INOCA, mikrovaskuläre Angina und refraktäre Angina

Zusammenfassung

Bei vielen Patienten, die wegen Angina eine Koronarangiografie erhalten, finden sich keine obstruktiven Stenosen. Dieser Zustand heißt Angina ohne obstruktive Koronarerkrankung (angina with non-obstructive coronary arteries, ANOCA), und wenn zusätzlich eine Ischämie nachgewiesen werden kann, Ischämie ohne obstruktive Koronarerkrankung (ischaemia with non-obstructive coronary arteries, INOCA). Laut ESC 2024 betrifft dies bis zu 70 Prozent derjenigen, die wegen Angina eine Angiografie erhalten, und der Anteil ist bei Frauen höher als bei Männern [1,5]. Die Ursache ist meist eine koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD), ein epikardialer oder mikrovaskulärer Vasospasmus, oder beides. Der Zustand ist nicht gutartig: Das Risiko für Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Krankenhauseinweisung und Tod ist erhöht, und die Lebensqualität ist oft niedrig [1,5,6].

Die Diagnose setzt voraus, dass man an sie denkt. Wenn die funktionelle Bildgebung eine Ischämie zeigt oder die Angina trotz normaler oder nicht obstruktiver Koronararterien fortbesteht, sollte an ANOCA/INOCA gedacht werden, und der Patient darf nicht als nicht kardial abgetan werden. Die endgültige Diagnose wird mit invasiver Funktionstestung der Koronararterien gestellt: koronare Flussreserve (CFR) und Index der mikrovaskulären Resistenz (IMR) mit Adenosin sowie Provokation mit Acetylcholin zum Nachweis eines Vasospasmus. Die ESC 2024 empfiehlt eine solche Testung bei fortbestehenden Beschwerden trotz Behandlung und eingeschränkter Lebensqualität (Klasse I, Evidenzgrad B) [1]. Die Diagnosekriterien sind durch COVADIS standardisiert [2,3,4].

Die Behandlung richtet sich nach dem Endotyp. Alle Patienten erhalten Lebensstilberatung und eine Behandlung der Risikofaktoren, und Statin und ACE-Hemmer sollten erwogen werden. Bei eingeschränkter Vasodilatation werden Betablocker, Kalziumantagonisten, Ranolazin, Trimetazidin oder Ivabradin eingesetzt. Bei Vasospasmus ist ein Kalziumantagonist die Erstlinientherapie (Klasse I, Evidenzgrad A), und Nitrate können ergänzt werden. In der CorMicA-Studie verbesserte eine nach invasiver Testung gewählte Behandlung sowohl die Angina als auch die Lebensqualität im Vergleich zur Standardversorgung [1,12,13]. Die Studie WARRIOR, in der Frauen mit Verdacht auf INOCA eine intensive sekundärpräventive Behandlung erhielten, zeigte keine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse, hatte aber zu wenig statistische Power, um die Frage zu entscheiden [19].

Refraktäre Angina bedeutet Beschwerden über mehr als drei Monate trotz ausgeschöpfter Möglichkeiten der medikamentösen Therapie und Revaskularisation oder aufgrund von ANOCA/INOCA, bei denen zunächst der Endotyp geklärt werden soll [1,20]. Bei obstruktiver Erkrankung ohne Revaskularisationsoption kann an erfahrenen Zentren ein Koronarsinus-Reducer erwogen werden (Klasse IIb, Evidenzgrad B) [1]. Placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass sowohl der Reducer (ORBITA-COSMIC) als auch die perkutane Koronarintervention (PCI; ORBITA-2 und ORBITA-CTO) die Angina stärker lindern als eine Scheinprozedur, während die erste ORBITA-Studie keinen Unterschied bei der Belastungsdauer fand. Der Placeboeffekt ist groß und muss bei der Interpretation berücksichtigt werden [22,27,28,29]. Für die Primärversorgung besteht die Aufgabe darin, an die Diagnose zu denken, Risikofaktoren zu behandeln, keine unnötigen Angiografien zu wiederholen und Patienten mit anhaltenden Beschwerden zur Funktionstestung an einen Kardiologen zu überweisen.

Begriffe und Definitionen

Die Terminologie hat sich in den letzten Jahren geändert, und mehrere Begriffe werden für dieselben Patienten verwendet. In älterer Literatur wird auch der Begriff kardiales Syndrom X für Angina bei normaler Koronaranatomie verwendet [18].

INOCA wird im Konsensusdokument der EAPCI als Ischämie ohne obstruktive Koronarerkrankung definiert, wobei obstruktive Erkrankung eine Stenose über 50 Prozent oder eine FFR von höchstens 0,80 bedeutet [5]. MINOCA (Myokardinfarkt ohne obstruktive Koronarerkrankung) ist eine akute Diagnose mit Infarktkriterien und gehört zu einem anderen Pfad, siehe MINOCA: Myokardinfarkt ohne obstruktive Koronarerkrankung. Vasospasmus als isolierte Ursache wird unter Vasospasmus der Koronararterien beschrieben.

Hintergrund und Epidemiologie

Häufigkeit

Angina ohne obstruktive Erkrankung ist häufig. Laut ESC 2024 haben bis zu 70 Prozent derjenigen, die wegen Angina eine invasive Angiografie erhalten, ANOCA, und etwa ein Viertel von ihnen hat eine dokumentierte Ischämie (INOCA). Von denjenigen, die mit Acetylcholin getestet werden, haben 80 Prozent eine Endotheldysfunktion, 60 Prozent einen positiven Acetylcholintest und 50 Prozent eine verminderte CFR und/oder hohe mikrovaskuläre Resistenz (Abbildung 1) [1]. Der Anteil mit ANOCA/INOCA ist bei Frauen (etwa 50 bis 70 Prozent der überwiesenen Frauen) größer als bei Männern (30 bis 50 Prozent) [1,5]. In einem dänischen Register mit 11 223 Patienten, die wegen stabiler Angina zur Angiografie überwiesen wurden, hatten 65 Prozent der Frauen und 32 Prozent der Männer keine obstruktive Koronarerkrankung [6].

In der dänischen iPOWER-Studie wurden 963 Frauen mit Angina und Koronararterien ohne signifikante Stenose (unter 50 Prozent) mittels transthorakaler Doppler-Echokardiografie unter Dipyridamolbelastung untersucht. Der Medianwert der koronaren Flussgeschwindigkeitsreserve (CFVR) betrug 2,33, und 26 Prozent hatten eine deutlich verminderte Reserve unter 2,0 [7].

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Abbildung 1. Befunde der invasiven Funktionstestung bei Patienten mit ANOCA, die mit Acetylcholin und Adenosin getestet wurden (ILIAS-Register, nach ESC 2024). Die Anteile überlappen, da die Endotypen oft gleichzeitig vorkommen [1].

Pathophysiologie und Endotypen

Die koronare Mikrozirkulation besteht aus Präarteriolen und Arteriolen, die den Fluss nach dem Bedarf des Myokards regulieren. Die Angina bei INOCA beruht darauf, dass das Angebot nicht zum Bedarf passt, was an einer verminderten Vasodilatation, einer abnormen Vasokonstriktion oder an beidem liegen kann [1,5]. Die ESC 2024 beschreibt sechs Endotypen, die sich durch invasive Funktionstestung mit Adenosin und Acetylcholin unterscheiden lassen [1]:

1. Endotheldysfunktion.
2. Eingeschränkte Vasodilatation (niedrige CFR und/oder hohe mikrovaskuläre Resistenz).
3. Epikardiale vasospastische Angina.
4. Mikrovaskuläre vasospastische Angina.
5. Kombinationen der oben genannten.
6. Äquivokes Ansprechen, das heißt Angina, ohne dass ein Endotypkriterium erfüllt ist.

Die funktionelle CMD ist laut ESC durch einen erhöhten Ruhefluss gekennzeichnet, der mit einer erhöhten Aktivität der Stickstoffmonoxid-Synthase verbunden ist, während die strukturelle CMD eine Endotheldysfunktion mit unzureichender Flusssteigerung unter Belastung verursacht [1]. Mikrovaskuläre Angina und epikardialer Vasospasmus können gleichzeitig vorkommen, was mit einer schlechteren Prognose verbunden ist [1]. Da viele Patienten auch eine nicht obstruktive Atherosklerose haben, kann INOCA als Teil des Spektrums des chronischen Koronarsyndroms angesehen werden [1]. Siehe auch chronisches Koronarsyndrom (stabile Angina pectoris).

Risikofaktoren

Rauchen, Alter, Diabetes, Hypertonie und Dyslipidämie sind mit CMD assoziiert. Entzündliche Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis sind bei Patienten mit mikrovaskulärer Angina häufiger, und psychosozialer Stress scheint an den vasomotorischen Störungen der Koronararterien beteiligt zu sein [1,5]. Die vasospastische Angina ist stärker mit Rauchen verbunden als mit den übrigen Risikofaktoren [5]. In iPOWER erklärten die traditionellen Risikofaktoren (Alter, Hypertonie, Rauchen, hohe Ruheherzfrequenz, niedriges HDL-Cholesterin) nur einen kleinen Teil der Variation der CFVR, und die Reserve korrelierte weder mit der Art des Brustschmerzes noch mit dem Ergebnis von Belastungstests [7]. Das bedeutet, dass weder Anamnese noch Risikoprofil eine direkte funktionelle Messung ersetzen können.

Klinisches Bild

Die Symptome sind vielfältig. Typische belastungsausgelöste Angina kommt vor, aber viele haben auch Beschwerden in Ruhe, Atemnot, Schmerzen zwischen den Schulterblättern, Dyspepsie, Übelkeit, Müdigkeit und Schlafstörungen [5]. Die Symptome können durch emotionalen Stress, Kälte, Hyperventilation, Blutdruckspitzen und Rauchen ausgelöst werden [5]. Sie wechseln oft im Zeitverlauf, und der Schweregrad hängt nicht mit dem Ausmaß der Ischämie zusammen: In CIAO-ISCHEMIA waren Angina und Ischämie im Stressecho nicht korreliert, und nach einem Jahr hatte sich die Angina bei 43 Prozent gebessert und bei 14 Prozent verschlechtert [11].

Die vasospastische Angina verursacht häufiger Ruheangina mit nächtlichem oder frühmorgendlichem Auftreten, schneller Wirkung von Nitrat und vorübergehenden ST-Veränderungen während der Anfälle, siehe Vasospasmus der Koronararterien. Die COVADIS-Kriterien für die vasospastische Angina sind nitratresponsive Angina, vorübergehende ischämische EKG-Veränderungen und dokumentierter Koronarspasmus [4].

Da die Beschwerden oft als nicht kardial eingeschätzt werden, verzögert sich die Diagnose, und die Patienten durchlaufen wiederholte Untersuchungen und Krankenhausaufenthalte [1,5]. Frauen haben häufiger eine mikrovaskuläre Ursache ihrer Symptome [5], siehe Herzinfarkt bei Frauen.

Abklärung und Diagnostik

Erster Schritt: obstruktive Erkrankung und andere Ursachen

Die Abklärung folgt dem üblichen Vorgehen bei Verdacht auf ein chronisches Koronarsyndrom, siehe chronisches Koronarsyndrom. Eine obstruktive Koronarerkrankung soll mit Koronar-CT oder invasiver Angiografie mit physiologischer Beurteilung (FFR oder iFR) ausgeschlossen werden, siehe Koronar-CT: Indikationen und FFR-CT und Plaqueanalyse. Die ESC 2024 betont, dass eine Ischämie in der funktionellen Bildgebung ohne obstruktive Erkrankung immer den Verdacht auf ANOCA/INOCA wecken soll und dass anschließend nach dem Endotyp gesucht werden soll [1]. Andere Erkrankungen, die Angina oder Ischämie verursachen, wie Anämie, Tachykardie, ausgeprägte Hypertonie, Hypertrophie und Aortenstenose, sollten parallel beurteilt und behandelt werden [1].

Ein EKG während eines laufenden Anfalls wird bei Verdacht auf vasospastische Angina empfohlen (Klasse I, Evidenzgrad C), und ein Langzeit-EKG mit ST-Überwachung sollte bei häufigen Beschwerden erwogen werden (Klasse IIa, Evidenzgrad B) [1].

Nicht invasive Testung der Mikrozirkulation

Stressecho, PET, Perfusions-CT und kardiale Magnetresonanztomografie (CMR) können die Flussreserve im Herzmuskel messen. Die Methoden haben laut ESC einen ausgezeichneten negativen prädiktiven Wert, der positive prädiktive Wert ist jedoch problematisch, weil zuerst eine obstruktive Erkrankung ausgeschlossen werden muss. Nur Hybridmethoden wie Koronar-CT mit Perfusion und PET-CT liefern Gefäßanatomie und Funktion in derselben Untersuchung [1]. Die transthorakale Doppler-Echokardiografie (TTDE) der linken vorderen absteigenden Koronararterie (LAD) kann zu einem Stressecho hinzugefügt werden und liefert die CFVR, wobei Werte unter 2,0 als vermindert gelten [5,7]. Die PET-Messung der Flussreserve (MFR) gilt häufig bei Werten unter 2,0 (2,5 bei nicht obstruktiver Erkrankung) als vermindert, es fehlen jedoch endgültige Referenzwerte [1]. Die ESC gibt an, dass TTDE, Stressecho, CMR und PET zur nicht invasiven Beurteilung der Flussreserve bei Patienten mit fortbestehenden Symptomen trotz Behandlung erwogen werden können (Klasse IIb, Evidenzgrad B) [1]. Siehe auch Stressecho und Echokardiografie und CMR.

Invasive Funktionstestung

Die Diagnose ANOCA/INOCA beruht laut ESC auf der invasiven funktionellen Beurteilung der Mikrozirkulation, da keine Technik sie beim Menschen direkt abbilden kann [1]. Die Testung wird in derselben Sitzung wie die Angiografie durchgeführt, mit Druck- und Flussmessung mittels Thermodilution oder Doppler, gefolgt von pharmakologischer Vasomotortestung.

Adenosinmessungen. Mit intravenösem Adenosin (140 µg/kg/min laut EAPCI) oder intrakoronarem Adenosin werden CFR, IMR, hyperämische mikrovaskuläre Resistenz (HMR) und FFR gemessen. Die ESC gibt folgende Grenzwerte an [1,5]:

• Eine CFR unter 2,5 mit Doppler oder Thermodilution ist bei nicht obstruktiver Erkrankung vermindert. Die Thermodilutions-CFR unter 2,0 hat eine niedrige Sensitivität, und derselbe Grenzwert wie für Doppler (unter 2,5) ergibt eine angemessene Genauigkeit. Der Schwellenwert unterscheidet sich zwischen Studien und Methoden: unter 2,0 bis 2,5.
• Ein IMR von 25 oder mehr zeigt eine erhöhte mikrovaskuläre Resistenz an.
• Eine HMR über 2,5 mmHg/cm/s zeigt bei Dopplermessung eine erhöhte Resistenz an.
• Die kontinuierliche Thermodilution hat eine geringere Variation bei wiederholten Messungen als die Bolus-Thermodilution.

Acetylcholintest. Acetylcholin wird intrakoronar als Bolus oder stufenweise Infusion gegeben, zuerst in niedriger Dosis (2 bis 20 µg) zur Beurteilung der Endothelfunktion und danach in hoher Dosis (100 bis 200 µg) zur Provokation eines Spasmus. Die LAD ist das übliche Zielgefäß. Das Protokoll in Abbildung 14 der ESC gibt 2, 20, 100 und 200 µg über jeweils 60 Sekunden, gefolgt von Nitroglycerin 200 µg intrakoronar zur Lösung des Spasmus und danach Adenosin. Die Dosissteigerung wird abgebrochen, wenn ein Spasmus ausgelöst wird. Kalziumantagonisten und Nitrate sollen mindestens 24 Stunden vor dem Test abgesetzt werden. Acetylcholin hat eine cholinerge Wirkung auf den AV-Knoten, und eine Bradykardie kann durch Infusion in die LAD, vorübergehende Ventrikelstimulation oder niedrigere Dosis verhindert und bei Bedarf mit Atropin behandelt werden. Die Sicherheit von Dosen bis 200 µg ist wiederholt berichtet worden. Acetylcholin ist für diese Anwendung nicht zugelassen, daher ist eine informierte Einwilligung erforderlich, und der Test soll von einem erfahrenen interventionellen Kardiologen durchgeführt werden [1].

Der Test ist für einen epikardialen Spasmus positiv, wenn Symptome und ischämische EKG-Veränderungen zusammen mit einer Einengung von mindestens 90 Prozent im Angiogramm auftreten. Wenn die Einengung weniger als 90 Prozent beträgt und dennoch Symptome und EKG-Veränderungen auftreten, liegt ein mikrovaskulärer Spasmus vor [1].

COVADIS-Kriterien

COVADIS (Coronary Vasomotion Disorders International Study Group) veröffentlichte 2018 Kriterien für die mikrovaskuläre Angina mit vier Bedingungen, die alle erfüllt sein müssen [2]. Ein Update wurde im Oktober 2026 veröffentlicht und ergänzt vorgeschlagene Endotypdefinitionen auf Grundlage von CFR, IMR und Acetylcholintest, während die vier Grundbedingungen beibehalten werden [3]. Die genauen Grenzwerte des Updates konnten nicht anhand des Volltexts überprüft werden, und Tabelle 1 gibt daher die Kriterien von 2018 wieder. Die Kriterien für die vasospastische Angina wurden 2017 veröffentlicht [4].

Tabelle 1. COVADIS-Kriterien für mikrovaskuläre Angina (2018) und vasospastische Angina (2017). Grenzwerte für CFR und IMR nach EAPCI-Konsensus und ESC 2024 [1,2,4,5].

Die Unterscheidung hat große praktische Bedeutung: Bei Vasospasmus ist ein Kalziumantagonist die Erstlinientherapie, während Nitrate bei reiner mikrovaskulärer Angina oft wirkungslos sind oder die Symptome sogar verschlechtern (siehe Behandlung).

Vorgehen

flowchart TD
A["Angina oder Ischämie trotz normaler<br>oder nicht obstruktiver Koronararterien<br>(Koronar-CT oder Angiografie)"] --> B["Andere Ursachen beurteilen und behandeln:<br>Anämie, Tachykardie, Hypertonie,<br>Aortenstenose, Hypertrophie, extrakardialer Schmerz"]
B --> C["Lebensstil und Risikofaktoren.<br>Statin und ACE-Hemmer erwägen.<br>Antianginöse Behandlung beginnen"]
C --> D["Fortbestehende Beschwerden<br>und eingeschränkte Lebensqualität?"]
D -->|Nein| E["Weitere Nachsorge<br>und Risikofaktorkontrolle"]
D -->|Ja| F["Überweisung an Kardiologen:<br>invasive Funktionstestung"]
F --> G["Adenosin: CFR, IMR (HMR), FFR<br>Acetylcholin: epikardialer oder<br>mikrovaskulärer Spasmus"]
G --> H["Eingeschränkte Vasodilatation:<br>Betablocker, Kalziumantagonist,<br>Ranolazin, Trimetazidin, Ivabradin"]
G --> I["Vasospasmus:<br>Kalziumantagonist, Nitrat,<br>zweiter Kalziumantagonist, Nicorandil"]
G --> J["Überlappende Endotypen:<br>Kombinationsbehandlung"]
H --> K["Fortbestehende Beschwerden trotz ausgeschöpfter Behandlung?"]
I --> K
J --> K
K -->|Ja| L["Refraktäre Angina:<br>Koronarsinus-Reducer bei obstruktiver Erkrankung,<br>Rückenmarkstimulation, EECP,<br>psychologische Maßnahmen"]
K -->|Nein| E

Abbildung 2. Vorgehen bei ANOCA/INOCA, vereinfacht nach ESC 2024 (Abbildung 13 und 15) [1].

Differenzialdiagnosen

In Cannons Studie mit 60 Patienten mit Brustschmerz trotz normaler Koronararterien hatten 63 Prozent mindestens eine psychiatrische Diagnose und 41 Prozent eine abnorme Ösophagusmotilität, und bei 87 Prozent konnte der charakteristische Schmerz durch rechtsventrikuläre Stimulation oder intrakoronares Adenosin ausgelöst werden [17]. Ösophagusmotilitätsstörungen und psychiatrische Komorbidität sind also bei Brustschmerz mit normalen Koronararterien häufig und können gleichzeitig mit einer Ischämie vorkommen.

Behandlung

Die Behandlung von INOCA beruht auf einer begrenzten Evidenzbasis. Randomisierte Studien mit harten Endpunkten fehlen, und die ESC 2024 beschreibt die Patientengruppe als heterogen [1]. Die meisten Studien sind klein, haben kurze Behandlungszeiträume und messen Symptome oder Surrogatparameter. Es gibt dennoch gute Gründe, strukturiert und nach Endotyp zu behandeln.

Allgemeine Maßnahmen

Alle Patienten mit bestätigter ANOCA/INOCA sollten eine Beratung zum Lebensstil und eine Behandlung von Hypertonie, Dyslipidämie, Rauchen und Diabetes nach geltenden Leitlinien erhalten, da die Atherosklerose oft zusammen mit einer Endotheldysfunktion besteht [1]. Statin und ACE-Hemmer sollen erwogen werden [1], siehe Statine: Evidenz, Dosen und Nebenwirkungen und kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Primärprävention. In der WISE-Substudie wurden 78 Frauen mit CMD (CFR unter 3,0 nach Adenosin) und nicht obstruktiven Koronararterien auf Quinapril oder Placebo randomisiert. Nach 16 Wochen hatte sich die CFR unter dem ACE-Hemmer stärker verbessert, und sowohl die Behandlung als auch der Anstieg der CFR trugen zur Verminderung der Angina bei [14]. Die ESC empfiehlt, einen ACE-Hemmer bei Endotheldysfunktion zur Symptomkontrolle zu erwägen (Klasse IIa, Evidenzgrad B) [1].

Behandlung nach Endotyp

Die ESC 2024 empfiehlt, eine auf den Ergebnissen der Funktionstestung basierende medikamentöse Behandlung zur Verbesserung von Symptomen und Lebensqualität zu erwägen (Klasse IIa, Evidenzgrad A) [1].

Eingeschränkte Vasodilatation (mikrovaskuläre Angina mit niedriger CFR oder hohem IMR). Betablocker sollten zur Symptomkontrolle bei mikrovaskulärer Angina mit verminderter Flussreserve erwogen werden (Klasse IIa, Evidenzgrad B). Die Behandlungsabbildung der ESC nennt außerdem Kalziumantagonist, Ranolazin, Trimetazidin und Ivabradin, ohne separate Empfehlungsklasse [1]. Ivabradin erfordert Vorsicht: Die allgemeinen Empfehlungen der ESC beim chronischen Koronarsyndrom raten von Ivabradin als Zusatz bei einer Ejektionsfraktion über 40 Prozent ohne Herzinsuffizienz ab, ebenso von der Kombination mit Verapamil, Diltiazem oder starken CYP3A4-Hemmern (beide Klasse III, Evidenzgrad B) [1]. Eine antiischämische Behandlung mit Amlodipin oder Ranolazin verbesserte in einer Studie die Belastungsdauer auf dem Ergometer [1]. Langwirksame Nitrate sind bei mikrovaskulärer Angina oft wirkungslos und können die Symptome durch ein Steal-Phänomen verschlechtern, laut EAPCI-Dokument [5].

Vasospasmus (epikardial oder mikrovaskulär). Kalziumantagonisten werden empfohlen, um die Symptome zu kontrollieren und Ischämie und lebensbedrohliche Komplikationen bei isolierter vasospastischer Angina zu verhindern (Klasse I, Evidenzgrad A), und Nitrate sollten zur Rezidivprophylaxe erwogen werden (Klasse IIa, Evidenzgrad B). Bei schwerem Vasospasmus können ungewöhnlich hohe Dosen erforderlich sein, zum Beispiel Diltiazem 2 × 200 mg täglich oder mehr (bis zu 960 mg pro Tag), oder eine Kombination aus einem Nicht-Dihydropyridin (Diltiazem) und einem Dihydropyridin (Amlodipin) [1]. Nicorandil ist eine Alternative, verursacht aber oft Nebenwirkungen [1]. Laut Tabelle 7 im Artikel über das chronische Koronarsyndrom (geprüft anhand von Fass am 2026-11-03) sind orales Diltiazem und Nicorandil in Schweden nicht als vermarktete Arzneimittel erhältlich, und Trimetazidin ist nicht in Fass aufgeführt; Verapamil und Amlodipin sind die verfügbaren Kalziumantagonisten. Betablocker sind im Schema der ESC für die Vasokonstriktion nicht enthalten [1].

Überlappende Endotypen. Eine Kombinationsbehandlung mit Nitraten, Kalziumantagonisten und anderen Vasodilatatoren kann erwogen werden (Klasse IIb, Evidenzgrad B) [1].

Stratifizierte Behandlung in der Praxis. In CorMicA wurden 151 Patienten mit Angina und nicht obstruktiven Koronararterien, nachdem die Angiografie durchgeführt worden war, auf eine stratifizierte Behandlung nach invasiver Funktionstestung (CFR, IMR, FFR und Acetylcholin) oder auf Standardversorgung mit verblindeten Testergebnissen randomisiert. Nach 6 Monaten betrug der Unterschied im Summenindex des Seattle Angina Questionnaire (SAQ) 11,7 Einheiten zugunsten der Interventionsgruppe (95-%-Konfidenzintervall 5,0 bis 18,4) [12]. Nach einem Jahr betrug der Unterschied 13,6 Einheiten (7,3 bis 19,9), und die Lebensqualität (EQ-5D) war besser. Schwere kardiale Ereignisse unterschieden sich nicht (12 Prozent gegenüber 11 Prozent über im Median 19 Monate) [13]. Die Studie war klein und erfasste Symptome, keine harten Endpunkte, liefert aber die stärkste Unterstützung dafür, vor der Behandlung zu testen.

Medikamente bei INOCA

Die Tabelle zeigt die in ESC 2024 und im EAPCI-Konsensus erwähnten Medikamente und die in den hier zitierten Studien geprüften Dosen. Dosierung laut Fachinformation und Verfügbarkeit in Schweden sind in Tabelle 7 im Artikel chronisches Koronarsyndrom angegeben.

Tabelle 2. Medikamente bei INOCA nach ESC 2024, EAPCI-Konsensus und zitierten Studien. Studiendosen sind keine Verordnungsempfehlungen [1,5,14,15,16,17].

Psychologische Behandlung und Schmerzmodulation

Bei Patienten mit fortbestehenden Beschwerden trotz normaler Koronararterien haben psychologische Maßnahmen eine mäßige Wirkung gezeigt. Eine Cochrane-Übersicht von 17 randomisierten Studien (1 006 Patienten) mit unspezifischem Brustschmerz und normaler Koronaranatomie fand weniger Berichte über Brustschmerz in den ersten drei Monaten nach der Behandlung (relatives Risiko 0,70, 95-%-Konfidenzintervall 0,53 bis 0,92) und nach drei bis neun Monaten (relatives Risiko 0,59, 0,45 bis 0,76). Die Wirkung betraf vor allem die kognitive Verhaltenstherapie. Die Evidenz wird durch hohe Heterogenität und Biasrisiko eingeschränkt [18]. Die ESC 2024 gibt für das chronische Koronarsyndrom im Allgemeinen an, dass die Behandlung von Depression und Angst mit Medikamenten, Psychotherapie und/oder körperlicher Aktivität Symptome und Lebensqualität verbessern kann, wobei die Erstlinienbehandlung ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder nicht pharmakologische Maßnahmen im Rahmen einer multidisziplinären Versorgung sind [1]. Niedrig dosiertes Imipramin wurde bei Brustschmerz mit normalen Koronararterien untersucht, die Studie stammt jedoch aus dem Jahr 1994 und ist klein [17], und die EAPCI erwähnt niedrig dosierte trizyklische Antidepressiva als Zusatz [5].

Intensive Sekundärprävention: WARRIOR

WARRIOR randomisierte 2 476 Frauen mit Verdacht auf INOCA an 71 US-amerikanischen Zentren auf eine intensive Behandlung (hochintensives Statin, ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker und Acetylsalicylsäure) oder übliche Versorgung. Nach 2,5 Jahren waren in der Interventionsgruppe 221 Ereignisse und in der Kontrollgruppe 200 aufgetreten (HR 1,13, 95-%-Konfidenzintervall 0,94 bis 1,37). Krankenhauseinweisungen wegen Angina dominierten die Ereignisse. Die Rekrutierung lag unter der geplanten, die Teilnehmerinnen waren älter (Durchschnittsalter 64 Jahre) und hatten bereits niedrige LDL-Werte, gut eingestellten Blutdruck und eine hohe Anwendung von Statin und ACE-Hemmer, und die Autoren meinen, dass die begrenzte Power den Schluss verhindert, die Behandlung sei wertlos [19]. Als die ESC-Leitlinie geschrieben wurde, lief auch die PRIZE-Studie mit dem Endothelin-A-Rezeptorantagonisten Zibotentan bei mikrovaskulärer Angina [1].

Refraktäre Angina

Definition und Umfang

Refraktäre Angina sind Symptome über mehr als drei Monate, verursacht durch etablierte reversible Ischämie, die mit stufenweiser medikamentöser Behandlung, Bypassoperation oder PCI einschließlich Rekanalisation chronischer Totalverschlüsse nicht kontrolliert werden kann oder die auf ANOCA/INOCA beruht. Bei ANOCA/INOCA sollen zunächst die Endotypen geklärt werden, bevor die Diagnose refraktäre Angina gestellt wird. Zwischen 2 und 24 Prozent der Patienten mit koronarer Herzkrankheit haben trotz Behandlung tägliche oder wöchentliche Beschwerden [1,20]. Die Lebensqualität ist schlecht, mit häufigen Krankenhauseinweisungen und hohem Ressourcenverbrauch [1]. Bei Verdacht auf oder dokumentierter ANOCA/INOCA mit refraktärer Angina und eingeschränkter Lebensqualität wird eine invasive Funktionstestung zur Definition von Endotyp und Behandlung empfohlen (Klasse I, Evidenzgrad B) [1].

Revaskularisation und Placeboeffekt

Vor der Diagnose refraktäre Angina sollen die Möglichkeiten der Revaskularisation abgeklärt sein, siehe PCI. Placebokontrollierte PCI-Studien haben die Sicht darauf verändert, wie viel der Symptomlinderung ein gefäßspezifisches Ergebnis ist:

• ORBITA (200 Patienten mit stabiler Angina und schwerer Eingefäßerkrankung, nach Optimierung der Medikation) fand keinen signifikanten Unterschied in der Veränderung der Belastungsdauer zwischen PCI und Scheinprozedur (16,6 Sekunden, 95-%-Konfidenzintervall minus 8,9 bis 42,0) [27].
• ORBITA-2 (301 Patienten, die die antianginöse Behandlung abgesetzt hatten) zeigte nach 12 Wochen einen niedrigeren Anginascore nach PCI als nach Placebo (2,9 gegenüber 5,6, Odds Ratio 2,21, 1,41 bis 3,47) [28].
• ORBITA-CTO (50 Patienten mit Angina aufgrund eines chronischen Totalverschlusses eines einzelnen Gefäßes) fand, dass die CTO-PCI im Vergleich zur Scheinprozedur nach sechs Monaten einen niedrigeren Anginascore (Odds Ratio 4,38, 95-%-Kredibilitätsintervall 1,57 bis 12,69) und 30,6 mehr anginafreie Tage ergab [29].

Scheinprozeduren ermöglichen es, den gefäßspezifischen Effekt vom Placeboeffekt zu trennen. ORBITA-2 (Patienten mit objektiver Ischämie) und ORBITA-CTO zeigten einen Nutzen der PCI über Placebo hinaus, während ORBITA dies beim primären Endpunkt nicht tat. Dieselbe Methodik ist nun auch für den Koronarsinus-Reducer verwendet worden.

Koronarsinus-Reducer

Der Koronarsinus-Reducer ist ein sanduhrförmiges, ballonexpandierbares Implantat aus rostfreiem Stahl, das in den Sinus coronarius implantiert wird, um den Druck im Sinus zu erhöhen und Blut zu ischämischem Myokard umzuverteilen, vor allem im LAD-Gebiet [1,21]. In COSIRA wurden 104 Patienten mit Angina der CCS-Klasse III oder IV, Ischämie und ohne Revaskularisationsmöglichkeit auf Reducer oder Scheinprozedur randomisiert. Nach sechs Monaten hatten sich 35 Prozent in der Reducer-Gruppe um mindestens zwei CCS-Klassen verbessert gegenüber 15 Prozent in der Kontrollgruppe (P=0,02), und 71 Prozent beziehungsweise 42 Prozent um mindestens eine Klasse (P=0,003). Die Lebensqualität nach SAQ verbesserte sich stärker (17,6 gegenüber 7,6 Punkte), die Belastungsdauer verbesserte sich jedoch nicht stärker als in der Kontrollgruppe [21].

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Abbildung 3. Verbesserung der Anginasymptome in CCS-Klassen nach sechs Monaten in der COSIRA-Studie [21].

REDUCER-I ist eine nicht randomisierte europäische Registerstudie. Unter 400 Patienten betrug das 30-Tage-Risiko für ein schweres kardiales Ereignis 1,6 Prozent, ohne Todesfälle, und 69,8 Prozent hatten sich nach sechs Monaten um mindestens eine CCS-Klasse verbessert [23]. In einer Subanalyse der 61 Patienten (19,9 Prozent) mit angiografisch nicht obstruktiver Erkrankung (Einengung unter 70 Prozent) hatten sich nach einem Jahr 60,3 Prozent um mindestens eine CCS-Klasse verbessert, die Studie hat jedoch keine Kontrollgruppe [24].

ORBITA-COSMIC war eine doppelblinde placebokontrollierte Studie mit 51 randomisierten Patienten. Der Reducer verbesserte den myokardialen Blutfluss in den ischämischen Segmenten nicht (Unterschied 0,06 mL/min pro g, 95-%-Kredibilitätsintervall minus 0,09 bis 0,20), aber die Zahl der täglichen Anginaepisoden nahm im Vergleich zu Placebo ab (Odds Ratio 1,40, 1,08 bis 1,83). Es traten zwei Reducer-Embolien auf [22]. Der Mechanismus der Symptomlinderung ist also unklar. Die ESC 2024 gibt die Empfehlung für den Reducer (Klasse IIb, Evidenzgrad B) für Patienten mit beeinträchtigender Angina und obstruktiver Koronarerkrankung, die auf optimale medikamentöse Behandlung und Revaskularisation refraktär ist, an erfahrenen Zentren. Studien bei ANOCA/INOCA laufen, und die ESC hebt COSIMA und COSIRA-II hervor [1]. Bei ANOCA/INOCA ist die Evidenz noch unzureichend.

Verstärkte externe Gegenpulsation und Rückenmarkstimulation

Verstärkte externe Gegenpulsation (enhanced external counterpulsation, EECP) bedeutet, dass Manschetten um Waden und Oberschenkel in der frühen Diastole aufgeblasen und am Ende der Diastole entleert werden. Die ESC 2024 beschreibt die Methode als vielversprechend und leicht einzuführen, nachdem Medikamente und Revaskularisation ausgeschöpft sind [1]. Die Evidenz ist schwach: Die Cochrane-Übersicht fand nur eine randomisierte Studie mit 139 Teilnehmern, deren methodologische Qualität die Ergebnisse unzuverlässig machte [25].

Rückenmarkstimulation (spinal cord stimulation) ist eine Alternative für Patienten, die nach medikamentöser Behandlung refraktär bleiben [1]. Eine Metaanalyse von 12 randomisierten Studien (476 Patienten) zeigte weniger Anginaepisoden, geringeren Nitroglycerinverbrauch und längere Belastungsdauer, die Studien waren jedoch klein und heterogen [26].

Der Übersichtsartikel über refraktäre Angina behandelt auch die transmyokardiale Laserrevaskularisation und die Strahlenbehandlung bei wiederkehrender Restenose [20]. Angiogenese- und Stammzelltherapie erfordern laut ESC weitere randomisierte Studien, bevor sie eingesetzt werden können [1].

Besondere Situationen

Frauen. ANOCA/INOCA ist bei Frauen häufiger, und Östrogenschwankungen sind als Ursache vermehrter Symptome bei prämenopausalen Frauen vorgeschlagen worden [5]. Mehrere große INOCA-Studien (WISE, iPOWER, WARRIOR) haben sich auf Frauen konzentriert. Siehe Herzinfarkt bei Frauen.

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion. CMD und HFpEF stehen in engem Zusammenhang. In einer Kohorte von 201 Patienten ohne flusslimitierende Koronarerkrankung und mit erhaltener Ejektionsfraktion hatten diejenigen mit verminderter CFR (unter 2,0) häufiger eine diastolische Dysfunktion (adjustierte Odds Ratio 2,58 für septales E/e' über 15) und ein höheres Risiko für einen kombinierten Endpunkt einschließlich HFpEF-Einweisung (adjustierte HR 2,47). Bei denjenigen mit sowohl verminderter CFR als auch diastolischer Dysfunktion war das Risiko für eine HFpEF-Einweisung mehr als fünffach erhöht [10]. Die ESC 2024 gibt an, dass bei Patienten mit HFpEF, Angina oder gleichwertigen Symptomen und normalen oder nicht obstruktiven Koronararterien PET- oder CMR-Perfusion oder invasive Funktionstestung zum Nachweis oder Ausschluss einer CMD erwogen werden sollte [1]. Siehe HFpEF und HFmrEF.

MINOCA und Takotsubo. Vasospasmus und mikrovaskuläre Dysfunktion gehören zu den Mechanismen, die sowohl bei MINOCA als auch bei Takotsubo diskutiert werden, siehe MINOCA und Takotsubo.

Geografische Unterschiede. Ein Spasmus bei Provokation ist in Japan und Taiwan häufiger (multipler Spasmus bei 24,3 beziehungsweise 19,3 Prozent) als bei Kaukasiern (7,5 Prozent) [1].

Prognose und Nachsorge

Prognose

INOCA ist mit schlechterer Lebensqualität, erhöhtem Risiko für Funktionseinschränkung, wiederkehrenden Krankenhauseinweisungen, wiederholten Angiografien und mehr kardiovaskulären Ereignissen verbunden [1,5]. Einige zentrale Daten:

• In einer dänischen Kohorte von 11 223 Patienten mit stabiler Angina war das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE: kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz) auch ohne obstruktive Erkrankung gegenüber einer Referenzpopulation erhöht: HR 1,52 (1,27 bis 1,83) bei normalen Koronararterien und 1,85 (1,51 bis 2,28) bei diffuser nicht obstruktiver Erkrankung. Für die Gesamtmortalität betrug die HR 1,29 beziehungsweise 1,52 [6].
• In WISE hatten Frauen mit einer CFR unter 2,32 nach Adenosin eine Ereignisrate von 26,7 Prozent im Vergleich zu 12,2 Prozent bei höheren Werten über durchschnittlich 5,4 Jahre. Eine niedrigere CFR sagte ein größeres Risiko für Tod, nicht tödlichen Herzinfarkt, Schlaganfall oder Einweisung wegen Herzinsuffizienz voraus, auch bei den 152 Frauen ohne obstruktive Erkrankung (HR 1,20, 95-%-Konfidenzintervall 1,05 bis 1,38) [8].
• Eine Metaanalyse von 79 Studien (59 740 Personen) fand, dass eine verminderte CFR mit höherer Gesamtmortalität (HR 3,78) und MACE (HR 3,42) verbunden war. Bei isolierter CMD betrug die HR 5,44 für die Mortalität und 3,56 für MACE. Jede Abnahme der CFR um 0,1 Einheiten ergab ein erhöhtes MACE-Risiko (HR 1,08) [9].
• Die ESC 2024 gibt an, dass eine mit PET oder transthorakaler Doppler-Echokardiografie diagnostizierte mikrovaskuläre Angina mit einem zwei- bis vierfach höheren Risiko für ungünstige kardiovaskuläre Ergebnisse verbunden ist und dass eine epikardiale endothelabhängige Dysfunktion ein zweifaches Risiko ergibt. Die vasospastische Angina kann zu plötzlichem Herztod, Herzinfarkt und Synkope führen. Durch die Ergänzung der nicht invasiven Information um die physiologische Beurteilung der Koronararterien konnten Untergruppen mit bis zu vierfachem Unterschied bei Langzeitereignissen identifiziert werden [1].

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Abbildung 4. Zusammenhang zwischen verminderter koronarer Flussreserve (CFR) und Mortalität beziehungsweise schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE), Metaanalyse von 79 Studien [9].

Nachsorge

Die Nachsorge umfasst die Kontrolle von Anginasymptomen und Lebensqualität, die Beurteilung von Behandlungswirkung und Nebenwirkungen sowie die Behandlung der Risikofaktoren. Bei fortbestehenden Beschwerden trotz Behandlung empfiehlt die ESC 2024 eine invasive Funktionstestung (Klasse I, Evidenzgrad B) [1]. Da Ischämie und Angina im Zeitverlauf nicht parallel verlaufen (CIAO-ISCHEMIA), sollte sich die Nachsorge eher an Symptomen und Funktion des Patienten orientieren als an wiederholter Ischämiediagnostik [11].

Wann überweisen

• Angina oder Ischämie im Belastungstest oder in der Bildgebung bei normalen oder nicht obstruktiven Koronararterien, wenn die Beschwerden nach der Initialbehandlung fortbestehen. Überweisung an einen Kardiologen zur invasiven Funktionstestung (Klasse I, Evidenzgrad B) [1].
• Häufige Ruheanfälle mit vorübergehenden ST-Veränderungen, die auf Nitrat oder Kalziumantagonist ansprechen, zur Bestätigung einer vasospastischen Angina (Klasse I, Evidenzgrad C) [1].
• Refraktäre Beschwerden trotz ausgeschöpfter Behandlung, zur Beurteilung von Revaskularisation, Koronarsinus-Reducer, Rückenmarkstimulation oder Studienteilnahme [1].
• Patienten mit HFpEF oder unklarer Dyspnoe und Angina, bei denen eine CMD erwogen werden sollte [1].
• Unklare Diagnose nach Belastungstest, bei der eine obstruktive Erkrankung nicht ausgeschlossen werden konnte.

Häufige Fragen

Ist INOCA eine gefährliche Erkrankung?

Ja, das Risiko ist im Vergleich zu Personen ohne ischämische Herzerkrankung erhöht. Dänische Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse auch bei völlig normalen Koronararterien, und das Risiko steigt mit niedrigerer CFR [6,8,9]. Die Auswirkung auf die Lebensqualität ist oft groß [1].

Warum hilft Nitroglycerin nicht immer?

Bei vasospastischer Angina sind Nitrate wirksam. Bei mikrovaskulärer Angina sind langwirksame Nitrate oft wirkungslos und können die Symptome durch ein Steal-Phänomen verschlechtern, laut EAPCI-Dokument [5]. Das Ansprechen auf Nitrat entscheidet daher nicht darüber, ob die Beschwerden kardial sind.

Ist eine invasive Testung für die Behandlung erforderlich?

Man kann mit Lebensstil, Risikofaktorbehandlung und empirischer antianginöser Behandlung beginnen. Eine invasive Funktionstestung wird bei fortbestehenden Beschwerden empfohlen, weil die Behandlung dann nach Endotyp gesteuert werden kann, und CorMicA zeigte mit dieser Strategie eine bessere Angina und Lebensqualität [1,12,13].

Was unterscheidet INOCA, MINOCA und Takotsubo?

INOCA ist ein chronischer oder wiederkehrender Anginazustand mit Ischämie ohne obstruktive Erkrankung. MINOCA ist ein akuter Herzinfarkt mit Troponinanstieg und nicht obstruktiven Koronararterien, und Takotsubo ist eine akute vorübergehende linksventrikuläre Dysfunktion. Vasospasmus und mikrovaskuläre Dysfunktion werden als Mechanismen bei MINOCA und Takotsubo diskutiert, siehe den jeweiligen Artikel.

Funktioniert der Koronarsinus-Reducer bei mikrovaskulärer Angina?

Randomisierte Daten gibt es für Patienten mit obstruktiver Koronarerkrankung: COSIRA und ORBITA-COSMIC zeigten eine bessere Angina als die Scheinprozedur [21,22]. Bei Patienten mit nicht obstruktiver Erkrankung gibt es nur Beobachtungsdaten, und randomisierte Studien laufen. Die ESC 2024 empfiehlt den Reducer nur bei obstruktiver Erkrankung [1,24].

Lohnt es sich, einen chronischen Totalverschluss zu öffnen, um die Angina zu lindern?

In ORBITA-CTO, einer placebokontrollierten Studie mit 50 Patienten mit Eingefäßverschluss, verringerte die CTO-PCI die Anginaepisoden und ergab mehr anginafreie Tage im Vergleich zur Scheinprozedur [29]. Die Studie ist klein und betrifft ausgewählte Patienten. Die Entscheidung über eine CTO-PCI gehört an ein Zentrum mit Erfahrung.

Quellen

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2. Ong P, Camici PG, Beltrame JF et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018. PMID: 29031990
3. Ong P, Camici PG, Beltrame J et al. 2026 update on the COVADIS diagnostic criteria of international standardization for microvascular angina. Int J Cardiol 2026. PMID: 42874788
4. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC et al. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2017. PMID: 26245334
5. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG et al. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J 2020. PMID: 32626906
6. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012. PMID: 21911339
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9. Kelshiker MA, Seligman H, Howard JP et al. Coronary flow reserve and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2022. PMID: 34849697
10. Taqueti VR, Solomon SD, Shah AM et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2018. PMID: 29293969
11. Reynolds HR, Picard MH, Spertus JA et al. Natural History of Patients With Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: The CIAO-ISCHEMIA Study. Circulation 2021. PMID: 34058845
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