Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Diarrhö unter GLP-1-Therapie: Prävention und Management

Zusammenfassung

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind die häufigsten Nebenwirkungen von Semaglutid, Tirzepatid und Liraglutid und ein häufiger Grund für Dosisreduktion und Therapieabbruch [2, 3, 4]. In den zulassungsrelevanten Adipositasstudien (STEP für Semaglutid, SURMOUNT für Tirzepatid) hatten 72,9 Prozent der mit Semaglutid 2,4 mg Behandelten mindestens eine gastrointestinale Nebenwirkung, verglichen mit 47,1 Prozent unter Placebo [2]. Unter Tirzepatid lag der entsprechende Anteil bei etwa 56-61 Prozent gegenüber 30 Prozent [4, 6]. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation dominieren. Die meisten Episoden sind leicht bis mäßig ausgeprägt und treten während der Dosistitration auf [2, 3, 4].

Unter Semaglutid 2,4 mg dauern einzelne Episoden von Übelkeit median 8 Tage, von Erbrechen 2 Tage und von Diarrhö 3 Tage, während die Obstipation median 47 Tage anhält [2, 3]. Ein dauerhafter Therapieabbruch wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen erfolgt bei 4,3 Prozent unter Semaglutid 2,4 mg [2] und bei 1,9-4,4 Prozent unter Tirzepatid in SURMOUNT-1 [4].

Das Wichtigste im Management:

• Durch die Dosierung vorbeugen. Langsam auftitrieren, bei Beschwerden auf der aktuellen Dosis bleiben oder einen Schritt zurückgehen und eine niedrigere Erhaltungsdosis als die Zieldosis akzeptieren. Die Studien erlaubten eine niedrigere Erhaltungsdosis, und von denjenigen, die die Dosis wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen reduziert hatten, schlossen 74 Prozent die Behandlung ab [2, 3, 7].
• Ernährungsempfehlungen (kleine Mahlzeiten, wenig Fett, langsam essen, Getränke zwischen den Mahlzeiten) beruhen auf Expertenkonsens. Randomisierte Vergleiche fehlen [1, 14].
• Symptomatische Therapie kurzzeitig: Domperidon oder Metoklopramid gegen Übelkeit (beide mit deutlichen Kontraindikationen), Macrogol gegen Obstipation, Loperamid gegen Diarrhö erst, wenn Infektion und Ileus ausgeschlossen sind [1, 24, 25, 26, 28].
• Dehydratation mit Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion ist eine viel beachtete, aber seltene schwere Folge [3, 4, 5]. Häufigere schwere Ereignisse sind Gallensteinerkrankungen (1,6-2,0 Prozent) [3, 4]. Bei Dehydratation: Dosis pausieren, Flüssigkeit zuführen und Sick-Day-Regeln für Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, Diuretika, NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika), SGLT2-Hemmer und Metformin anwenden [3, 4, 5, 23].
• Alarmsymptome, die eine dringliche Beurteilung erfordern: starke anhaltende Schmerzen im Oberbauch (Pankreatitis, Gallenwege), geblähtes Abdomen ohne Stuhl- oder Windabgang (Ileus), Erbrechen, das die Flüssigkeitsaufnahme verhindert, Zeichen einer Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes [3, 4, 29] sowie der Verdacht auf einen Dosierungsfehler oder eine Überdosierung [3, 4].

Hintergrund: Warum die Beschwerden auftreten

Mechanismus

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen treten bei täglich und wöchentlich injizierten Präparaten sowie bei oralem Semaglutid auf, also unabhängig von Halbwertszeit und Applikationsweg [1]. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Eine verzögerte Magenentleerung trägt wahrscheinlich bei, erklärt aber nicht alles [2, 17]. Die Übelkeit wird vor allem als zentral vermittelt angenommen, gestützt auf Tierstudien zu GLP-1-Rezeptoren im Gehirn, während eine veränderte Darmpassage als Ursache von Diarrhö und Obstipation angenommen wird. Die Datenlage für Letzteres ist schwach [2].

Die Magenentleerung wird vor allem zu Therapiebeginn verlangsamt. Die Fachinformation zu Semaglutid gibt an, dass mit 2,4 mg keine klinisch relevante Wirkung auf die Entleerungsgeschwindigkeit beobachtet wurde, wahrscheinlich aufgrund einer Toleranzentwicklung, während die Wirkung von 7,2 mg nicht untersucht ist [3]. Der Effekt von Tirzepatid auf die Resorption oral verabreichter Arzneimittel ist bei Therapiebeginn und nach Dosissteigerungen am größten [4]. Das Konsensusdokument von 2022 hält fest, dass eine sorgfältig durchgeführte Dosistitration helfen kann, diese Toleranz zu entwickeln [1]. Das ist eine Hypothese, kein belegter Zusammenhang.

Lang wirksame Präparate wurden in früheren Zusammenstellungen mit weniger Übelkeit und Erbrechen, aber mehr Diarrhö als kurz wirksame in Verbindung gebracht [1].

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen erklären die Gewichtsabnahme nicht

Bei Personen, die in STEP 1-3 Semaglutid 2,4 mg erhielten, war die Gewichtsabnahme bei denjenigen mit und ohne gastrointestinale Nebenwirkungen ähnlich (9,6-17,1 Prozent bzw. 11,4-17,7 Prozent). Eine Mediationsanalyse ergab, dass weniger als 1 Prozentpunkt der zusätzlichen Gewichtsabnahme gegenüber Placebo durch die gastrointestinalen Nebenwirkungen vermittelt wurde [2]. Die Analyse war post hoc und sollte als explorativ gelesen werden. Die Schlussfolgerung für die Praxis bleibt dennoch, dass ein Patient mit ausgeprägten Beschwerden diese nicht "aushalten" muss, um eine Wirkung zu erzielen.

Häufigkeit nach Arzneimittel und Dosis

Die Tabelle fasst den Anteil zusammen, der die jeweilige Nebenwirkung in placebokontrollierten Adipositasstudien ohne Diabetes angab. Die Zahlen stammen aus unterschiedlichen Studien und Poolanalysen und sind zwischen den Präparaten nicht direkt vergleichbar. Ein Strich bedeutet, dass die Zahl in der gelesenen Quelle nicht angegeben ist.

Die Spannweite für Liraglutid ist der Bereich zwischen den verschiedenen SCALE-Studien im Konsensusdokument von 2022 [1]. Die primäre SCALE-Studie berichtete Übelkeit und Diarrhö als häufigste Nebenwirkungen, leicht oder mäßig ausgeprägt [9]. Die Fachinformation zu Liraglutid gibt an, dass gastrointestinale Reaktionen insgesamt bei 67,9 Prozent in den fünf doppelblinden Studien berichtet wurden [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Anteil (Prozent) mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation: Semaglutid 2,4 mg (STEP 1-3 gepoolt, 68 Wochen) und Tirzepatid 15 mg (zwei gepoolte Adipositasstudien) gegenüber dem jeweiligen Placebo.",
  "data": {
    "values": [
      {"symtom": "Übelkeit", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 43.9, "etikett": "43,9"},
      {"symtom": "Übelkeit", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 16.1, "etikett": "16,1"},
      {"symtom": "Übelkeit", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 28, "etikett": "28"},
      {"symtom": "Übelkeit", "grupp": "Placebo (Tirzepatid-Studien)", "procent": 8, "etikett": "8"},
      {"symtom": "Erbrechen", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 24.5, "etikett": "24,5"},
      {"symtom": "Erbrechen", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 6.3, "etikett": "6,3"},
      {"symtom": "Erbrechen", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 13, "etikett": "13"},
      {"symtom": "Erbrechen", "grupp": "Placebo (Tirzepatid-Studien)", "procent": 2, "etikett": "2"},
      {"symtom": "Diarrhö", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 29.7, "etikett": "29,7"},
      {"symtom": "Diarrhö", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 15.9, "etikett": "15,9"},
      {"symtom": "Diarrhö", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 23, "etikett": "23"},
      {"symtom": "Diarrhö", "grupp": "Placebo (Tirzepatid-Studien)", "procent": 8, "etikett": "8"},
      {"symtom": "Obstipation", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 24.2, "etikett": "24,2"},
      {"symtom": "Obstipation", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 11.1, "etikett": "11,1"},
      {"symtom": "Obstipation", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 11, "etikett": "11"},
      {"symtom": "Obstipation", "grupp": "Placebo (Tirzepatid-Studien)", "procent": 5, "etikett": "5"}
    ]
  },
  "facet": {
    "column": {"field": "symtom", "type": "nominal", "sort": ["Übelkeit", "Erbrechen", "Diarrhö", "Obstipation"], "header": {"title": null, "labelOrient": "bottom", "labelFontSize": 13}}
  },
  "spec": {
    "width": 56,
    "height": 220,
    "layer": [
      {
        "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2},
        "encoding": {
          "x": {"field": "grupp", "type": "nominal", "axis": null, "sort": ["Semaglutid 2,4 mg", "Placebo (STEP)", "Tirzepatid 15 mg", "Placebo (Tirzepatid-Studien)"]},
          "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 50]}, "title": "Anteil (%)"},
          "color": {
            "field": "grupp",
            "type": "nominal",
            "scale": {"domain": ["Semaglutid 2,4 mg", "Placebo (STEP)", "Tirzepatid 15 mg", "Placebo (Tirzepatid-Studien)"], "range": ["#2a6f9e", "#a9bfd1", "#b0442c", "#e3b0a4"]},
            "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 12}
          },
          "tooltip": [
            {"field": "symtom", "type": "nominal", "title": "Symptom"},
            {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
            {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Anteil (%)"}
          ]
        }
      },
      {
        "mark": {"type": "text", "dy": -6, "fontSize": 11},
        "encoding": {
          "x": {"field": "grupp", "type": "nominal", "axis": null},
          "y": {"field": "procent", "type": "quantitative"},
          "text": {"field": "etikett"}
        }
      }
    ]
  }
}

Abbildung: Anteil mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation unter Semaglutid 2,4 mg (STEP 1-3 gepoolt, 68 Wochen [2, 3]) und Tirzepatid 15 mg (zwei gepoolte Adipositasstudien [6]) im Vergleich zum jeweiligen Placebo. Die Studien unterscheiden sich in Design und Population und stellen keinen direkten Vergleich dar.

Was die Zahlen bedeuten

• Dosisabhängig. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen nehmen mit der Dosis zu, aber die Kurve flacht ab. In STEP 2 lag der Anteil mit irgendeiner gastrointestinalen Nebenwirkung bei 63,5 Prozent mit 2,4 mg und bei 57,5 Prozent mit 1,0 mg, trotz mehr als verdoppelter Dosis [2]. In STEP UP lag er mit 7,2 mg bei 70,8 Prozent [10]. Eine Dosis-Wirkungs-Analyse ergab, dass das Risiko für Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation bei den niedrigsten Dosen am schnellsten anstieg und bei den höchsten abflachte [12].
• Adipositas führt zu höherer Häufigkeit als Typ-2-Diabetes. Die Dosen sind in den Adipositasprogrammen höher. Unter Tirzepatid traten gastrointestinale Nebenwirkungen bei 37,1-43,6 Prozent auf (Placebo 20,4 Prozent) in den Diabetesstudien und bei 55,6-60,8 Prozent (Placebo 30,3 Prozent) in der Adipositasstudie SURMOUNT-1 [4]. Übelkeit trat bei 12,2-18,3 Prozent in den Diabetesstudien auf, gegenüber 24,6-33,3 Prozent bei Adipositas [4].
• Die Placebogruppe weist selbst hohe Zahlen auf. Fast die Hälfte der Placebogruppe in STEP 1-3 berichtete irgendeine gastrointestinale Nebenwirkung [2]. Ernährungsumstellung, Kalorienrestriktion und Grunderkrankung tragen dazu bei, und das ist zu berücksichtigen, wenn ein neues Symptom bei einem einzelnen Patienten dem Arzneimittel zugeschrieben wird.
• Unterschiede zwischen den Präparaten. In einer Netzwerk-Metaanalyse mit 39 Studien (33 354 Personen ohne Diabetes) betrug das relative Risiko für Übelkeit gegenüber Placebo 2,95 für Semaglutid, 3,09 für Liraglutid und 2,90 für Tirzepatid. Für Erbrechen betrug es 13,23 für Tirzepatid mit sehr weitem Konfidenzintervall, was die geringe Zahl an Studien widerspiegelt [12]. Die Vergleiche sind indirekt.
• Direkter Vergleich. In SURMOUNT-5 (Tirzepatid gegen Semaglutid, offene Studie, maximal verträgliche Dosis) waren gastrointestinale Nebenwirkungen in beiden Gruppen am häufigsten, meist leicht bis mäßig und vor allem während der Dosistitration. Die Zusammenfassung in der gelesenen Quelle gibt keinen quantitativen Unterschied an [11].
• Wirksamkeit und Verträglichkeit hängen nicht zusammen. In einer Analyse von 38 placebokontrollierten Studien bei Personen mit Typ-2-Diabetes waren die Odds Ratios für Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö zwischen den Substanzen ähnlich, trotz großer Unterschiede in der Wirkung auf HbA1c und Gewicht. Wirksamere Präparate verursachten also nicht systematisch mehr gastrointestinale Nebenwirkungen [13].

Relatives Risiko für die vier häufigsten Beschwerden bei Erwachsenen ohne Diabetes (Netzwerk-Metaanalyse, Vergleich mit Placebo) [12]:

Die relativen Risiken sind mit 95-%-Konfidenzintervall angegeben. Die Autoren ordneten die Substanzen nach dem Risiko, aber die Datengrundlage besteht aus indirekten Vergleichen mit wenigen Studien für Tirzepatid, und eine Rangfolge sollte nicht als Entscheidungsregel für einzelne Patienten verwendet werden.

Die Präparate für Typ-2-Diabetes (Ozempic, Victoza, Rybelsus und Mounjaro in der Diabetesindikation) haben dasselbe Nebenwirkungsprofil, aber bei niedrigeren Dosen geringere Häufigkeiten. Im Konsensusdokument von 2022 lag die Spannweite für Semaglutid 1 mg (SUSTAIN) bei Übelkeit 15-24 Prozent, Erbrechen 7-15 Prozent, Diarrhö 7-19 Prozent und Obstipation 4-7 Prozent [1].

Zeitverlauf

Die Beschwerden folgen der Dosistitration. Für die Beratung am nützlichsten ist, dass die meisten Episoden kurz sind und sich vorab sagen lässt, wann es am schlimmsten ist.

Die kumulative Inzidenz der ersten gastrointestinalen Nebenwirkung erreichte nach Woche 20 ein Plateau. Die Mehrheit derjenigen, die Beschwerden bekamen, hatte ihre erste Episode während der Dosistitration. Die gegenüber Placebo erhöhte Prävalenz nach der Titration beruht daher vor allem auf neuen Episoden bei denjenigen, die bereits zuvor Beschwerden hatten [2].

STEP 4 liefert eine nützliche Perspektive auf die Prognose. Von 902 Personen, die Semaglutid begannen und über 20 Wochen auftitriert wurden, bekamen 71,4 Prozent während der Aufdosierung irgendeine gastrointestinale Nebenwirkung, und 44 Personen (4,9 Prozent) brachen deswegen dauerhaft ab. Nach Randomisierung zur Fortsetzung mit 2,4 mg brachen nur zwei Personen wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen ab. Wer die Aufdosierung vertrug, vertrug also in der Regel auch die Erhaltungstherapie [2].

Von allen, die in STEP 1-3 Semaglutid erhielten, benötigten 12,5 Prozent wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung (Placebo 1,7 Prozent). Von diesen 265 Personen beendeten 74,0 Prozent die Studie unter Behandlung, 60,2 Prozent mit der Dosis 1,7 mg oder höher und 36,7 Prozent mit der vollen Dosis 2,4 mg [2]. Eine vorübergehende Dosisreduktion führt daher selten dazu, dass die Behandlung verloren geht, und eine niedrigere Erhaltungsdosis kann weiterhin wirksam sein.

In der Realität ist die Adhärenz schlechter als in den Studien. Das Konsensusdokument von 2022 gibt eine Therapiepersistenz von 40-60 Prozent nach 180 Tagen und 34-67 Prozent nach 360 Tagen für GLP-1-Rezeptoragonisten an, mit besseren Zahlen für Wochenpräparate, aber die Datengrundlage stammt überwiegend aus der Diabetesbehandlung [1].

Vorbeugen: Dosisstrategie

Aufdosierung gemäß Fachinformation

Die Dosierungsangaben stammen aus den Fachinformationen [3, 4, 5]. Versäumte Dosen, der Wechsel zwischen Präparaten und der Wiederbeginn nach einer Pause werden im Artikel über Titration und Dosisanpassung von GLP-1-Arzneimitteln behandelt, die Ausgangslage vor der ersten Dosis im Artikel über den Beginn einer GLP-1-Therapie bei Adipositas.

Das Schema an den Patienten anpassen

Die Studien selbst erlaubten Abweichungen. In STEP 1 erhielten Teilnehmende mit inakzeptablen Nebenwirkungen eine niedrigere Erhaltungsdosis [7], was dafür spricht, mit der höchsten verträglichen Dosis zu behandeln, anstatt die Zieldosis zu verlangen. Die Fachinformationen geben nur teilweise Orientierung, der Rest ist Expertenurteil aus einem multidisziplinären Konsensusdokument [1, 3, 5]:

Bei älteren und gebrechlichen Patienten kann eine Zwischendosis als Erhaltungsdosis dienen, da Wirkungen auf Gewicht und Glukose in zulassungsrelevanten Studien beobachtet wurden, ohne dass die Höchstdosis erreicht wurde [1]. Dasselbe Dokument gibt an, dass das Sarkopenierisiko vor und während der Behandlung bei älteren Patienten beurteilt werden soll, da die Gewichtsabnahme teilweise auf Kosten der Muskelmasse gehen kann, siehe Mangelernährung bei Erwachsenen.

Der Präparatewechsel als Strategie bei gastrointestinalen Nebenwirkungen ist beschrieben, aber nicht belegt (ein Vergleich der Präparate findet sich in Auswahl von GLP-1-Arzneimitteln bei Adipositas). Das Konsensusdokument stellt fest, dass Studien und Registerserien keine eindeutigen Unterschiede zwischen den Präparaten zeigen, das Verträglichkeitsprofil aber variieren kann, und schlägt vor, das neue Präparat mit der niedrigsten Dosis zu beginnen. Der Wechsel zwischen subkutanem und oralem Semaglutid wird als Alternative genannt [1].

Ernährungsempfehlungen vor und während der Aufdosierung

Die Ernährungsempfehlungen beruhen auf Expertenkonsens und Übersichtsarbeiten [1, 17]. In einem systematischen Review von 16 randomisierten Studien verringerten Lebensstilinterventionen die gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht, aber die untersuchten Interventionen wurden nicht mit ausbleibender Beratung verglichen, und keine Studie testete die Ernährungsempfehlungen als solche [14]. Die Empfehlungen sind also plausibel und unbedenklich, aber unerprobt. Sie lassen sich nach vier Prinzipien gruppieren:

Ausführlichere Ernährungs- und Lebensstilempfehlungen finden sich im Artikel über die Lebensstiltherapie bei Adipositas. Patienteninformation zum Weitergeben: Leben mit einer GLP-1-Therapie: Ernährung, Nebenwirkungen und wann Sie sich an die Gesundheitsversorgung wenden sollten.

Management

Das Management richtet sich nach Symptomen, Dehydratationsstatus und Alarmsymptomen. Das Schema ist eine Synthese aus Fachinformationen und Konsens und stellt ein Expertenurteil dar [1, 3, 4, 5].

flowchart TD
A["Gastrointestinale Beschwerden unter<br>GLP-1-Therapie"] --> B["Alarmsymptome?<br>Starke Bauchschmerzen,<br>geblähtes Abdomen ohne Windabgang,<br>gallenassoziierte Schmerzen,<br>Fieber oder Erbrechen<br>ohne Pause"]
B -->|Ja| C["Arzneimittel pausieren<br>Dringliche Beurteilung<br>Lipase, CRP, Kreatinin,<br>Leberwerte und<br>Bildgebung"]
B -->|Nein| D["Kann der Patient trinken<br>und fehlen Zeichen<br>einer Dehydratation?"]
D -->|Nein| E["Kreatinin, Natrium,<br>Kalium und Glukose<br>Dosis pausieren und Flüssigkeit geben<br>Sick-Day-Regeln"]
D -->|Ja| F["Dominierendes Symptom"]
F --> G["Übelkeit oder Erbrechen<br>Kleine fettarme Mahlzeiten<br>kurze Gabe von Domperidon<br>oder Metoklopramid"]
F --> H["Diarrhö<br>Infektion ausschließen<br>Ballaststoffe und<br>Zuckeralkohole reduzieren<br>Loperamid bei Bedarf"]
F --> I["Obstipation<br>Flüssigkeit und Bewegung<br>Macrogol<br>stufenweise Intensivierung"]
F --> J["Reflux oder Aufstoßen<br>Kleinere Mahlzeiten<br>kurze Gabe von<br>Protonenpumpenhemmern"]
G --> K["Beschwerden bestehen<br>nach 1-2 Wochen<br>oder bei neuer Dosis?"]
H --> K
I --> K
J --> K
K -->|Nein| L["Weiter nach Schema"]
K -->|Ja| M["2-4 Wochen auf der Dosis<br>bleiben oder einen<br>Schritt zurückgehen"]
M --> N["Weiterhin Beschwerden<br>oder Arzneimittelbedarf<br>länger als einen Monat?"]
N -->|Ja| O["Erhaltungsdosis senken<br>anderes Präparat erwägen<br>bei anhaltenden Problemen"]
N -->|Nein| L

Abbildung: Management gastrointestinaler Beschwerden unter GLP-1-Therapie. Die Aufteilung nach Symptomen, nachdem Alarmsymptome und Dehydratation beurteilt wurden, spiegelt die Warnhinweise der Fachinformationen wider.

Übelkeit und Erbrechen

Der erste Schritt sind Ernährungsempfehlungen und eine Durchsicht der Dosierungsschemata (siehe oben). Übelkeit, die erst mit einer Dosissteigerung bei einem Patienten auftritt, der die Behandlung zuvor vertragen hat, ist meist dosisbedingt (Expertenurteil). Übelkeit, die mit Schmerzen, Fieber, Ikterus oder verändertem Stuhl einhergeht, erfordert eine andere Abklärung, siehe Übelkeit und Erbrechen und akutes Abdomen beim Erwachsenen.

Differenzialdiagnosen, die nicht auf dem normalen Nebenwirkungsprofil des Arzneimittels beruhen, sind zu bedenken: Gastroenteritis, Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter, Gallenwegserkrankung, Pankreatitis, Arzneimittelinteraktion und, bei Patienten mit Diabetes, Ketoazidose (Expertenurteil). Dosierungsfehler oder Überdosierung verursachen kräftige gastrointestinale Symptome und sind eine klinische Falle. Nach Anzahl der Injektionen, Stärke und Zeitpunkt fragen, besonders nach einem Wechsel von Pen oder Präparat. Die Fachinformationen geben eine unterstützende Behandlung nach Symptomen an, und eine verlängerte Beobachtung kann angesichts der langen Halbwertszeit erforderlich sein (etwa 1 Woche für Semaglutid, etwa 5 Tage für Tirzepatid). Für Tirzepatid gibt es kein spezifisches Antidot. Eine Überdosierung von Semaglutid kann gastrointestinale Symptome mit Dehydratation verursachen [3, 4]. Die Giftinformationszentrale (in Schweden Giftinformationscentralen) kann zur Beratung kontaktiert werden.

Randomisierte Studien zu Antiemetika bei GLP-1-induzierter Übelkeit fehlen, und die Empfehlungen im Konsensusdokument sind Expertenurteile [1]. Wenn über mehr als einen Monat unter Erhaltungsdosis Unterstützung erforderlich ist, sollte gemäß demselben Dokument eher die Dosis gesenkt als die medikamentöse Unterstützung verlängert werden [1].

Kommentar zur Tabelle: Domperidon und Metoklopramid haben beide eine zugelassene Indikation zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen. Gemeinsam ist, dass sich ihre Kontraindikationen auf mechanische Obstruktion oder Blutung beziehen. Da Ileus eine berichtete, aber seltene Komplikation der GLP-1-Therapie ist (siehe den Abschnitt zu schweren Nebenwirkungen unten), sollte einem Patienten mit geblähtem Abdomen, fehlendem Stuhl- oder Windabgang und Erbrechen ohne Bildgebung kein Prokinetikum gegeben werden.

Arzneimittel, die selbst die Magenentleerung verlangsamen, sollten vermieden oder minimiert werden, wenn der Patient Beschwerden hat: Opioide und Anticholinergika werden in der Übersichtsarbeit zur Gastroparese zusammen mit GLP-1-Rezeptoragonisten genannt [20]. Antihistaminika werden bei Gastroparese als Antiemetika eingesetzt, aber die anticholinerge und sedierende Wirkung macht sie bei älteren Patienten weniger geeignet (Expertenurteil).

Patienten, die orales Semaglutid einnehmen, sollen gemäß Konsensusdokument 30 Minuten zwischen diesem und dem Antiemetikum warten [1]. Wiederholtes Erbrechen kann außerdem die Aufnahme anderer oraler Arzneimittel beeinträchtigen, unter anderem von oralen Kontrazeptiva, siehe den Abschnitt über besondere Situationen.

Dehydratation, Nierenfunktion und Sick-Day-Regeln

Die Fachinformationen warnen einhellig vor Dehydratation infolge von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö mit dem Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion [3, 4, 5].

• Semaglutid: Erbrechen und Diarrhö können eine Dehydratation verursachen, die in seltenen Fällen die Nierenfunktion verschlechtert. Besondere Aufmerksamkeit bei eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, eGFR, 30-59 mL/min/1,73 m²) können mehr gastrointestinale Nebenwirkungen bekommen [3].
• Tirzepatid: Dehydratation kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich akutem Nierenversagen führen. Das gilt besonders für ältere Patienten, die empfindlicher auf solche Komplikationen reagieren können. Elektrolytstörungen sollen verhindert werden [4]. Die US-amerikanische Fachinformation empfiehlt eine Kontrolle der Nierenfunktion bei Patienten, die Symptome entwickeln, die zu Volumenverlust führen können, besonders bei Therapiebeginn und Dosissteigerung, und gibt an, dass nach der Markteinführung akute Nierenschädigungen, in einigen Fällen mit Dialysebedarf, berichtet wurden [6].
• Liraglutid: Akutes Nierenversagen und eingeschränkte Nierenfunktion sind seltene Nebenwirkungen. Die meisten berichteten Fälle traten bei Patienten mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö mit Volumenverlust auf [5].

Was in der Praxis am häufigsten fehlt, ist ein klarer Plan für die übrigen Arzneimittel des Patienten. Das Projekt PAUSE stellte 2023 einen Delphi-Konsens (26 Kliniker) zu Sick-Day-Regeln zusammen. Das Gremium war sich einig, dass die Behandlung mit Hemmern des Renin-Angiotensin-Systems (RAS-Hemmer), Diuretika, NSAR, SGLT2-Hemmern und Metformin bei Zeichen von Volumenverlust vorübergehend pausiert werden soll, dass Insulin, Sulfonylharnstoffe und Meglitinide nur pausiert werden sollen, wenn die Blutglukose niedrig ist (und Insulin um 10-20 Prozent erhöht wird, wenn die Glukose hoch ist), und dass die Arzneimittel 24-48 Stunden nach Abklingen der Symptome und nach Wiederaufnahme normaler Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme wieder angesetzt werden. Das Gremium war der Ansicht, dass anhaltendes Erbrechen, herabgesetzte Bewusstseinslage, niedriger Blutdruck, Ketone, Tachykardie und Fieber zu einer sofortigen Kontaktaufnahme mit der Gesundheitsversorgung führen sollen [23]. Die Datengrundlage ist Expertenkonsens aus Hocheinkommensländern, vor allem Kanada.

Die Fachinformation zu Dapagliflozin gibt an, dass die Behandlung bei Volumenverlust vorübergehend unterbrochen werden soll, bis dieser korrigiert ist, und dass das Ketoazidoserisiko bei Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen zu beachten ist [29]. Siehe auch normoglykämische Ketoazidose und diabetische Ketoazidose.

Praktische Beurteilung bei Erbrechen oder Diarrhö, das länger als einen Tag angehalten hat (Expertenurteil, angepasst an die Warnhinweise der Fachinformationen [3, 4, 5, 6]):

1. Nach Flüssigkeitsaufnahme, Urinmenge, Schwindel beim Aufstehen, Alleinleben und gleichzeitiger Medikation gemäß der Tabelle oben fragen.
2. Blutdruck liegend und stehend, Puls und Temperatur messen.
3. Kreatinin (eGFR berechnen mit CKD-EPI 2021), Natrium, Kalium und Glukose bestimmen. Bei Diabetes oder SGLT2-Hemmer Ketone bestimmen. Bei Bauchschmerzen Lipase, ALAT (Alaninaminotransferase), ALP (alkalische Phosphatase) und Bilirubin bestimmen.
4. Die nächste Dosis bei Zeichen von Dehydratation oder Nierenbeteiligung pausieren. Flüssigkeit per os, wenn möglich, sonst intravenös, siehe Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt und den Rechner für Erhaltungsflüssigkeit.
5. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion das Kreatinin innerhalb von 24-48 Stunden wiederholen. Vorgehen gemäß akute Nierenschädigung und akute Nierenschädigung: Kurzleitfaden zum Vorgehen.
6. Kalium und Magnesium korrigieren, bevor QT-verlängernde Antiemetika erwogen werden, siehe Hypokaliämie.

Wie groß ist das kausale Risiko? Die Evidenz weist in unterschiedliche Richtungen. Eine Übersichtsarbeit von 2026 fasst zusammen, dass randomisierte Studien, Metaanalysen und Beobachtungsstudien kein erhöhtes Risiko für akute Nierenschädigung unter GLP-1-Rezeptoragonisten zeigen und dass die Behandlungen bei Hochrisikopatienten sogar nierenprotektiv sein können. Fallberichte und Register für Arzneimittelnebenwirkungen beschreiben dennoch Fälle [16]. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 67 randomisierten Studien (199 877 Personen) fand dagegen ein erhöhtes Risiko für akute Nierenschädigung ausschließlich unter hochdosiertem Tirzepatid (10-15 mg pro Woche), absolute Risikodifferenz 0,28 Prozent, Number needed to harm 357 [22]. Der Befund steht für sich und sollte bestätigt werden. Die klinische Botschaft ist, dass das Risiko auf Gruppenebene gering, beim einzelnen dehydrierten Patienten aber real ist.

Diarrhö

• Infektion ausschließen, besonders bei Fieber, Blut im Stuhl, kürzlich beendeter Antibiotikatherapie (Clostridioides difficile) oder Auslandsreise. Siehe Diarrhö.
• Andere Ursachen durchgehen: Metformin (das Konsensusdokument beschreibt, dass GLP-1-Rezeptoragonisten die Metformin-Diarrhö verstärken können, besonders bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol, und dass eine Reduktion der Metformindosis erwogen werden kann [1]), Zuckeralkohole, Laxanzien und Orlistat.
• Ernährungsempfehlungen gemäß der Tabelle oben.
• Loperamid kann versucht werden, wenn Infektion und Entzündung ausgeschlossen sind. Dosis gemäß Fachinformation bei akuter Diarrhö: 4 mg als Anfangsdosis, danach 2 mg nach jedem Durchfallstuhl mit 2-3 Stunden zwischen der ersten und zweiten Dosis, höchstens 16 mg pro Tag. Das Präparat soll nicht als Mittel der ersten Wahl bei Dysenterie mit Blut und hohem Fieber, Colitis ulcerosa, pseudomembranöser Kolitis oder bakterieller Enterokolitis verwendet werden und ist abzusetzen, wenn sich Obstipation, ein geblähtes Abdomen oder ein Ileus entwickelt. Die Behandlung ist abzubrechen, wenn bei akuter Diarrhö innerhalb von zwei Tagen keine Wirkung eintritt [28]. Das Konsensusdokument nennt auch Probiotika [1].
• Diarrhö bei chronischer Nierenerkrankung mit Albuminurie kann schwerer verlaufen [1].
• Diarrhö, die fortbesteht, nachdem die Dosis stabilisiert wurde, ist atypisch, da die Beschwerden in den Studien nach der Aufdosierung abnahmen [1, 2]. Dann wie bei chronischer Diarrhö abklären (Expertenurteil).

Obstipation

Die Obstipation ist die Nebenwirkung, die am längsten anhält, mit einem Median von 47 Tagen pro Episode, und trägt am meisten zu anhaltenden Beschwerden bei [2]. Das Konsensusdokument verweist auf einen möglichen Zusammenhang mit einer verminderten Flüssigkeitsaufnahme aufgrund des Sättigungsgefühls [1].

Randomisierte Studien zu Laxanzien bei GLP-1-induzierter Obstipation fehlen. Die nächstliegende evidenzbasierte Orientierung stammt aus der Leitlinie der American Gastroenterological Association und des American College of Gastroenterology (AGA-ACG) zur chronischen idiopathischen Obstipation. Sie wurde nicht für arzneimittelbedingte Obstipation erarbeitet, und die Übertragung ist eine Extrapolation [24]:

Bei anhaltender Obstipation: andere obstipierende Arzneimittel überprüfen (Ondansetron, Opioide, Anticholinergika, Eisen), Kalzium, Kalium und TSH gemäß chronische Obstipation kontrollieren und eine Dosisreduktion erwägen. Stuhlimpaktion und schwere Obstipation mit Ileus gehören zu den berichteten Komplikationen nach der Markteinführung von Tirzepatid [6]. Ein geblähtes Abdomen mit fehlendem Stuhl- und Windabgang, Erbrechen oder kolikartigen Schmerzen ist ein Zustand für eine dringliche Abklärung, siehe Ileus und Darmobstruktion.

Reflux, Aufstoßen und Dyspepsie

Gastroösophagealer Reflux ist unter GLP-1-Therapie häufiger. In einer Metaanalyse von 55 randomisierten Studien (106 395 Personen) betrug das relative Risiko 2,19 (95-%-Konfidenzintervall 1,48-3,25), entsprechend 4 zusätzlichen Fällen pro 1 000 Behandelte [15]. Die Netzwerk-Metaanalyse fand ein erhöhtes Risiko für Reflux nur für Semaglutid (relatives Risiko 2,43) und für Aufstoßen mit Semaglutid (7,88) und Liraglutid (3,24) [12]. Dyspepsie, Blähungen und Aufstoßen sind laut allen drei Fachinformationen häufige Nebenwirkungen [3, 4, 5].

Maßnahmen: kleinere und häufigere Mahlzeiten, Hinlegen nach dem Essen vermeiden, späte Mahlzeiten und Faktoren vermeiden, die den unteren Ösophagussphinkter erschlaffen lassen (Fett, Kaffee, Alkohol, kohlensäurehaltige Getränke, Schokolade, Tomate, Minze). Das Konsensusdokument empfiehlt eine kurze Gabe von Protonenpumpenhemmern, zum Beispiel Omeprazol, bevor die Dosis weiter gesteigert wird, und dass die Dosissteigerung danach im Abstand von 2 Wochen erfolgt [1]. Das wird als Fallbeispiel beschrieben, nicht als untersuchte Strategie. Die Beschwerden lassen laut Dokument mit der Gewichtsabnahme nach. Alarmsymptome (Dysphagie, Anämie, unbeabsichtigte Gewichtsabnahme über das erwartete Maß hinaus, Blutung) sind gemäß gastroösophageale Refluxkrankheit und Dyspepsie und Ulkuskrankheit abzuklären.

Schwere Nebenwirkungen und Alarmsymptome

Die Unterscheidung zwischen Symptomen, die in der Praxis behandelt werden können, und Symptomen, die eine dringliche Beurteilung erfordern, ist eine Frage des Gesamtbildes. Isoliert erhöhte Enzyme bei einem symptomfreien Patienten rechtfertigen keine Maßnahme [3, 4]. Eine Lipaseerhöhung wird bei einem großen Teil der Behandelten beobachtet. Unter Tirzepatid stieg die Lipase im Mittel um 31-42 Prozent bei Typ-2-Diabetes und um 34 Prozent in den Adipositasstudien, gegenüber 0-6 Prozent unter Placebo [4].

Pausieren, Reduzieren oder Beenden der Behandlung

Wie lang eine Pause sein darf, bevor die Aufdosierung neu durchgeführt werden muss, geben die Quellen für die gastrointestinale Indikation nicht in Tagen an. Die Fachinformation zu Semaglutid gibt an, dass bei Wiederbeginn eine reduzierte Anfangsdosis erwogen werden sollte, wenn mehrere Dosen versäumt wurden [3]. Die Entscheidung ist eine Einschätzung. Siehe Titration und Dosisanpassung von GLP-1-Arzneimitteln.

Besondere Situationen

Vor geplanten Eingriffen in Sedierung oder Narkose sind Beschwerden des oberen Gastrointestinaltrakts ein Zeichen für zurückgehaltenen Mageninhalt. Lang wirksame Präparate, hohe Dosen, Eingriffe während einer Dosissteigerung und Erkrankungen, die die Magenentleerung verlangsamen, erhöhen das Risiko für verbliebenen Inhalt bei der Endoskopie [17]. Die American Gastroenterological Association (AGA) und die anderen Fachgesellschaften haben Empfehlungen veröffentlicht, wie die Behandlung vor Endoskopie und Operation zu handhaben ist [18, 19]. Siehe GLP-1-Arzneimittel vor Operation und Sedierung.

Verlaufskontrolle und Ernährung

Ein untersuchtes Kontrollschema für gastrointestinale Beschwerden gibt es nicht. Eine vernünftige Praxis (Expertenurteil) ist, dass der Patient nach jeder Dosissteigerung einen Kontaktweg hat und bei jedem Wiederbesuch nach Beschwerden gefragt wird. Eine rasche Gewichtsabnahme erhöht das Gallensteinrisiko, und für Tirzepatid waren Gallenblasenereignisse positiv mit der Gewichtsabnahme assoziiert [4]. Bei älteren oder gebrechlichen Patienten mit ausgeprägter Appetitminderung sollte der Ernährungsstatus beurteilt werden, siehe MUST und Mangelernährung bei Erwachsenen. Ein systematischer Review von 16 randomisierten Studien fand, dass die Muskelmasse im Wesentlichen proportional zur Gewichtsabnahme erhalten blieb und keine klinisch relevanten Nährstoffmängel berichtet wurden, aber keine Studien testeten Ernährungsempfehlungen direkt [14].

Die Verlaufskontrolle der Wirkung und die Entscheidung bei unzureichender Wirkung werden in Verlaufskontrolle der GLP-1-Therapie bei Adipositas beschrieben. Das langfristige Ziel bei gastrointestinalen Beschwerden ist, dass der Patient die Behandlung mit einer wirksamen Dosis fortsetzen kann. Erhaltungstherapie und Gewichtswiederzunahme nach dem Absetzen werden in Gewichtswiederzunahme und Erhaltungstherapie bei Adipositas behandelt. Zur Therapiewahl, zu Indikationen und Kontraindikationen siehe medikamentöse Therapie der Adipositas und Adipositas und medizinische Gewichtsreduktion.

Umstrittene Punkte und Wissenslücken

Zu den Einschränkungen: Fast alle Häufigkeitsdaten stammen aus gesponserten Studien mit strukturierter Nachbeobachtung und unter Ausschluss von Personen mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung [2]. Im Versorgungsalltag ist wahrscheinlich sowohl mit mehr Beschwerden bei älteren, gebrechlichen und multimorbiden Patienten als auch mit schlechterer Persistenz zu rechnen [1].

Verfügbarkeit in Schweden und Produktinformation

Wegovy, Mounjaro und Saxenda sind zentral in der EU zugelassen, und die obigen Angaben zu Dosierung und Nebenwirkungen stammen aus den europäischen Fachinformationen [3, 4, 5]. Domperidon, Metoklopramid, Ondansetron und Loperamid haben schwedische Fachinformationen beim Läkemedelsverket (schwedisches Arzneimittelamt) [25, 26, 27, 28]. Verfügbarkeit, Packungen und Erstattung ändern sich häufig. Die aktuelle Fachinformation in FASS (schwedisches Arzneimittelverzeichnis) sowie die aktuelle Entscheidung bei TLV (schwedische Behörde für Zahnärztliche und Pharmazeutische Leistungen) und Läkemedelsverket sind zu prüfen.

Patienteninformation zum Weitergeben: Leben mit einer GLP-1-Therapie: Ernährung, Nebenwirkungen und wann Sie sich an die Gesundheitsversorgung wenden sollten. Die Ausgangslage vor der ersten Dosis findet sich im Artikel Beginn einer GLP-1-Therapie bei Adipositas. BMI-Berechnung: BMI und Körperoberfläche.

Quellen

1. Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med 2022. PMID: 36614945
2. Wharton S, Calanna S, Davies M et al. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss. Diabetes Obes Metab 2022. PMID: 34514682
3. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
4. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
5. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
6. U.S. Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide): prescribing information. DailyMed. Hämtad 2026-10-29.
7. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021. PMID: 33567185
8. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022. PMID: 35658024
9. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015. PMID: 26132939
10. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J et al. Once-weekly semaglutide 7.2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025. PMID: 40961952
11. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 40353578
12. Ismaiel A, Scarlata GGM, Boitos I et al. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 RA in non-diabetic patients with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Int J Obes 2025. PMID: 40804463
13. Kang YM, Punov V, Lim S, Nauck MA. Comparative efficacy and tolerability of currently approved incretin mimetics: A systematic analysis of placebo-controlled clinical trials. Diabetes Obes Metab 2025. PMID: 40212008
14. de Paulo RS, Bonifácio DB, de Carvalho MHL, Bressan J. Dietary Strategies and Nutritional Management in Patients Receiving GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonists as Adjuncts to Lifestyle Interventions: A Systematic Review of Randomised Clinical Trials. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 42037117
15. Chiang CH, Jaroenlapnopparat A, Colak SC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Gastrointestinal Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2025. PMID: 40499738
16. Kunutsor SK, Seidu S. Safety and Tolerability of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A State-of-the-Art Narrative Review. Drugs 2026. PMID: 41351656
17. Saha B, Kamalumpundi V, Codipilly DC. GLP1 and GIP Receptor Agonists: Effects on the Gastrointestinal Tract and Management Strategies for Primary Care Physicians. Mayo Clin Proc 2025. PMID: 41324524
18. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multisociety Clinical Practice Guidance for the Safe Use of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Perioperative Period. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 39480373
19. Hashash JG, Thompson CC, Wang AY. AGA Rapid Clinical Practice Update on the Management of Patients Taking GLP-1 Receptor Agonists Prior to Endoscopy: Communication. Clin Gastroenterol Hepatol 2024. PMID: 37944573
20. Camilleri M. Gastroparesis: A Review. JAMA 2026. PMID: 42485161
21. Alfehaid L, Alyami M, Almohareb S et al. Evaluating bowel obstruction and ileus events in patients on GLP-1 receptor agonists: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2026. PMID: 39964295
22. Liang CS, Hsu CW, Chen JJ et al. Differential Acute Kidney Injury Profiles of GLP-1RAs and SGLT2is: A Network Meta-Analysis. Int J Mol Sci 2026. PMID: 42123715
23. Watson KE, Dhaliwal K, Robertshaw S et al. Consensus Recommendations for Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney, or Cardiovascular Disease: A Modified Delphi Process. Am J Kidney Dis 2023. PMID: 36470530
24. Chang L, Chey WD, Imdad A et al. American Gastroenterological Association-American College of Gastroenterology Clinical Practice Guideline: Pharmacological Management of Chronic Idiopathic Constipation. Gastroenterology 2023. PMID: 37211380
25. Läkemedelsverket. Domperidon Ebb 10 mg munsönderfallande tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
26. Läkemedelsverket. Metoclopramide Orion 10 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
27. Läkemedelsverket. Ondansetron STADA 8 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
28. Läkemedelsverket. Loperamid NET 2 mg tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
29. European Medicines Agency. Forxiga (dapagliflozin): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
30. Läkemedelsverket. Movicol pulver till oral lösning, dospåse: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
31. Läkemedelsverket. Laxoberal 7,5 mg/ml orala droppar, lösning: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.