lebensstilbehandlung ist die Grundlage, und die Gewichtsreduktion hat eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zur Histologie. In einer prospektiven Studie mit 293 Patienten mit biopsiegesicherter NASH erreichten 30 Prozent nach 52 Wochen eine Gewichtsabnahme von 5 Prozent oder mehr. Bei denjenigen, die 10 Prozent oder mehr abnahmen, hatten alle einen niedrigeren NAFLD-Aktivitätsscore (NAS), 90 Prozent eine Auflösung der NASH und 45 Prozent eine Regression der Fibrose [18].

Ein Gewichtsziel von 10 Prozent ist allein mit Lebensstilunterstützung schwer zu erreichen: Laut AASLD erreichen höchstens 10 Prozent in strukturierten Programmen nach einem Jahr eine effektive Gewichtsabnahme, und weniger als die Hälfte von ihnen behält sie nach fünf Jahren bei [3]. Siehe Lebensstilbehandlung bei Adipositas, Ernährungstherapie bei Typ-2-Diabetes und Adipositas und medikamentöse Gewichtsbehandlung.

Arzneimittel mit MASH-Indikation in der EU

Bis 2024 gab es kein zugelassenes MASH-Arzneimittel. Resmetirom erhielt im März 2024 in den USA eine beschleunigte Zulassung [1], am 18. August 2025 eine bedingte EU-Zulassung [11], und Semaglutid 2,4 mg als Kayshild am 26. März 2026 eine bedingte EU-Zulassung [12]. Beide sind für Erwachsene mit nichtzirrhotischer MASH und moderater bis fortgeschrittener Fibrose (F2-F3) in Kombination mit Ernährung und Bewegung zugelassen [11, 12]. Die Zulassungen sind bedingt: Endergebnisse aus laufenden Endpunktstudien sind erforderlich (für Semaglutid bis spätestens 31. Dezember 2029) [12].

Quellen zur Tabelle: [7, 8, 11, 12].

Ergebnisse pro Studienarm für die beiden histologischen Hauptendpunkte. Die beiden Studien haben unterschiedliche Population, Studiendauer und Methodik, sodass die Anteile nicht direkt zwischen den Studien verglichen werden dürfen [7, 8, 11]. Tirzepatid wird unten gesondert dargestellt, da die Phase-2-Studie nachträglich korrigiert wurde [9].

Das Placeboansprechen variiert stark zwischen den Studien (9,7-10 Prozent in MAESTRO-NASH und 34,3 Prozent in ESSENCE), was zeigt, dass absolute Anteile nicht zwischen Studien verglichen werden können. Die Unterschiede beruhen auf der Population (ESSENCE hatte 55,9 Prozent mit Typ-2-Diabetes und einen mittleren BMI von 34,6 kg/m²), der Biopsiebeurteilung und der Studiendauer [8, 12]. Die Primäranalyse von MAESTRO-NASH im NEJM schloss auch Patienten mit Fibrosestadium F1B ein, während sich die Indikation und die Analyse der Fachinformation auf F2-F3 beziehen. In der F2-F3-Population war das Placeboansprechen bei der Fibrose höher (17 Prozent gegenüber 14,2 Prozent) und die Differenz zu Placebo ähnlich, 9 und 12 Prozentpunkte gegenüber 10,0 und 11,7 in der Hauptanalyse, was einer NNT von etwa 8-11 entspricht [7, 11].

Resmetirom

In MAESTRO-NASH wurden Erwachsene mit biopsiegesicherter NASH (NAS mindestens 4) und Fibrosestadium F1B, F2 oder F3 auf Resmetirom 80 mg, 100 mg oder Placebo randomisiert. Beide primären Endpunkte wurden in Woche 52 erreicht (siehe Tabelle). Die Primäranalyse umfasste 966 Patienten einschließlich F1B; die Analyse der Fachinformation der 917 Patienten mit F2-F3 liefert die der Indikation entsprechenden Zahlen [7, 11]. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren gleichmäßig verteilt: 10,9 Prozent (80 mg), 12,7 Prozent (100 mg) und 11,5 Prozent (Placebo) [7]. MAESTRO-NAFLD-1, eine 52-wöchige Sicherheitsstudie ohne Biopsieanforderung, fand, dass das Leberfett in Woche 16 um 34,9 Prozent (80 mg) bzw. 38,6 Prozent (100 mg) in relativer Differenz zu Placebo abnahm und dass auch die Lebersteifigkeit stärker abnahm als unter Placebo. Das Arzneimittel wurde gut vertragen [10].

Die Fachinformation gibt an [11]:

• Dosis nach Gewicht: unter 100 kg 80 mg, 100 kg oder mehr 100 mg, einmal täglich, mit oder ohne Nahrung. Eine vergessene Dosis wird ausgelassen, keine doppelte Dosis.
• Lebertoxizität: periodische Kontrolle der Leberenzyme, bei Verdacht auf Hepatotoxizität absetzen. ALT und AST können in den ersten vier Wochen leicht ansteigen (Mittelwert unter dem 1,5-Fachen des Ausgangswerts), häufiger bei gleichzeitiger Statintherapie, und kehren nach etwa acht Wochen zurück.
• Schilddrüse: Das Prohormon freies T4 nahm nach 12 Monaten um 13 Prozent (80 mg) und 17 Prozent (100 mg) ab, mit minimalen Veränderungen von T3 und TSH und ohne klinische Befunde. Die EASL gibt an, dass Effekte auf die Hypophysen-Schilddrüsen-Achse und steigende Spiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) eine sorgfältige Nachbeobachtung hinsichtlich Schilddrüsen-, Gonaden- und Skeletterkrankungen rechtfertigen [1].
• Kontraindikation: nur Überempfindlichkeit. Resmetirom darf jedoch bei mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B oder C) nicht angewendet werden, und Sicherheit und Wirksamkeit bei Child-Pugh-A-Zirrhose sind nicht gezeigt.
• Vorsicht bei anderen Lebererkrankungen: autoimmune Lebererkrankung, aktive Virushepatitis und alkoholbedingte Lebererkrankung.
• Gallenwege: Cholezystitis wurde häufiger beobachtet als unter Placebo (expositionsadjustierte Inzidenz unter 1 pro 100 Patientenjahre).
• Schwangerschaft und Stillzeit: Für die Schwangerschaft fehlen Daten, und die Vermeidung ist vorzuziehen. Es ist unbekannt, ob Resmetirom in die Muttermilch übergeht, und die Entscheidung, das Stillen zu unterbrechen oder auf die Behandlung zu verzichten, wird gegen den Nutzen für das Kind bzw. die Frau abgewogen.

Arzneimittelinteraktionen sind die wichtigste praktische Falle, da Resmetirom teilweise über CYP2C8 metabolisiert wird und die Exposition gegenüber Statinen erhöht [11]:

Bei Niereninsuffizienz ist bis zu einer eGFR von 15 mL/min keine Dosisanpassung erforderlich, und Ältere über 65 Jahre benötigen keine Dosisänderung, doch Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen waren bei Älteren in MAESTRO-NASH unter 100 mg häufiger als unter 80 mg [11]. Es gibt keine Daten zur Wirkung auf leberbedingte klinische Ereignisse, und etwa 70-80 Prozent sprachen histologisch nicht an, sodass Entscheidungsgrundlagen dafür fehlen, wann die Behandlung beendet werden sollte [1].

Semaglutid

Semaglutid 2,4 mg wird für MASH als Kayshild vermarktet. Wegovy enthält denselben Wirkstoff, doch die Indikation in der geprüften EU-Produktinformation für Wegovy bezieht sich auf die Gewichtskontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen [27]. Wegovy bei Adipositas wird in Wegovy (Semaglutid) bei Adipositas beschrieben. Die Titration auf 2,4 mg dauert 16 Wochen.

ESSENCE randomisierte 1 197 Patienten mit biopsiegesicherter MASH und F2-F3 (2:1) auf Semaglutid 2,4 mg wöchentlich oder Placebo über 240 Wochen. Die Interimsanalyse in Woche 72 an den ersten 800 Patienten zeigte [8]:

• MASH-Auflösung ohne Verschlechterung der Fibrose: 62,9 Prozent gegenüber 34,3 Prozent
• Fibroseverbesserung ohne Verschlechterung der MASH: 36,8 Prozent gegenüber 22,4 Prozent
• kombinierter Endpunkt: 32,7 Prozent gegenüber 16,1 Prozent (Differenz 16,5 Prozentpunkte, 95-%-KI 10,2-22,8)
• Körpergewicht: -10,5 Prozent gegenüber -2,0 Prozent

Die Wirkung war laut Fachinformation unabhängig von Alter, Geschlecht, Fibrosestadium, BMI, Typ-2-Diabetes und Nierenfunktion ähnlich [12]. Die Lebersteifigkeit nahm um 31,1 Prozent gegenüber 13,5 Prozent ab, der ELF um 0,57 Einheiten gegenüber Placebo und die ALT um 52,1 Prozent gegenüber 22,2 Prozent [12]. Die Phase-2-Studie mit täglichem subkutanem Semaglutid hatte eine MASH-Auflösung bei 59 Prozent (0,4 mg) gegenüber 17 Prozent gezeigt, aber keinen signifikanten Fibrose-Unterschied (43 gegenüber 33 Prozent, p = 0,48) [13]. Eine Metaanalyse von 13 randomisierten Studien bestätigt, dass GLP-1-Rezeptoragonisten (vor allem Semaglutid 2,4 mg) eine MASH-Auflösung (OR 3,48, 95-%-KI 2,69-4,51) und eine Fibroseverbesserung (OR 1,79, 1,37-2,35) bewirken, dass aber eine Studie bei kompensierter Zirrhose weder Auflösung noch Fibroseverbesserung zeigte [24].

Dosierungsschema laut Fachinformation [12]:

Praktische Punkte aus der Fachinformation [12]:

• Bei erheblichen gastrointestinalen Beschwerden: Dosissteigerung verzögern oder zur vorherigen Dosis zurückkehren.
• Eine versäumte Dosis wird so bald wie möglich innerhalb von 5 Tagen nachgeholt, danach wird die Dosis ausgelassen. Der Injektionstag kann geändert werden, wenn mindestens 3 Tage zwischen den Dosen liegen.
• Bei Typ-2-Diabetes: Reduktion von Insulin oder Sulfonylharnstoff erwägen, um das Hypoglykämierisiko zu senken. Schwere Hypoglykämie trat in ESSENCE bei 2,2 Prozent gegenüber 0,5 Prozent auf. Die Ergänzung von Kayshild zu einer Insulintherapie ist nicht untersucht, und Semaglutid ersetzt kein Insulin.
• Kayshild darf nicht mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten kombiniert werden.
• Akute Pankreatitis (0,4 Prozent gegenüber 0,5 Prozent in ESSENCE) und Gallensteine (1,4 Prozent gegenüber 0,8 Prozent) sind bekannte Risiken. Bei Verdacht auf Pankreatitis ist die Behandlung abzusetzen und bei bestätigter Diagnose nicht wieder aufzunehmen. Vorsicht bei früherer Pankreatitis.
• Schwere Gastroparese: Semaglutid wird nicht empfohlen. Bei leichterer Gastroparese wird es mit Vorsicht angewendet, da die gastrointestinalen Nebenwirkungen schwerwiegender werden können.
• Warfarin und andere Cumarine: Ein erniedrigter INR wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Acenocoumarol berichtet, und häufigere INR-Kontrollen werden empfohlen, wenn Semaglutid begonnen wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter wird eine Kontrazeption empfohlen. Semaglutid darf in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.
• Diabetische Retinopathie: Verschlechterungsrisiko, besonders bei rascher Glukosesenkung. Bei instabiler Retinopathie nicht empfohlen. Plötzlicher Sehverlust soll eine augenärztliche Untersuchung veranlassen (Verdacht auf nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie, NAION).
• Dehydratation bei Erbrechen und Diarrhö kann die Nierenfunktion verschlechtern. Die Behandlung wird bei einer eGFR unter 30 mL/min/1,73 m² nicht empfohlen.
• Begrenzte Erfahrung: BMI unter 25 kg/m² (6,6 Prozent in ESSENCE), Alter 75 Jahre oder älter, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, mäßige oder schwere Leberinsuffizienz. In diesen Gruppen mit Vorsicht anwenden.
• Aspirationsrisiko bei Narkose oder tiefer Sedierung aufgrund verzögerter Magenentleerung.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen führten bei 1,6 Prozent zum Therapieabbruch.

Die Muskelmasse sollte verfolgt werden: Die EASL 2026 empfiehlt eine Beurteilung von Ernährung und Sarkopenie während der Semaglutidbehandlung [2]. Bei Patienten mit Zirrhose ist Sarkopenie zudem mit einer schlechteren Prognose verknüpft [1].

Wahl zwischen Resmetirom und Semaglutid

Eine direkt vergleichende Studie wurde nicht identifiziert, und die Kombination der beiden wurde nicht untersucht [4]. Die Leitlinie von EASL-EASD-EASO vom September 2026 empfiehlt bei nichtzirrhotischer MASH mit Fibrosestadium F2-F3 (beurteilt mit nichtinvasiven Tests oder Biopsie) eine medikamentöse Behandlung zusätzlich zu strukturierter Lebensstilintervention und optimierter Behandlung der Komorbiditäten. Da die Präparate eine ähnliche Indikation haben, entscheidet in der Praxis das übrige Krankheitsbild des Patienten zusammen mit Präferenzen und Risiken [2]. Eine nützliche Entscheidungsregel pro Patientengruppe:

• Der Patient hat Adipositas, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder hohes kardiovaskuläres Risiko: Semaglutid ist eine vertretbare Erstwahl, da Gewichtsabnahme, Glukosekontrolle und kardiovaskuläre Schutzwirkung kommen obendrein hinzu.
• Der Patient hat Normalgewicht: Resmetirom, da Semaglutid bei einem BMI unter 25 kg/m² nur begrenzte Erfahrung hat.
• Der Patient wird bereits mit einem GLP-1-Analogon behandelt oder verträgt es nicht: Resmetirom.

Die Eignung wird mit nichtinvasiven Tests beurteilt. Die Grenzwerte unterscheiden sich zwischen den Fachgesellschaften geringfügig:

Diese Grenzwerte sind keine Einschlusskriterien von Studien. In ESSENCE und MAESTRO-NASH erfolgte die Auswahl histologisch, und eine nichtinvasive Auswahl wurde nicht prospektiv geprüft [1, 4].

Kontrolle des Therapieansprechens: Kein einzelner nichtinvasiver Test sagt das histologische Ansprechen beim einzelnen Patienten voraus. Nach 72 Wochen sprechen dennoch folgende Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert für eine Verbesserung: ALT um 17 U/L oder mehr (oder 20 Prozent), VCTE um 30 Prozent oder mehr, MRE um 20 Prozent oder mehr und ELF um 0,5 Einheiten oder mehr. Steigen ALT oder die nichtinvasiven Tests stattdessen an, sollte ein Ausbleiben der Wirkung vermutet werden. Ist das Ansprechen unzureichend, ist der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung unsicher, und die Entscheidung erfordert eine individuelle Beurteilung und engmaschigere Kontrollen [4]. Routinemäßige Leberwerte werden für Semaglutid nur bei klinischer Indikation empfohlen [4].

Tirzepatid

Tirzepatid (dualer GIP- und GLP-1-Rezeptoragonist) hat keine MASH-Indikation. In SYNERGY-NASH (Phase 2, 190 randomisiert, 157 mit auswertbarer Biopsie nach 52 Wochen) ergab Tirzepatid 5, 10 und 15 mg pro Woche einen deutlich höheren Anteil mit MASH-Auflösung ohne Verschlechterung der Fibrose als Placebo (primärer Endpunkt in allen drei Dosen erreicht), und eine Fibroseverbesserung trat in allen Dosen numerisch häufiger auf. Die Fibroseverbesserung war ein sekundärer Endpunkt, und fehlende Biopsiedaten wurden nach dem Placebomuster imputiert [9]. Das NEJM veröffentlichte im März 2026 eine Korrektur zum Artikel [28]. Die Korrektur konnte nicht im Original gelesen werden, und genaue Anteile werden daher nicht angegeben; sie sind anhand der korrigierten Version zu prüfen.

Die EASL gibt an, dass Tirzepatid und Semaglutid für ihre Indikationen Typ-2-Diabetes und Adipositas angewendet werden sollen und dass bei erheblicher Gewichtsabnahme eine MASH-Wirkung erwartet werden kann, auch wenn dies nicht umfassend dokumentiert ist [1]. Eine beobachtende Target-Trial-Emulation (Typ-2-Diabetes, Nachbeobachtung über zwei Jahre) fand ein geringeres Risiko für größere Leberereignisse für Tirzepatid (HR 0,53, 95-%-KI 0,40-0,71) und Semaglutid (HR 0,81, 0,72-0,90) im Vergleich zu DPP-4-Hemmern, während sich Liraglutid nicht unterschied (HR 1,04). Das Ergebnis ist wegen des Confounding-Risikos hypothesengenerierend [26]. Phase-3-Ergebnisse für Tirzepatid bei MASH wurden in der Durchsicht nicht identifiziert. Siehe pharmakologische Behandlung der Adipositas.

Pioglitazon, Vitamin E, SGLT2-Hemmer und Metformin

Die Nebenwirkungen von Pioglitazon (Gewichtszunahme, Ödeme, Knochenverlust bei postmenopausalen Frauen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz) begrenzen die Anwendung [1, 3]. Die Gewichtszunahme in der Cusi-Studie betrug 2,5 kg gegenüber Placebo [15]. Laut Fachinformation ist Pioglitazon kontraindiziert bei Herzinsuffizienz oder früherer Herzinsuffizienz (NYHA I-IV), eingeschränkter Leberfunktion, bestehendem oder früherem Blasenkrebs, nicht abgeklärter Makrohämaturie und diabetischer Ketoazidose. Bei Älteren sind Nutzen und Risiko (besonders Blasenkrebs, Frakturen und Herzinsuffizienz) vor und während der Behandlung sorgfältig abzuwägen [29]. Die Kontraindikation bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei MASH zentral, wo die Leberenzyme häufig erhöht sind. Die nationale Verfügbarkeit prüfen. Bei Typ-2-Diabetes mit MASH ist daher ein GLP-1-Analogon die naheliegende Wahl für die glykämische Behandlung (die ADA bevorzugt ein GLP-1-Analogon gerade wegen der MASH-Wirkung), mit SGLT2-Hemmer bei Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung [1, 5], siehe medikamentöse Erstlinientherapie bei Typ-2-Diabetes und medikamentöse Zweitlinientherapie.

Arzneimittel, die nicht als MASH-gerichtete Behandlung empfohlen werden [1]: Ursodesoxycholsäure (ALT-Wirkung, aber keine histologische), Omega-3-Fettsäuren (keine histologische Wirkung), Silymarin, Fibrate und Ezetimib (keine großen Histologiestudien) sowie nicht inkretinbasierte Arzneimittel zur Gewichtsreduktion. Obeticholsäure wurde aufgrund der Risikobilanz für MASH nicht zugelassen, und das Entwicklungsprogramm wurde beendet [1]. Weitere Substanzen (duale und triple Inkretinagonisten, FGF21-Analoga und der Pan-PPAR-Agonist Lanifibranor) werden in klinischen Studien geprüft, für Lanifibranor eine Phase-3-Studie laut EASL 2024 [1]. Der Stand 2026 für diese wurde in dieser Durchsicht nicht untersucht.

Statine und kardiovaskuläre Prävention

Statine sind bei MASLD über das gesamte Spektrum sicher und senken die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität [3]. Die EASL gibt eine starke Empfehlung (Evidenzgrad 1), dass Statine bei chronischer Lebererkrankung, auch bei kompensierter Zirrhose, gemäß den kardiovaskulären Leitlinien angewendet werden können. Die AASLD bevorzugt ein Statin moderater bis hoher Intensität als Erstlinientherapie der Dyslipidämie [1, 3]. Ein ALT-Anstieg kommt bei bis zu 3 Prozent vor, schwere Leberschädigung ist selten, und eine Fibroseprogression wurde nicht beobachtet [1]. Bei dekompensierter Zirrhose besteht ein Rhabdomyolyserisiko, und in einer europäischen Studie mit Simvastatin 40 mg bei Child-Pugh B-C entwickelten 19 Prozent eine Lebernebenwirkung oder Rhabdomyolyse [1]. Siehe Hypercholesterinämie und Diabetesdyslipidämie.

Bariatrische Chirurgie

Die bariatrische Chirurgie gehört zu den Maßnahmen mit den größten dokumentierten Effekten auf die Histologie. In der randomisierten offenen Studie BRAVES (288 Patienten, BMI 30-55 kg/m², biopsiegesicherte NASH) betrug der Anteil mit Auflösung ohne Fibroseverschlechterung nach einem Jahr 56 Prozent nach Magenbypass, 57 Prozent nach Sleeve-Gastrektomie und 16 Prozent nach Lebensstilintervention plus bester medizinischer Behandlung (p < 0,0001). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 6 Prozent nach der Operation auf [16]. Die Fibrose war bei den meisten leicht, was Schlussfolgerungen für fortgeschrittene Erkrankung begrenzt [1]. In einer französischen prospektiven Serie (180 Patienten) war die NASH nach fünf Jahren bei 84 Prozent aufgelöst, die Fibrose bei 70,2 Prozent verringert und bei 56 Prozent verschwunden [17]. In einer anderen Nachbeobachtung mit Kontrollbiopsien bestand dagegen bei 47 Prozent eine fortgeschrittene Fibrose (brückenbildende Fibrose oder Zirrhose) fort, teils mehr als fünf Jahre nach der Operation und trotz erheblicher Gewichtsabnahme [1].

Empfehlungen: bariatrische Chirurgie bei nichtzirrhotischer MASLD mit zugelassener Indikation erwägen (EASL, starke Empfehlung) und bei MASH gemäß ADA [1, 5]. Bei kompensierter fortgeschrittener Lebererkrankung kann eine Operation erwogen werden, erfordert aber ein multidisziplinäres Beurteilungsteam mit Erfahrung und eine Beurteilung der portalen Hypertonie. Bei dekompensierter Zirrhose wird sie nicht empfohlen [5]. Siehe bariatrische Chirurgie: Methoden und Indikationen und Nachsorge nach bariatrischer Chirurgie. Endoskopische Verfahren können noch nicht als MASH-Behandlung empfohlen werden [1].

flowchart TD
A["Nichtzirrhotische MASH<br>Fibrose F2-F3<br>beurteilt mit nicht-<br>invasiven Tests<br>oder Biopsie"] --> B["Alle Patienten<br>Gewichtsreduktion, Ernährung,<br>Bewegung, Alkohol und<br>Behandlung kardiometabolischer<br>Risikofaktoren<br>Statin bei Indikation"]
B --> C["Adipositas, Typ-2-Diabetes<br>oder hohes kardiovaskuläres<br>Risiko?"]
C -->|Ja| D["Semaglutid 2,4 mg<br>wöchentlich, Titration<br>über 16 Wochen"]
C -->|Nein| E["Resmetirom<br>80 mg unter 100 kg<br>100 mg bei 100 kg<br>oder mehr"]
D --> F["GLP-1-Analogon ungeeignet<br>oder nicht vertragen?"]
F -->|Ja| E
F -->|Nein| G["Gewicht, ALT, FIB-4<br>und Elastographie oder ELF<br>Sarkopenie und Ernährung<br>verfolgen"]
E --> H["Leberwerte kontrollieren<br>Schilddrüsenfunktion<br>Interaktionen mit Statin<br>und Clopidogrel"]
H --> G
G --> I["BMI-Indikation für<br>bariatrische Chirurgie?"]
I -->|Ja| J["Multidisziplinäre<br>Beurteilung der<br>bariatrischen Chirurgie"]
I -->|Nein| K["Verlaufskontrolle<br>nach Risikostufe<br>fortsetzen"]

Abbildung: Vorschlag für die Behandlungsreihenfolge bei nichtzirrhotischer MASH mit F2-F3. Synthese aus EASL-EASD-EASO 2024 und 2026, AASLD 2023 und 2025 sowie den Fachinformationen. Keine Studie hat die Strategien verglichen.

Dosierungstabelle

Zirrhose bei MASLD

Bei Zirrhose kann keine MASH-gerichtete medikamentöse Behandlung empfohlen werden. Resmetirom und Semaglutid gelten als sicher, sollen aber nicht als MASH-Behandlung angewendet werden, bis ein leberbezogener Nutzen gezeigt ist [1, 2]. Siehe Leberzirrhose und Zirrhosekomplikationen für das allgemeine Vorgehen sowie Child-Pugh und MELD-Na für die Klassifikation.

Adipositas erhöht das Dekompensationsrisiko unabhängig von Leberfunktion und Pfortaderdruck [1]. Die Arzneimitteldosierung bei Leberinsuffizienz wird in Arzneimitteldosierung bei Lebererkrankung behandelt.

Überwachung auf hepatozelluläres Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) tritt bei MASLD häufiger ohne Zirrhose auf als bei anderen Lebererkrankungen, doch das absolute Risiko ohne Zirrhose ist sehr gering [1]. Die Überwachung richtet sich daher nach dem Stadium:

Schwedische Zahlen (biopsiegesicherte MASLD, HCC pro 1 000 Personenjahre): 0,8 bei einfacher Steatose, 1,2 bei MASH ohne Fibrose, 2,3 bei Fibrose F1-F3 ohne Zirrhose und 6,2 bei Zirrhose [1]. Die Kosteneffektivität setzt ein Risiko von über etwa 1,0-1,5 Prozent pro Jahr voraus [1]. Die Zirrhose bei MASLD ist unterdiagnostiziert, und weniger als einer von vier Personen mit Zirrhose wird überwacht [1]. Die AASLD gibt ebenfalls an, dass Personen mit Zirrhose ein HCC-Screening zweimal jährlich sowie ein Screening auf Varizen und eine Beobachtung auf Dekompensationszeichen benötigen [3].

Kardiovaskuläres Risiko und Komorbidität

Die häufigsten Todesursachen bei MASLD sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen und extrahepatische Krebserkrankungen, gefolgt von Lebererkrankungen [3, 19, 21]. Personen mit MASLD haben laut EASL ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (nicht tödlich, HR 1,40), koronare Herzkrankheit (OR 1,33), Herzinsuffizienz (OR 1,5), chronische Nierenerkrankung (HR 1,43) und Typ-2-Diabetes (HR 2,19) [1]. Das Risiko steigt mit der Zahl der kardiometabolischen Faktoren und ist bei Typ-2-Diabetes oder biopsiegesicherter MASH am deutlichsten, während der Zusammenhang in der Allgemeinbevölkerung weniger sicher ist [1]. MASLD verdoppelt etwa das Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, und das Risiko steigt mit dem Stadium [1].

Konsequenzen für das Vorgehen [1, 3, 5]:

• eine kardiovaskuläre Risikobeurteilung bei Diagnose und regelmäßig danach durchführen, siehe SCORE2-Diabetes und makrovaskuläre Komplikationen und kardiovaskuläre Prävention bei Diabetes
• Blutdruck (Hypertonie bei Diabetes), Lipide (Statin) und Glukose behandeln
• Nierenfunktion und Albuminurie beurteilen (diabetische Nephropathie), da MASLD mit Fibrose mit Nierenerkrankung verknüpft ist
• bei Verdacht Schlafapnoe und PCOS abklären
• zur Teilnahme an der Krebsfrüherkennung gemäß geltenden Programmen ermutigen (Adipositas und Diabetes erhöhen das Risiko für extrahepatische Krebserkrankungen)
• die Insulinresistenz kann bei Personen ohne Diabetes mit dem HOMA-IR quantifiziert und das Diabetesrisiko mit dem FINDRISC beurteilt werden. Siehe auch adipositasbedingte Komorbidität und kardiovaskuläres Risiko und hepatogener Diabetes bei Zirrhose.

Die Kombination aus NT-proBNP und FIB-4 wurde zur Risikostratifizierung vorgeschlagen, da beide unabhängig mit der Mortalität assoziiert sind [1].

Verlaufskontrolle

FIB-4 und LSM variieren zwischen den Messzeitpunkten stark. Bis zu 50 Prozent derjenigen mit Leberereignissen können einen anhaltend niedrigen FIB-4 haben, und eine einzelne Veränderung ist vorsichtig zu interpretieren [1, 23].

Besondere Situationen

• Normalgewicht. Normalgewichtige MASLD ist als BMI unter 25 kg/m² (unter 23 bei Asiaten) definiert. Die Gruppe hat häufig Insulinresistenz, viszerale Adipositas und geringe Muskelmasse. Ernährung und Bewegung verringern das Leberfett, doch Histologiedaten fehlen. Resmetirom wird in der Leitlinie priorisiert, da Semaglutid bei einem BMI unter 25 begrenzte Erfahrung hat [1, 2, 12].
• Ältere. Die untere Grenze des FIB-4 beträgt bei über 65-Jährigen 2,0. Resmetirom 100 mg führte bei Älteren zu mehr Therapieabbrüchen als 80 mg. Semaglutid hat über 75 Jahren begrenzte Erfahrung [1, 11, 12].
• Frauen im gebärfähigen Alter, Schwangerschaft und Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Semaglutid behandelt werden, wird eine Kontrazeption empfohlen. Semaglutid darf in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, und ein Absetzen mindestens zwei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft ist erforderlich. Für Resmetirom fehlen Schwangerschaftsdaten und die Vermeidung ist vorzuziehen, und in der Stillzeit wird der Nutzen des Stillens gegen den Nutzen der Behandlung abgewogen [11, 12].
• Niereninsuffizienz. Siehe die Tabelle oben. Resmetirom erfordert bis zu einer eGFR von 15 keine Anpassung, Semaglutid wird unter einer eGFR von 30 nicht empfohlen [11, 12]. Siehe chronische Nierenerkrankung für die Stadieneinteilung.
• MetALD und Alkohol. Die Empfehlungen für MASLD sind nicht übertragbar. Resmetirom soll bei alkoholbedingter Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden [1, 11].
• Typ-2-Diabetes mit Insulin oder Sulfonylharnstoff. Die Dosis beim Beginn von Semaglutid reduzieren [12].
• Kinder und Jugendliche. Der Artikel gilt für Erwachsene. Resmetirom und Kayshild sind unter 18 Jahren weder untersucht noch zugelassen [11, 12].

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

• Screening. Keine randomisierten Studien zeigen, dass ein Screening auf Fibrose die Endpunkte verbessert. Die Argumente sind, dass das Fibrosestadium das Risiko bestimmt und dass nun eine Behandlung existiert. Kosteneffektivitätsanalysen stammen überwiegend aus den USA [1].
• Surrogatmaße. Histologische Primärendpunkte sind nicht gegen die Mortalität validiert. Endpunktdaten für Resmetirom (MAESTRO-NASH OUTCOMES) und Semaglutid (ESSENCE Teil 2, Endergebnisse bis spätestens 31. Dezember 2029) fehlen noch, was die Bedingung der EU-Zulassungen ist [11, 12].
• Nichtinvasive Auswahl. Die Behandlung von Personen mit F2-F3 anhand von Elastographie oder ELF wurde nicht prospektiv geprüft, und die Grenzwerte der Fachgesellschaften unterscheiden sich (VCTE 10-20 kPa gegenüber 8-15 kPa als Kandidatenbereich) [2, 4].
• Behandlungsdauer. Es gibt keine Daten dazu, wie lange Resmetirom oder Semaglutid gegeben werden sollen oder was nach dem Absetzen geschieht. Die Mehrheit sprach auf Resmetirom histologisch nicht an [1].
• Tirzepatid. Phase-2-Daten sind vielversprechend, doch Phase-3-Ergebnisse bei MASH wurden nicht identifiziert [9].
• FIB-4 bei Typ-2-Diabetes. Geringere Treffsicherheit und möglicherweise Bedarf an anderen Grenzwerten [3, 5].
• Semaglutid und Muskelmasse. Sarkopenie bei Zirrhose ist prognostisch wichtig, und die Wirkung auf die Muskelmasse bei MASH ist unzureichend untersucht [1, 2].
• Pioglitazon und Vitamin E. In kleineren Studien histologisch aktiv, aber ohne Phase-3-Bestätigung. Die Leitlinien unterscheiden sich etwas darin, wie sie Risiko und Nutzen abwägen [1, 3, 5].

Zusammenfassung, wie sich die Fachgesellschaften unterscheiden:

Verfügbarkeit in Schweden

Verifiziert ist, dass beide Arzneimittel eine bedingte Zulassung in der EU haben, was Schweden einschließt: Rezdiffra seit dem 18. August 2025 und Kayshild seit dem 26. März 2026 [11, 12]. Ob sie vermarktet werden, welche Packungen es gibt und ob sie im schwedischen Hochkostenschutz enthalten sind oder subventioniert werden, konnte in keiner gelesenen Quelle verifiziert werden. Verfügbarkeit und Subvention ändern sich häufig, den aktuellen Status bei der schwedischen TLV und der schwedischen Arzneimittelbehörde (Läkemedelsverket) sowie bei der Arzneimittelkommission der Region prüfen. Überweisungskriterien an die Hepatologie, FIB-4-Grenzwerte und der Zugang zu ELF und Elastographie werden durch regionale Routinen bestimmt. Beschlüsse der TLV oder des NT-Rats, Empfehlungen von Janusinfo und eine nationale schwedische Wissensgrundlage der gastroenterologischen Fachgruppe konnten nicht verifiziert und im Original gelesen werden, und schwedische Grenzwerte oder Überweisungsregeln werden daher nicht angegeben. Schwedische Registerstudien (Simon et al., Hagström et al.) tragen wesentlich zur internationalen Wissensbasis bei [19, 23].

Quellen

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2. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO guidance on the use of resmetirom and semaglutide as MASH-targeted therapy. Journal of Hepatology 2026. PMID: 42805503
3. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2023. PMID: 36727674
4. Bansal MB, Patton H, Morgan TR et al. Semaglutide therapy for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: November 2025 updates to AASLD Practice Guidance. Hepatology 2026. PMID: 41201884
5. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358897
6. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology 2023. PMID: 37363821
7. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38324483
8. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40305708
9. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38856224
10. Harrison SA, Taub R, Neff GW et al. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine 2023. PMID: 37845512
11. Madrigal Pharmaceuticals. Rezdiffra (resmetirom) 60 mg, 80 mg och 100 mg filmdragerade tabletter. Produktresumé, Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), villkorat godkännande 18 augusti 2025.
12. Novo Nordisk. Kayshild (semaglutid) 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg och 2,4 mg injektionsvätska i förfylld penna. Produktresumé, Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), villkorat godkännande 26 mars 2026.
13. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33185364
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