Sekundäre Adipositas und Differenzialdiagnosen

Wann ist an eine sekundäre Ursache zu denken?

Von sekundärer Adipositas spricht man, wenn eine identifizierbare Erkrankung, Schädigung, genetische Veränderung oder Behandlung wesentlich zur Gewichtszunahme beiträgt. Solche Ursachen sind deutlich seltener als die polygene Adipositas. Eine breite hormonelle Abklärung aller Personen mit Adipositas liefert daher zahlreiche schwer interpretierbare und falsch positive Befunde. Eine Ausnahme ist die Schilddrüsenfunktion, die nach europäischen Leitlinien bei allen Erwachsenen mit Adipositas überprüft werden sollte [1].

Zugleich sollte kein künstlicher Gegensatz zwischen primärer und sekundärer Adipositas konstruiert werden. Eine Person kann eine polygene Adipositas haben und zusätzlich mit einem gewichtssteigernden Arzneimittel behandelt werden, eine Hypothyreose entwickeln oder eine Hypothalamusschädigung erleiden. Sekundäre Faktoren sind häufig mitverursachend und nicht allein erklärend.

Der Verdacht auf eine sekundäre Ursache verstärkt sich bei:

• rascher, eindeutig dokumentierter Gewichtszunahme ohne entsprechende Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder der körperlichen Aktivität
• Beginn nach Ansetzen oder Dosiserhöhung eines Arzneimittels
• auffälligem Längenwachstum bei Kindern, insbesondere Gewichtszunahme bei gleichzeitig abnehmender Wachstumsgeschwindigkeit
• sehr früh beginnender und schwerer Adipositas, insbesondere vor dem fünften Lebensjahr
• ausgeprägter Hyperphagie, Nahrungssuchverhalten oder fehlendem Sättigungsgefühl
• neurologischen Symptomen, Gesichtsfeldausfällen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen oder bekannter hypothalamischer oder hypophysärer Erkrankung
• proximaler Muskelschwäche, breiten livid-roten Striae, Hautatrophie, Neigung zu Hämatomen oder anderen spezifischeren Zeichen eines Hyperkortisolismus
• Menstruationsstörungen, Infertilität, Galaktorrhö, Hirsutismus oder Virilisierung
• Libidoverlust, erektiler Dysfunktion, ausbleibender oder stagnierender Pubertät
• Hypoglykämiesymptomen, die wiederholtes Essen auslösen
• dysmorphen Merkmalen, Entwicklungsauffälligkeiten, sensorischen Beeinträchtigungen oder angeborenen Organfehlbildungen
• rascher Gewichtsveränderung zusammen mit peripheren Ödemen, Dyspnoe, Aszites oder Oligurie
• disproportionaler oder atypischer Fettverteilung.

Bei Kindern ist ein erhaltenes oder beschleunigtes Längenwachstum ein starkes Argument gegen eine klassische endokrine Adipositas. Endokrine Ursachen einer Adipositas sind bei Kindern selten und gehen in der Regel mit einer abnehmenden Wachstumsgeschwindigkeit einher. Eine routinemäßige breite endokrine Labordiagnostik wird daher bei Kindern mit normalem Wachstum und ohne weitere spezifische Befunde nicht empfohlen [2]. Eine genetische Abklärung sollte hingegen bei sehr früh beginnender schwerer Adipositas, Hyperphagie, familiärer Häufung oder Verdacht auf ein Syndrom erwogen werden [3].

Ein strukturierter zeitlicher Verlauf ist diagnostisch oft wertvoller als ein umfangreiches Laborpanel. Zu dokumentieren sind Gewicht, bei Kindern die Körperlänge, Taillenumfang, Medikationsänderungen, Schwangerschaften, Menopause, Rauchstopp, Erkrankungen, Operationen sowie Veränderungen von Schlaf, psychischem Befinden und körperlicher Leistungsfähigkeit.

Hypothyreose

Eine Hypothyreose kann über eine verminderte Thermogenese, einen geringeren Energieverbrauch und Flüssigkeitsretention zur Gewichtszunahme beitragen. Die Gewichtszunahme ist in der Regel mäßig und besteht nicht ausschließlich aus Fettmasse. Eine ausgeprägte oder rasch progrediente Adipositas sollte daher nicht mit einer leichten TSH-Erhöhung erklärt werden.

Befunde, die den Verdacht erhärten, sind:

• Kälteempfindlichkeit
• Müdigkeit und Verlangsamung
• trockene Haut und Haarausfall
• Obstipation
• Bradykardie
• Heiserkeit
• Menstruationsstörungen
• Muskelschwäche oder Myalgien
• verlangsamtes Längenwachstum bei Kindern
• Struma oder Autoimmunerkrankung in der Anamnese
• Hyponatriämie oder Hypercholesterinämie.

Labordiagnostik und Interpretation

TSH ist der Test der ersten Wahl bei Personen ohne bekannte hypophysäre Erkrankung. Bei erhöhtem TSH wird freies T4 bestimmt, um eine manifeste von einer subklinischen Hypothyreose abzugrenzen. Bei Verdacht auf eine zentrale Hypothyreose müssen sowohl TSH als auch freies T4 beurteilt werden, da TSH trotz Hormonmangels erniedrigt, normal oder nur leicht erhöht sein kann.

Adipositas selbst kann mit einer leichten TSH-Erhöhung einhergehen, mitunter bei normalem freiem T4. Ein solcher Befund ist durch eine Kontrollbestimmung zu bestätigen und zusammen mit Symptomen, Antikörpern gegen Thyreoperoxidase, Medikation und klinischem Bild zu bewerten. Er darf nicht automatisch als Erklärung der Adipositas angesehen werden.

Die Behandlung einer gesicherten Hypothyreose ist aus allgemeinmedizinischen Gründen wichtig, führt aber meist nur zu einer begrenzten Gewichtsabnahme. Ein Teil der initialen Gewichtsreduktion nach Therapiebeginn kann auf die Mobilisierung überschüssiger Flüssigkeit zurückgehen. Eine fortgesetzte Adipositastherapie ist daher in der Regel auch nach Normalisierung der Schilddrüsenfunktion erforderlich. Europäische Leitlinien betonen generell, dass die Behandlung einer begleitenden endokrinen Erkrankung ohne gleichzeitige Adipositastherapie selten eine deutliche Gewichtsabnahme bewirkt [1].

Cushing-Syndrom und Hyperkortisolismus

Ein Cushing-Syndrom wird am häufigsten durch eine Glukokortikoidtherapie verursacht. Das endogene Cushing-Syndrom ist selten und beruht auf einem ACTH-produzierenden Hypophysenadenom, einer ektopen ACTH-Produktion oder einer autonomen Kortisolproduktion der Nebenniere. Eine isolierte Adipositas ist keine Indikation zum Screening, da die niedrige Prävalenz zu vielen falsch positiven Testergebnissen führt [4].

Klinische Befunde, die eine Abklärung rechtfertigen

Häufige Befunde wie stammbetonte Fettansammlung, rundlicheres Gesicht, Hypertonie, Diabetes, Depression und Menstruationsstörungen haben eine geringe Spezifität. Der Verdacht verstärkt sich bei mehreren progredienten Befunden oder bei stärker diskriminierenden Zeichen:

• proximale Muskelschwäche, z. B. Schwierigkeiten beim Aufstehen von einem Stuhl
• breite livid-rote Striae, insbesondere am Abdomen oder an den proximalen Extremitäten
• dünne Haut, Neigung zu Hämatomen und verzögerte Wundheilung
• Gesichtsplethora
• ausgeprägte Osteoporose oder Fraktur in verhältnismäßig jungem Alter
• rezidivierende Infektionen
• neu aufgetretene oder schwer einstellbare Hypertonie oder Diabetes
• Hypokaliämie
• ungeklärte venöse Thromboembolie
• Gewichtszunahme in Kombination mit abnehmendem Längenwachstum bei Kindern.

Zuerst exogene Glukokortikoide ausschließen

Die Medikamentenanamnese muss Tabletten, Injektionen, Inhalationen, Nasensprays, topische Präparate, Augentropfen und intraartikuläre Injektionen umfassen. Auch lokal applizierte Glukokortikoide können systemisch resorbiert werden. Wechselwirkungen, beispielsweise mit bestimmten Antimykotika, antiviralen Arzneimitteln und anderen Inhibitoren des Steroidstoffwechsels, können die Exposition verstärken [4].

Initiale hormonelle Diagnostik

Geeignete Tests der ersten Wahl sind:

1. Dexamethason-Hemmtest über Nacht mit 1 mg
2. spätabendliches Speichelkortisol, in der Regel an mindestens zwei Zeitpunkten
3. freies Kortisol im 24-Stunden-Urin, in der Regel an mindestens zwei Zeitpunkten.

Die Wahl richtet sich nach Tagesrhythmus, Nierenfunktion, Medikation, Adhärenz und lokaler Laborroutine. Ein Kortisolwert nach Dexamethason unter 50 nmol/l spricht stark gegen einen endogenen Hyperkortisolismus, der Grenzwert bietet jedoch keine vollständige Spezifität. Ein auffälliger Test sollte daher in der Regel von einer weiteren biochemischen Beurteilung gefolgt werden, nicht unmittelbar von einer Bildgebung [4].

Eine Östrogentherapie kann das kortisolbindende Globulin erhöhen und ein falsch erhöhtes Serumkortisol bewirken. Enzyminduzierende Arzneimittel wie Carbamazepin können den Abbau von Dexamethason beschleunigen und zu einem falsch pathologischen Hemmtest führen. Schichtarbeit, gestörter Schlaf und ein unregelmäßiger Tagesrhythmus erschweren die Interpretation des spätabendlichen Speichelkortisols.

Eine MRT der Hypophyse oder eine Computertomographie der Nebennieren darf nicht der erste diagnostische Schritt sein. Inzidentalome sind häufig und können die Abklärung fehlleiten. Ist ein Hyperkortisolismus bestätigt, wird ACTH zur Unterscheidung zwischen ACTH-abhängiger und ACTH-unabhängiger Erkrankung herangezogen; anschließend folgen eine gezielte Bildgebung und gegebenenfalls dynamische Tests. Die konventionelle Hypophysen-MRT kann kleine kortikotrope Adenome übersehen und gleichzeitig nicht funktionelle Inzidentalome zeigen [5].

Pseudo-Cushing und zyklische Erkrankung

Depression, übermäßiger Alkoholkonsum, schwere Adipositas, schlecht eingestellter Diabetes, chronische Nierenerkrankung und PCOS können eine physiologische Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse hervorrufen. Dies wird mitunter als Pseudo-Cushing bezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Regel nur leicht auffällig und können sich normalisieren, wenn die Grunderkrankung behandelt wird.

Bei starkem klinischem Verdacht, aber wiederholt normalen oder widersprüchlichen Ergebnissen sollte ein zyklisches Cushing-Syndrom erwogen werden. Die Labordiagnostik ist dann in Phasen deutlicher Symptomaktivität zu wiederholen. Die Diagnose eines zyklischen Cushing-Syndroms erfordert dokumentierte Phasen eines Hyperkortisolismus zwischen Phasen mit normaler Kortisolproduktion [6].

Hypothalamische Adipositas nach Schädigung, Tumor oder Bestrahlung

Eine hypothalamische Adipositas kann nach Kraniopharyngeom, anderen suprasellären Tumoren, neurochirurgischen Eingriffen, Strahlentherapie, Trauma, Entzündung oder infiltrativer Erkrankung entstehen. Sie ist eine wichtige Differenzialdiagnose bei rascher und schwerer Gewichtszunahme nach einer Schädigung des Zentralnervensystems.

Eine Schädigung hypothalamischer Netzwerke kann führen zu:

• vermindertem Sättigungsgefühl und Hyperphagie
• geringerer Sympathikusaktivität und vermindertem Energieverbrauch
• autonomer Dysbalance und Hyperinsulinämie
• verminderter spontaner körperlicher Aktivität
• Somnolenz, Störungen des zirkadianen Rhythmus und Schlafapnoe
• Störungen der Thermoregulation
• Verhaltensänderungen
• begleitenden hypophysären Hormonausfällen.

Das hypothalamische Syndrom ist ein umfassenderes Krankheitsbild als die hypothalamische Adipositas. Eine Person kann Störungen von Schlaf, Thermoregulation, Durst, Verhalten oder Hypophysenfunktion aufweisen, auch wenn keine ausgeprägte Hyperphagie besteht. Beim Kraniopharyngeom ist das Ausmaß der Gewichtsproblematik eng mit dem Umfang der hypothalamischen Schädigung verknüpft. Eine schwere hypothalamische Adipositas tritt bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit einer solchen Schädigung auf [7].

Diagnostik

Die Diagnose stützt sich auf den zeitlichen Zusammenhang und den Phänotyp:

1. Gewichtsverlauf vor und nach Tumor, Operation oder Bestrahlung dokumentieren
2. Hunger, Sättigung, Nahrungssuchverhalten und nächtliches Essen erfassen
3. nach Hypersomnie, Schlafapnoe, Störungen des zirkadianen Rhythmus und Thermoregulationsstörungen fragen
4. Gesichtsfeld und übrige neurologische Symptome beurteilen
5. alle relevanten hypophysären Achsen abklären
6. frühere und aktuelle neuroradiologische Befunde sichten.

Ein großer Teil der Gewichtszunahme kann auf einen verminderten Energieverbrauch und eine autonome Dysfunktion zurückgehen, auch wenn die Nahrungsaufnahme nach Angaben von Patient und Angehörigen nicht extrem erscheint. Die Angabe, die Person esse nicht mehr als früher, schließt das Krankheitsbild daher nicht aus.

Management

Die Behandlung sollte multidisziplinär unter Einbeziehung endokrinologischer, neurologischer oder neurochirurgischer, ernährungstherapeutischer, schlafmedizinischer und verhaltensmedizinischer Expertise erfolgen. Eine korrekte Substitution hypophysärer Ausfälle ist grundlegend, löst das Gewichtsproblem aber selten.

Ernährungs- und Lebensstilinterventionen können das Gewicht stabilisieren, haben jedoch eine schwächere und kürzer anhaltende Wirkung als bei gewöhnlicher Adipositas. Eine systematische Übersichtsarbeit fand wenige Studien, kleine Populationen und ein hohes Verzerrungsrisiko, insbesondere bei erworbener hypothalamischer Adipositas [8]. Arzneimittel wie Psychostimulanzien, Metformin, GLP-1-Rezeptoragonisten und Setmelanotid wurden erprobt, für mehrere dieser Anwendungen fehlen jedoch belastbare Langzeitdaten. Eine medikamentöse Therapie mit in methodisch hochwertigen randomisierten Studien gesicherter Wirksamkeit nach Kraniopharyngeom ist bislang nicht etabliert [7].

Die metabolische Chirurgie kann bei ausgewählten Personen zu einer Gewichtsabnahme führen, die Datenlage ist jedoch begrenzt, und die Nachsorge wird durch Hormonausfälle, Verhaltensprobleme und die Arzneimittelresorption erschwert. In einer älteren Zusammenstellung von 21 operierten Patienten zeigte sich eine erhebliche mittlere Gewichtsabnahme, die Unsicherheit war jedoch groß, und das Konfidenzintervall nach zwölf Monaten schloss einen fehlenden Effekt ein [9].

Wachstumshormonmangel

Ein Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen kann zu vermehrter viszeraler Fettmasse, verminderter Muskelmasse, eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, Dyslipidämie, verminderter Knochendichte und reduzierter Lebensqualität führen. Die Symptome sind unspezifisch. Ein Wachstumshormonmangel sollte daher nicht allein aufgrund von Adipositas, abdomineller Adipositas oder Müdigkeit abgeklärt werden.

Eine Abklärung ist gerechtfertigt bei:

• bekannter Erkrankung von Hypophyse oder Hypothalamus
• früherer Hypophysenoperation oder kranieller Strahlentherapie
• im Kindesalter aufgetretenem Wachstumshormonmangel
• mehreren anderen hypophysären Hormonausfällen
• Schädel-Hirn-Trauma, Subarachnoidalblutung oder anderer relevanter Schädigung des Zentralnervensystems.

Eine zufällige Wachstumshormonbestimmung hat aufgrund der pulsatilen Sekretion keinen diagnostischen Wert. IGF-1 kann unterstützend sein, ein normaler Wert schließt einen Mangel jedoch nicht aus, und ein niedriger Wert kann durch Mangelernährung, Lebererkrankung, Niereninsuffizienz, schlecht eingestellten Diabetes oder eine andere chronische Erkrankung bedingt sein.

Die meisten Patienten benötigen einen validierten Stimulationstest. Test und Grenzwert müssen an Methode, Alter und BMI angepasst werden, da Adipositas selbst die Wachstumshormonantwort abschwächt und sonst zu einer Fehldiagnose führen kann. Bei organischer Erkrankung von Hypothalamus oder Hypophyse, mindestens drei weiteren hypophysären Ausfällen und erniedrigtem IGF-1 kann die Diagnose in bestimmten Situationen ohne Stimulationstest gestellt werden [10].

Eine Wachstumshormonsubstitution kann die Fettmasse verringern und die fettfreie Masse erhöhen, ist aber keine allgemeine Therapie der Adipositas. Eine Überdosierung kann Flüssigkeitsretention, Ödeme, Arthralgien, Parästhesien und eine verschlechterte Blutzuckereinstellung verursachen.

Hypogonadismus

Männer

Adipositas ist eine häufige Ursache eines funktionell erniedrigten Testosterons. Eine verminderte Konzentration des sexualhormonbindenden Globulins kann das Gesamttestosteron senken, ohne dass ein biologisch relevanter Testosteronmangel in gleichem Maße ausgeprägt ist. Gleichzeitig können eine gesteigerte Aromatisierung im Fettgewebe, Insulinresistenz, Schlafapnoe, Opioide und chronische Erkrankungen die gonadotrope Achse hemmen.

Ein Hypogonadismus kann seinerseits zu verminderter Muskelmasse, geringerer körperlicher Aktivität und vermehrter Fettmasse beitragen. Der Zusammenhang ist also bidirektional, eine funktionelle Testosteronerniedrigung bei Adipositas darf jedoch nicht automatisch als primäre Ursache der Gewichtszunahme angesehen werden.

Eine Abklärung ist angezeigt bei Symptomen wie:

• Libidoverlust
• weniger spontanen Erektionen oder erektiler Dysfunktion
• Infertilität
• vermindertem Bartwuchs
• geringer Muskelkraft
• Gynäkomastie
• Osteoporose
• kleinen Hoden oder auffälliger Pubertätsentwicklung.

Die Diagnose muss auf vereinbaren Symptomen und wiederholt erniedrigten Testosteronwerten in morgendlichen Nüchternproben beruhen. Bei erniedrigtem Gesamttestosteron werden unter anderem sexualhormonbindendes Globulin, LH, FSH und Prolaktin beurteilt. Ein organischer Hypogonadismus, Arzneimitteleffekte, eine Hyperprolaktinämie und eine Hypophysenerkrankung müssen ausgeschlossen werden, bevor der Zustand als funktionell eingestuft wird. Gewichtsabnahme und Behandlung zugrunde liegender Faktoren sind die Maßnahmen der ersten Wahl beim adipositasassoziierten funktionellen Hypogonadismus [11].

Testosteron darf nicht allein zur Gewichtsreduktion verordnet werden. Eine Behandlung kann bei gesichertem Hypogonadismus die Sexualfunktion verbessern, der langfristige metabolische Nutzen und die Risiken sind jedoch unsicherer.

Frauen

Primäre Ovarialinsuffizienz, hypothalamische Amenorrhö und Menopause können die Körperzusammensetzung verändern, verursachen jedoch als alleiniger Mechanismus selten eine ausgeprägte Adipositas. Ausbleibende Menstruation, Infertilität, Hitzewallungen, vaginale Trockenheit oder andere Zeichen eines Östrogenmangels sind je nach klinischer Situation mit Schwangerschaftstest, FSH, LH, Östradiol, Prolaktin und Schilddrüsenwerten abzuklären.

Eine Hyperprolaktinämie kann zu Hypogonadismus und Gewichtszunahme führen, Arzneimittel, Schwangerschaft, primäre Hypothyreose und Makroprolaktin sind jedoch vor einer Hypophysendiagnostik zu berücksichtigen.

PCOS

PCOS ist in der Regel keine sekundäre Ursache, die eine Adipositas allein erklärt. Die Beziehung ist bidirektional. Insulinresistenz und Hyperandrogenismus können eine Gewichtszunahme begünstigen, während Adipositas den reproduktiven und metabolischen PCOS-Phänotyp häufig verschlechtert [12].

An PCOS denken bei:

• unregelmäßiger oder ausbleibender Menstruation
• klinischem oder biochemischem Hyperandrogenismus
• Hirsutismus oder schwerer Akne
• Infertilität
• Acanthosis nigricans
• früherem Gestationsdiabetes oder ausgeprägter Familienanamnese für Typ-2-Diabetes.

Bei Erwachsenen beruht die Diagnose nach Ausschluss alternativer Ursachen auf mindestens zwei der folgenden Kriterien:

1. Ovulationsstörung
2. klinischer oder biochemischer Hyperandrogenismus
3. polyzystische Ovarmorphologie.

Das Anti-Müller-Hormon kann gemäß der internationalen Leitlinie von 2023 bei Erwachsenen als Alternative zum Ultraschall zur Beurteilung der polyzystischen Ovarmorphologie eingesetzt werden, jedoch nicht als alleiniger diagnostischer Test und nicht bei Jugendlichen [13]. Liegen sowohl eine unregelmäßige Menstruation als auch ein Hyperandrogenismus vor, ist für die Diagnose in der Regel kein Ultraschall erforderlich.

Zu den Differenzialdiagnosen gehören Schwangerschaft, Hypothyreose, Hyperprolaktinämie, nicht klassisches adrenogenitales Syndrom, androgenproduzierender Tumor und Cushing-Syndrom. Rasch progrediente Virilisierung, tiefere Stimme, Klitorishypertrophie oder deutlich erhöhte Androgenwerte sprechen gegen ein gewöhnliches PCOS und erfordern eine zügige Abklärung.

PCOS geht mit einem erhöhten Risiko für Glukosestoffwechselstörungen, Schlafapnoe, psychische Erkrankungen und Schwangerschaftskomplikationen einher. Die Lebensstiltherapie ist ein zentraler Bestandteil des Managements. Cochrane-Daten sprechen für geringe Verbesserungen von Gewicht, BMI und freiem Androgenindex, die Studien waren jedoch klein, und die Evidenz für Fertilitätsendpunkte ist unsicher [14].

Insulinom und andere seltene Ursachen

Ein Insulinom verursacht keine Adipositas durch eine primäre Veränderung der Fettgewebsregulation. Die Gewichtszunahme entsteht häufig dadurch, dass der Patient wiederholt isst, um einer Hypoglykämie vorzubeugen oder sie zu beheben.

Zu erfragen sind:

• Schwitzen, Tremor, Palpitationen und starker Hunger
• Verwirrtheit, Persönlichkeitsveränderung oder Aggressivität
• Sehstörungen, Krampfanfälle oder Bewusstseinsstörung
• Symptome im Nüchternzustand, nachts oder nach körperlicher Aktivität
• Besserung nach Kohlenhydratzufuhr
• wiederholte zusätzliche Mahlzeiten und Gewichtszunahme.

Die Abklärung muss in erster Linie die Whipple-Trias bestätigen: typische Symptome, gleichzeitig erniedrigte Plasmaglukose und Besserung der Symptome nach Normalisierung der Glukose. Während einer dokumentierten Hypoglykämie werden Glukose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Beta-Hydroxybutyrat sowie ein Nachweis von Sulfonylharnstoffen oder Gliniden abgenommen. Ein Insulinom führt zu unzureichend supprimiertem Insulin, C-Peptid und Proinsulin sowie zu einer geringen Ketonkörperbildung. Bei exogenem Insulin ist das C-Peptid erniedrigt, während die Einnahme insulinfreisetzender Arzneimittel durch einen Arzneimittelnachweis erkannt werden kann [15].

Ein überwachter Hungerversuch kann erforderlich sein, wenn keine spontane Episode erfasst wird. Die Tumorlokalisation mittels Bildgebung erfolgt erst, wenn eine endogene hyperinsulinämische Hypoglykämie biochemisch gesichert ist. Eine unauffällige Computertomographie oder MRT schließt ein Insulinom nicht aus, da die Tumoren häufig klein sind.

Weitere seltene Ursachen einer Gewichtszunahme oder eines adipositasähnlichen Phänotyps sind:

• autoimmuner Hyperinsulinismus
• rezidivierende Hypoglykämien bei Nebennierenrindeninsuffizienz oder Hypopituitarismus
• Zustand nach Operationen am oberen Gastrointestinaltrakt mit postprandialer Hypoglykämie
• Pseudohypoparathyreoidismus mit Kleinwuchs und Skelettbefunden
• ROHHAD bei Kindern, mit rasch einsetzender Adipositas, hypothalamischer Dysfunktion, Hypoventilation und autonomer Dysregulation
• Leptinmangel, der zu extremem Hunger und früher Adipositas führt.

Die gewöhnliche Adipositas geht hingegen meist mit hohen Leptinspiegeln und einer verminderten Leptinantwort einher, nicht mit einem Leptinmangel. Eine Leptintherapie ist daher bei gewöhnlicher polygener Adipositas nicht wirksam [16].

Monogene und syndromale Formen

Monogene Formen werden durch eine hochpenetrante Veränderung in einem Gen verursacht, das Hunger, Sättigung oder Energieverbrauch reguliert. Bei syndromaler Adipositas tritt die Adipositas zusammen mit beispielsweise Entwicklungsauffälligkeiten, dysmorphen Merkmalen, sensorischer Beeinträchtigung oder Organfehlbildungen auf.

Wann eine genetische Abklärung erwogen werden sollte

• schwere Adipositas mit Beginn vor dem fünften Lebensjahr
• rasche Gewichtszunahme im Säuglings- oder Kleinkindalter
• ausgeprägte Hyperphagie oder Nahrungssuchverhalten
• mehrere nahe Verwandte mit sehr früh beginnender schwerer Adipositas
• Entwicklungsverzögerung oder intellektuelle Beeinträchtigung
• Kleinwuchs oder auffällige Pubertät
• Seh- oder Hörminderung
• Polydaktylie, Nierenbeteiligung, Kardiomyopathie oder andere angeborene Fehlbildungen
• unzureichendes oder nur kurzzeitiges Ansprechen auf etablierte Adipositastherapie.

Eine Adipositas infolge von Störungen des Leptin-Melanocortin-Systems führt häufig zu früher Hyperphagie. Relevante Gene sind unter anderem LEP, LEPR, POMC, PCSK1 und MC4R. Der monogenen Adipositas fehlen mitunter weitere eindeutige syndromale Merkmale. Syndromale Formen weisen häufiger neuropsychiatrische, endokrine, sensorische oder organspezifische Manifestationen auf [17].

Ein Genpanel kann bei eindeutigem Phänotyp geeignet sein. Eine Chromosomen-Microarray-Analyse, Exomsequenzierung oder Genomsequenzierung kann bei Entwicklungsauffälligkeit, komplexem Phänotyp oder negativer gezielter Analyse erforderlich sein. Eine genetische Beratung sollte sowohl vor als auch nach der Analyse angeboten werden. Ein negatives Testergebnis schließt eine genetische Ursache nicht aus, da noch nicht alle krankheitsverursachenden Varianten bekannt sind [18].

Wichtige Syndrome

Beim Prader-Willi-Syndrom gehen der Hyperphagie häufig eine neonatale Hypotonie, eine schwache Saugleistung und eine unzureichende Gewichtszunahme voraus. Die molekulare Diagnostik beginnt in der Regel mit einer Methylierungsanalyse der Region 15q11-q13, gefolgt von einer Analyse zur Bestimmung des genetischen Mechanismus [19].

Mehr als 25 syndromale Adipositasformen sind beschrieben. Überlappende Phänotypen führen dazu, dass eine rein klinische Klassifikation nicht immer ausreicht [17]. Neuere molekulare Diagnostik hat die Möglichkeiten zur Identifizierung von Kopienzahlvarianten und einzelnen Genvarianten verbessert, ein erheblicher Anteil klinisch syndromaler Fälle bleibt jedoch genetisch ungeklärt [18].

Eine molekulare Diagnose kann Überwachung, familiäre Beratung und Behandlung beeinflussen. Setmelanotid hat eine belegte Wirksamkeit bei bestimmten genetisch gesicherten Störungen des Melanocortin-Signalwegs und beim Bardet-Biedl-Syndrom, Indikation und Verfügbarkeit sind jedoch national geregelt. Die schwedische Erstattung und Arzneimittelverfügbarkeit können von internationalen Zulassungen abweichen und müssen gesondert geprüft werden.

Ödeme und andere Ursachen einer Gewichtszunahme ohne Fettzunahme

Eine rasche Gewichtszunahme über Tage bis wenige Wochen beruht häufiger auf Flüssigkeitsretention als auf neu gebildeter Fettmasse. Zu erfragen sind Dyspnoe, Orthopnoe, verminderte Harnmenge, Zunahme des Bauchumfangs und tageszeitliche Schwankungen. Zu untersuchen sind eindrückbare Ödeme, Halsvenenstauung, Lungenauskultation, Aszites und Zeichen einer Leber- oder Nierenerkrankung.

Häufige Ursachen sind:

• Herzinsuffizienz
• Niereninsuffizienz oder nephrotisches Syndrom
• Leberzirrhose oder portale Hypertension
• Hypothyreose
• venöse Insuffizienz
• Arzneimittel, insbesondere Calciumantagonisten, Glukokortikoide, Thiazolidindione, Antiphlogistika und bestimmte Hormone
• Menstruationszyklus, Schwangerschaft und Präeklampsie
• Lymphödem.

Bioimpedanz, BMI und Taillenumfang können bei ausgeprägten Ödemen oder Aszites irreführend sein. Die Gewichtsveränderung sollte dann zusammen mit dem klinischen Volumenstatus verfolgt werden.

Lipödem und Lymphödem

Das Lipödem tritt fast ausschließlich bei Frauen auf und führt zu einer symmetrischen, disproportionalen Fettansammlung an den Beinen und mitunter an den Armen. Füße und Hände sind typischerweise ausgespart. Schmerzen, Druckschmerzhaftigkeit, Schweregefühl und Neigung zu Hämatomen sind häufig. Das Krankheitsbild kann gemeinsam mit einer Adipositas bestehen und später durch eine lymphatische Insuffizienz kompliziert werden.

Das Lymphödem ist häufiger asymmetrisch, bezieht Fußrücken oder Hand ein und kann anfangs eindrückbar sein. Im Verlauf entwickeln sich Fibrose und Hautveränderungen. Das Lipödem ist sowohl von der Adipositas als auch vom primären Lymphödem abzugrenzen, auch wenn die Krankheitsbilder gleichzeitig auftreten können [20].

Auch eine Lipodystrophie kann als Adipositas fehlgedeutet werden. Sie ist gekennzeichnet durch einen lokalisierten oder generalisierten Mangel an subkutanem Fett, häufig zusammen mit Fettansammlung an anderen Lokalisationen, muskulösem Erscheinungsbild, schwerer Insulinresistenz, Hypertriglyzeridämie und Fettleber.

Arzneimittel als Ursache

Eine vollständige Medikationsüberprüfung ist ein obligater Bestandteil der Adipositasabklärung. Zu dokumentieren sind Präparat, Dosis, Behandlungsdauer und Gewicht vor Therapiebeginn. Einzubeziehen sind rezeptfreie Präparate, Hormontherapie, Injektionen und intermittierende Behandlungen.

Clozapin und Olanzapin weisen unter den Antipsychotika mit die ungünstigsten metabolischen Profile auf. Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Lurasidon und Ziprasidon haben im Mittel geringere Auswirkungen, die individuellen Unterschiede sind jedoch groß. In einer Netzwerk-Metaanalyse betrug die Gewichtszunahme gegenüber Placebo nach einem Median von sechs Wochen unter Clozapin etwa 3 kg, und Olanzapin führte zum stärksten BMI-Anstieg [21].

Eine psychiatrische Behandlung darf wegen einer Gewichtszunahme nicht abrupt beendet werden. Stattdessen sind eine mögliche Dosisanpassung oder ein Präparatewechsel mit dem verantwortlichen Psychiater zu besprechen und das metabolische Risiko gegen Rezidivrisiko, andere Nebenwirkungen und frühere Therapieeffekte abzuwägen. Antidepressiva und Antipsychotika haben komplexe und teils gegenläufige Nebenwirkungsprofile, was individualisierte Entscheidungen erfordert [22].

Bei antipsychotikainduzierter Gewichtszunahme ist Metformin das am besten untersuchte Zusatzmedikament. Eine eigene Leitlinie empfiehlt eine frühzeitige Intervention, insbesondere nach klinisch relevanter Gewichtszunahme, betont aber die Kontrolle der Nierenfunktion und der gastrointestinalen Verträglichkeit [23]. Ein Cochrane-Review ergab, dass Metformin die Gewichtszunahme wahrscheinlich verringert, die Evidenz wurde jedoch aufgrund kleiner und kurzer Studien als niedrig eingestuft [24]. Die Anwendung für diese Indikation kann außerhalb der zugelassenen Fachinformation liegen, und die schwedische Praxis ist zu beachten.

Ist ein gewichtssteigerndes Arzneimittel medizinisch notwendig, sollte man:

1. vor Therapiebeginn über das Risiko aufklären
2. Ausgangsgewicht, BMI und Taillenumfang erfassen
3. das Gewicht früh und regelmäßig kontrollieren
4. Glukose und Blutfette kontrollieren, wenn das Präparat ein metabolisches Risiko birgt
5. frühzeitig eine strukturierte Adipositastherapie anbieten
6. eine gewichtsneutrale Alternative erwägen, wenn diese medizinisch gleichwertig ist [25].

Diagnostische Strategie

Schritt 1: klären, was zugenommen hat

Festzustellen ist, ob die Gewichtszunahme überwiegend entspricht:

• vermehrter Fettmasse
• Flüssigkeitsretention
• Schwangerschaft
• vermehrter Muskelmasse
• Obstipation oder sonstiger Zunahme des Bauchvolumens
• veränderter Fettverteilung ohne wesentliche Veränderung der Gesamtfettmasse.

Unter vergleichbaren Bedingungen wiegen und frühere dokumentierte Gewichtswerte sichten. Bei Kindern sind Gewicht, Körperlänge, BMI und Wachstumsgeschwindigkeit in die Perzentilenkurve einzutragen.

Schritt 2: einen zeitlichen Verlauf erstellen

Beginn, Geschwindigkeit und Zusammenhang erfassen mit:

• Ansetzen eines Arzneimittels oder Dosisänderung
• Tumor, Schädeltrauma, neurochirurgischem Eingriff oder Bestrahlung
• Schwangerschaft, Menopause oder Pubertät
• Rauchstopp
• psychischer Erkrankung und Veränderung des Schlafs
• Schmerzen oder Funktionseinschränkung
• hypoglykämischen Episoden
• Ödemen, Dyspnoe oder verminderter Diurese.

Schritt 3: gezielte Anamnese und körperliche Untersuchung

Zu beurteilen sind Blutdruck, Puls, Taillenumfang, Fettverteilung, Ödeme, Haut, Striae, Hämatome, proximale Muskelkraft, Schilddrüse, Gesichtsfeld, Pubertätsentwicklung und syndromale Merkmale. Gezielt nach Hunger, Sättigung, nächtlichem Essen, Nahrungssuchverhalten und Schlaf fragen.

Schritt 4: Basislabor

Eine sinnvolle Basisdiagnostik bei Erwachsenen umfasst in der Regel:

• TSH, ergänzt durch freies T4 bei Auffälligkeit oder Verdacht auf Hypophysenerkrankung
• Glukose oder HbA1c
• Blutfette
• Leberwerte
• Kreatinin und Elektrolyte
• Blutbild
• Schwangerschaftstest, sofern relevant.

Weitere Untersuchungen richten sich nach der Klinik. Beispiele sind Urinanalyse und Albumin bei Ödemen, natriuretisches Peptid bei Verdacht auf Herzinsuffizienz, Testosteron bei symptomatischem männlichem Hypogonadismus sowie Androgenbestimmungen bei Hyperandrogenismus.

Schritt 5: keine unspezifischen Hormonbestimmungen ohne klinische Fragestellung

Folgendes sollte nicht routinemäßig allein wegen einer Adipositas bestimmt werden:

• Kortisol oder Dexamethason-Hemmtest
• Testosteron bei asymptomatischen Männern
• Wachstumshormon oder IGF-1
• Insulin oder Leptin
• umfangreiche genetische Panels ohne frühen Beginn, Hyperphagie oder syndromale Merkmale
• Hypophysen-MRT oder Nebennierenbildgebung, bevor eine hormonelle Erkrankung gesichert ist.

Schritt 6: überweisen, wenn der Phänotyp eine fachärztliche Beurteilung erfordert

Eine endokrinologische Beurteilung ist gerechtfertigt bei Verdacht auf Cushing, hypophysärer Erkrankung, hypothalamischer Adipositas, gesicherter Hypoglykämie, schwerem Hyperandrogenismus oder kompliziertem Hypogonadismus. Klinische Genetik oder pädiatrische Endokrinologie sollten bei früh beginnender schwerer Adipositas, Hyperphagie und syndromalen Merkmalen hinzugezogen werden. Rasch progrediente neurologische Symptome, Sehstörungen, Nebennierenrindeninsuffizienz, schwere Hypoglykämie oder eine dekompensierte Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung erfordern ein zügiges Vorgehen.

Das diagnostische Grundprinzip ist eine gezielte Abklärung anhand von Phänotyp und zeitlichem Verlauf. Ein negatives Ergebnis der Abklärung auf sekundäre Ursachen bedeutet nicht, dass die Adipositas keine biologische Grundlage hat. Die gewöhnliche polygene Adipositas ist selbst eine chronische, neuroendokrine und multifaktorielle Erkrankung, und es ist eine evidenzbasierte Behandlung anzubieten, auch wenn keine sekundäre Ursache gefunden wird.

Quellen

1. Pasquali R et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity. European Journal of Endocrinology 2020. PMID: 31855556
2. Styne DM et al. Pediatric Obesity: Assessment, Treatment, and Prevention: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2017. PMID: 28359099
3. Fitch AK et al. Differentiating monogenic and syndromic obesities from polygenic obesity: Assessment, diagnosis, and management. Obesity Pillars 2024. PMID: 38766314
4. Savas M et al. Approach to the Patient: Diagnosis of Cushing Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 36036941
5. Wright K et al. Emerging diagnostic methods and imaging modalities in Cushing's syndrome. Frontiers in Endocrinology 2023. PMID: 37560300
6. Świątkowska-Stodulska R et al. Cyclic Cushing's Syndrome: A Diagnostic Challenge. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33967962
7. Müller HL. Management of Acquired Hypothalamic Obesity After Childhood-Onset Craniopharyngioma: A Narrative Review. Biomedicines 2025. PMID: 40426846
8. Van Roessel IMAA et al. Feasibility, safety, and efficacy of dietary or lifestyle interventions for hypothalamic obesity: A systematic review. Clinical Nutrition 2024. PMID: 38955055
9. Bretault M et al. Bariatric surgery following treatment for craniopharyngioma: a systematic review and individual-level data meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013. PMID: 23533238
10. Aversa LS et al. A 2024 Update on Growth Hormone Deficiency Syndrome in Adults: From Guidelines to Real Life. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 39458028
11. Corona G et al. European Academy of Andrology guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males. Andrology 2020. PMID: 32026626
12. Broughton DE, Moley KH. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact. Fertility and Sterility 2017. PMID: 28292619
13. Teede HJ et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology 2023. PMID: 37580861
14. Lim SS et al. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30921477
15. Soliman AR et al. Non-diabetic hypoglycemia: bridging gaps in diagnosis and treatment. Cardiovascular Diabetology Endocrinology Reports 2025. PMID: 41047420
16. Izquierdo AG et al. Leptin, Obesity, and Leptin Resistance: Where Are We 25 Years Later? Nutrients 2019. PMID: 31717265
17. Geets E et al. Clinical, molecular genetics and therapeutic aspects of syndromic obesity. Clinical Genetics 2019. PMID: 29700824
18. Farzand A et al. A Review of Syndromic Forms of Obesity: Genetic Etiology, Clinical Features, and Molecular Diagnosis. Current Issues in Molecular Biology 2025. PMID: 41020840
19. Butler MG et al. Prader-Willi Syndrome: Clinical Genetics, Diagnosis and Treatment Approaches: An Update. Current Pediatric Reviews 2019. PMID: 31333129
20. Shavit E et al. Lipoedema is not lymphoedema: A review of current literature. International Wound Journal 2018. PMID: 29956468
21. Pillinger T et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020. PMID: 31860457
22. Pillinger T et al. Antidepressant and antipsychotic side-effects and personalised prescribing: a systematic review and digital tool development. Lancet Psychiatry 2023. PMID: 37774723
23. Fitzgerald I et al. Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology. Evidence-Based Mental Health 2022. PMID: 34588212
24. Agarwal SM et al. Pharmacological interventions for prevention of weight gain in people with schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36190739
25. Apovian CM et al. Pharmacological management of obesity: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015. PMID: 25590212